在帕金森病及相关疾病的神经炎症:转基因小鼠模型的一个教训-Synucleinopathies

文摘

神经炎症在帕金森病(PD)是一种慢性过程与变更相关的神经胶质细胞,包括星形胶质细胞和小胶质细胞。然而,精确的机制仍不清楚。为了更好地理解神经炎症在PD,我们专注于胶质激活-核蛋白(转基因小鼠和相关模型。在大多数转基因小鼠,观察astrogliosis是与积累在神经退行性变的早期阶段的年代。然而,小胶质细胞广泛没有激活,除非老鼠用脂多糖治疗或通过其他分子的进一步基因改造,包括家族性帕金森病的危险因素。因此,的结果年代转基因小鼠和相关模型小鼠一致认为神经炎症在PD是一把双刃剑,保护神经退行性变的早期阶段,但与疾病进展变得有害。

1。介绍

神经退行性脑在帕金森病(PD)的特点是蛋白质聚合-核蛋白(年代)、路易小体的形成和路易神经炎、广泛的多巴胺能神经元的损失,并在黑质神经胶质过多症(1,2]。类似的年代曾被观察到在各种类型的病理特征-synucleinopathies,包括与路易体痴呆(下文),多系统萎缩(MSA),与大脑神经退行性变的铁积累,类型1,路易体变体的阿尔茨海默病(AD) [2]。从力学上看,大量的数据表明,神经毒性与低聚物的形成,原纤丝年代(3]。未成熟纤维的年代可能诱发等多种神经退行性改变线粒体损伤,内质网压力增加,膜的完整性丧失,ubiquitin-proteasome系统的功能障碍,溶酶体泄漏,高尔基体碎片(4]。相比之下,成熟后期形成的纤维聚合阶段年代以来可能保护他们可能捕获有毒和转移性未成熟的形式的年代,隔离成路易小体(3]。

由于聚合除了细胞自动神经毒性年代,从组织学和细胞生物学证据表明non-cell-autonomous存在神经毒性可能是至关重要的,因为异常激活的胶质细胞可能刺激炎症,导致神经细胞死亡(5,6]。支持这一观点是基因研究的最新进展。特别是,全基因组关联研究(GWAS)演示了协会的单核苷酸多态性(SNP)富亮氨酸重复激酶2体内基因LRRK2 () (park8)零星PD (7,8)和其他炎症性疾病如克罗恩氏病(9和麻风病10),建立了一个新的概念,存在可能扮演一个主要角色在帕金森病的神经退化。

尽管在PD的发病机制和核心作用的神经炎症相关-synucleinopathies,确切的机制尚不清楚。事实上,很多都是基于概念的神经炎症治疗药物引起的帕金森模型的结果如1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)和6-hydroxydopamine,小胶质细胞的激活后几个小时内治疗和供应多种毒害神经的因素,包括肿瘤坏死因子-、一氧化氮interleukin-1活性氧,推动进步的神经退化(11]。然而,结果在多大程度上从这样的急性模型适用于在PD的大脑神经炎症尚未确定,因为神经炎症是一种慢性的现象,发生在几十年,时间进程与变更相关的不同类型的神经胶质细胞。因此,本文的主要目的是探索神经炎症机制基于信息来源于转基因小鼠模型(tg)-synucleinopathies。

2。星形神经胶质在神经炎症的作用-Synucleinopathies

因为错义突变的发现在家族性帕金森病的情况下,许多tg的小鼠模型-synucleinopathies表达完整的人类野生型或病有关突变年代创建使用血小板源生长因子等特异性神经元推动者-(12],Thy-1 [13,14],朊蛋白(15,16]。这些年代tg模型小鼠概括相似年代病态的PD大脑,如形成S-positive积累在神经细胞体和探明,减少酪氨酸hydrolase-positive终端在纹状体的密度,和聚合在detergent-insoluble分数基于生化分析,虽然行为障碍包括rotarod性能的恶化可能是由于大脑皮层神经元的变性有关年代积累。

反应性星形胶质细胞中无所不在地观察到各种神经退行性疾病。与此一致的是,星形神经胶质过多症已被证明年代tg老鼠。然而,星形胶质细胞的机制不断地激活的大脑中年代tg老鼠是难以捉摸的。一个可能的机制是星形胶质细胞的直接刺激年代来自神经元退化。支持这一观点,最近的数据表明年代可能释放神经元通过模分泌途径(17),因此可能发挥旁分泌细胞外环境的影响,这可能与传播相邻细胞,包括神经元和星形胶质细胞18,19]。的确,一个敏感的酶联免疫吸附试验结合在活的有机体内microdialysis用于演示的存在相对较高的浓度在脑间质液体(20.]。此外,它是显示S-containing包涵体存在于星形胶质细胞(21),尽管它仍然是有可能的,星形胶质细胞本身产生年代。

因为星形胶质细胞有多种保护功能,包括细胞间隙调节离子环境,吸收和/或破裂的谷氨酸,血脑屏障的完整性和维护(22),很有可能,只要星形胶质细胞在神经退行性变的早期阶段,完整的他们可能预防神经退化。星形胶质细胞可能感知通过检测neuron-derived神经元的退行性条件年代,随后保护神经元的激活。然而,这样的反应性星形胶质细胞暴露于毒性增加低聚物和/或原纤丝,直到他们不再保护(函数)的损失。另外,星形胶质细胞可能成为异常激活期间长时间的神经退化(增益函数)。也有可能出现这样的异常反应性星形胶质细胞可以激活小胶质细胞的先决条件。任何情况下,星形胶质细胞可能被视为至关重要的监管机构的存在。值得注意的是,这一概念是在顾最近的工作和他的同事们的支持下,是谁创造了tg老鼠A53T星形超表达的变异年代监管下四环素操作符(23]。这些老鼠表现出广泛的表型,如快速进步的瘫痪,积累年代骨料、活性astrogliosis扩张和小胶质激活,而星形胶质细胞的正常功能似乎妥协,就是明证脑microhemorrhage的差别,对这些病患谷氨酸转运蛋白。

3所示。存在的环境因素的作用-Synucleinopathies

而广泛的反应性星形胶质细胞的形成,活化的小胶质细胞很少发现年代tg老鼠。机制仍然是难以捉摸的,但这是可能的,可能需要额外的因素来提高神经炎症与小胶质细胞在这些老鼠。事实上,nigral多巴胺能神经元的损失在特发性帕金森病被认为源于遗传易感性和环境因素之间的相互作用(24]。基于这个想法,高和他的同事们注入inflammagen,脂多糖(LPS),到黑质A53T突变年代tg的小鼠,发现存在与多巴胺能神经元死亡和不溶性聚合的积累年代在nigral神经元胞质内含物(25]。此外,硝化/氧化年代中检测出这些夹杂物和抑制microglia-derived一氧化氮、超氧化物导致神经保护neuron-glia文化,这表明一氧化氮和活化的小胶质细胞释放的超氧化物介质连接炎症和异常在PD神经退化机制。本质上类似的结果LPS腹腔注射年代tg老鼠(26]。这些结果让作者提出一个两面夹攻的突变模型年代和协同工作调节慢性炎症PD神经退化(11]。支持病毒感染的发病机理中的作用-synucleinopathies,表明嗜神经病毒H5N1病毒导致的鼻内的管理聚合和小胶质激活(27]。因为它仍不清楚其他类型的感染相关的海拔PD风险(11),进一步流行病学的研究是必要的为了测试这个有趣的假说。

4所示。家族性帕金森病危险因素的改变会导致增强的神经炎症

除了S (PARK1 PARK4),有越来越多的证据表明,家族性帕金森病危险因素可能参与细胞自动和non-cell-autonomous神经毒性。常染色体隐性基因敲除小鼠的研究结果的因素,如帕金(PARK2) PINK1 (PARK6)和DJ-1 (PARK7)表明,除了为神经元细胞自动保护功能,这些因素可能参与存在的负调控。帕金,突变出现在至少50%的患者常染色体隐性少年帕金森症(29日),是一个在E3泛素连接酶(30.]。这一发现导致了建立泛素蛋白酶体系统的重要性-synucleinopathies。随后,PINK1,线粒体有针对性的对丝氨酸/苏氨酸激酶的突变是第二个最常见的常染色体隐性原因年青PD (31日),配合帕金在线粒体质量的维护,并在这些基因突变产生mitophagy [32]。尽管帕金(−−)老鼠不显示黑通路变性,这些老鼠显示微妙精细赤字和选择性黑质DA神经元的损失时腹腔内处理有限合伙人(33]。同样,多巴胺神经元的数量和水平的纹状体DA和DA受体在PINK1持平(−−)小鼠;然而,这些老鼠增加了il - 1的含量、il - 12、il - 10的纹状体与LPS外围的挑战后,和PINK1(−−)胚胎成纤维细胞显示基底和炎性细胞因子诱导的核转录因子k -下降活动(34]。因此,帕金和PINK1缺乏共同的脆弱性增加nigral DA神经元变性炎症性。

损失函数DJ-1与常染色体隐性PD (35)和Parkinsonism-dementia-amyotrophic侧索硬化症复杂(36]。自从DJ-1在反应性星形胶质细胞中表达的十分37),假设DJ-1可能参与调节星形激活或一些星形函数。在这种背景下,Waak和他的同事们表明,有限合伙人的星形胶质细胞培养DJ-1(−−)小鼠炎症显示增强的特性,如一氧化氮、一氧化氮合酶,诱导cyclooxygenase-2, il - 6,相比之下,LPS-treated星形胶质细胞从同窝出生仔畜控制38]。这些结果表明DJ-1可能作为负调节星形胶质细胞的促炎反应,失去DJ-1可能有助于PD发病机制通过放松管制的星形神经炎症损伤(38]。

常染色体隐性因素相比,更有可能的是常染色体显性遗传因素,LRRK2,零星的PD的发病机制中发挥重要作用。事实上,体内基因LRRK2突变与最常见的家庭常染色体显性遗传类型的晚发性PD,以及某些情况下的零星PD (39,40]。值得注意的是,体内基因LRRK2许多突变携带者表现出典型的PD症状临床区别零星的PD (40]。与此一致的是,GWAS最近的发现表明,两种常染色体显性基因家族性帕金森病,体内基因LRRK2年代,同零星的PD(紧密相关7,8]。在这种背景下,体内基因LRRK2年代似乎普遍参与病理损伤等细胞骨架动力学,蛋白质降解系统的失调,增强蛋白质聚合。因此,它是预测,同样体内基因LRRK2年代,可能参与神经炎症PD和相关的散在病例-synucleinopathies。

神经炎症的体内基因LRRK2的作用是证明了林和他的同事们通过体内基因LRRK2代淘汰赛(−−)人类野生型和转基因小鼠表达,G2019S突变,或体内基因LRRK2 kinase-domain-deletion四环素的转录控制操作符(41]。删除和体内基因LRRK2的过度造成明显的总值在突变小鼠神经病理异常。然而,体内基因LRRK2 cross-experiments显示多余的存在极大地加速神经病理学的发展异常在透析相关开发A53T年代转基因老鼠,如异常的聚合和体细胞的积累微管动力学障碍,高尔基体组织和ubiquitin-proteasome通路。在这些bigenic老鼠,神经退化进一步表现为神经细胞死亡与反应性星形胶质细胞和活化的小胶质细胞有关。相反,抑制体内基因LRRK2的表达减少聚合/积累年代和延迟的进展S-mediated神经病理学。体内基因LRRK2这些结果表明可能参与的毒性增加功能美国在这方面,值得注意的是,LRRK2-knockout老鼠PD-like病理学、等年代聚合和损伤肾脏的自噬溶酶体途径(42]。因此,体内基因LRRK2的致病机制是复杂的,一个可能的解释可能是体内基因LRRK2的主要负面机制这个分子的潜在作用的蛋白质降解。

奇怪的是,体内基因LRRK2 GWAS研究结果表明,一定的SNP与炎性肠道疾病如克罗恩病和溃疡性结肠炎9]。此外,体内基因LRRK2的SNPs和帕金都与麻风病,引起的一种慢性传染病麻风杆菌(10]。因此,PD和-synucleinopathies现在基因被认为是在体内基因LRRK2的炎性疾病谱系和帕金可能涉及。然而,由于体内基因LRRK2的SNPs和帕金积极与炎症性肠病和麻风病不同于那些与PD (7,8),目前尚不清楚是否相似的分子机制-synucleinopathies和其他炎症相关的疾病。

5。在分析神经炎症DLB-Linked P123Hsyn tg老鼠

尽管先前的研究已经证明年代起神经保护作用[43,44),证据正在积累表明变更这个分子也可能刺激神经退化。在支持这一概念,年代和-核蛋白(S)都是与神经炎的病理联系在一起,如在瘠薄探明和球体结构,在PD的大脑散发病例,下文(45),与大脑和神经退行性变的铁积累、I型(46]。因此,它不仅是可能的年代,还其他家庭成员-核蛋白(47)可能参与神经炎症。两个错义突变的年代被发现在下文无关(48]:缬氨酸蛋氨酸替换在70位置(V70M)被发现在零星的下文案例在日本,而脯氨酸组氨酸突变(P123H)被发现在家族下文案例在西雅图。生物化学分析在体外和细胞培养研究建议nonamyloidogenic年代转化为aggregate-prone蛋白通过基因突变,导致家族下文的发病机制(49,50]。

评估的后果P123H的过量表达年代,我们生成的tg老鼠overexpressing P123H年代Thy-1启动子的控制下(28]。这些老鼠的记忆功能障碍在相对年轻的年龄(~ 6 mo)。组织病理学分析显示广泛的神经炎的病理开始在同一阶段。P123H积累在不同的大脑区域,包括皮质顶树突和轴突的存款在海马体(图1(一))。值得注意的是,同一地区,伴随着巨大的神经胶质过多症,通过增加水平的胶质fibrillary-acidic-protein——(GFAP)阳性星形神经胶质(图1(一))。相比P123H年代tg老鼠,都异常P123H组织化学染色年代和神经胶质过多症观察non-tg同窝出生或老鼠overexpressing野生型年代(28]。广泛P123HS-immunoreactive轴突肿胀形成的纹状体和苍白球阶段后期,但是神经细胞死亡和观察小胶质细胞的激活。

杂交的P123H年代tg和一个鼠标年代tg鼠标极大地增强了神经退化的表型,这让人想起突变之间的协同效应年代和年代在体外(28]。除了P123H聚合年代和年代,酪氨酸羟化酶是降低和运动障碍观察。此外,小胶质细胞广泛激活(图1 (b))与暗细胞神经元,神经元细胞死亡类型之一。这些结果表明,P123H可能导致年代在老鼠大脑病理学。

关于年代,Ninkina和同事产生转基因小鼠表达高水平的老鼠年代Thy-1启动子的控制下(51]。这些老鼠患上严重的年龄和转基因神经病理学和运动存在剂量依赖的相关性赤字和过早死亡。组织病理学变化包括聚合和积累年代在神经元细胞体和过程中,除了存在S-positive球状体和无营养神经炎。Astrogliosis观察,但激活的小胶质细胞没有描述,表明在这些小鼠神经炎症并不广泛

6。少突胶质细胞在神经炎症的作用-Synucleinopathies

人们普遍认为寡树突胶质细胞参与了帕金森病的神经炎症。然而,获得的结果年代tg老鼠在多系统萎缩(MSA)模型可能是重要的对于理解神经胶质细胞在神经炎症的作用-synucleinopathies [52- - - - - -54]。因为MSA是组织学特征S-immunoreactive细胞质内含物少突胶质细胞(2),MSA的致病机制可能是由于蚀变的少突胶质细胞的积累美国在这种背景下,tg MSA小鼠模型已经建立了完整的表达野生型或病有关突变年代oligodendroglia-specific启动子的控制下,如2′,3′循环3′核苷酸磷酸二酯酶(52),髓磷脂碱性蛋白(53),含蛋白脂质蛋白(54]。这些年代tg老鼠广泛发展S-immunoreactive夹杂物少突胶质细胞在不同的大脑区域,包括大脑皮层、基底神经节、小脑、脑干,伴有髓鞘和神经元损伤和电动机赤字,MSA的关键特征(52- - - - - -54]。

至少有两种机制,通过它改变了少突胶质细胞可能刺激神经退化。首先,少突胶质细胞是专门涉及在髓鞘形成55,就是说,他们的改变可能髓鞘形成,最终导致轴突变性和突触丢失。另外,由于寡树突胶质细胞谷氨酸的主要细胞间隙在人类白质(56少突胶质细胞),变更可能构成高积累细胞外谷氨酸和生产谷氨酸会引起的风险增加。

Astrogliosis在所有报告MSA老鼠,但是没有小胶质激活了(52- - - - - -54]。在这方面,值得注意的是,小胶质细胞可能起保护作用对oligodendroglial改变和神经退化57]。消融的toll样受体4(地)与oligodendroglial MSA的tg小鼠模型年代过度增强电动机残疾和增强黑多巴胺能神经元的损失,与大脑的水平增加有关年代与干扰TLR-4-mediated小胶质的吞噬作用年代(57]。总的来说,这些结果表明,星形胶质细胞和小胶质细胞有保护作用年代tg MSA的小鼠模型。

7所示。结论和观点

结果PD和相关的转基因小鼠模型-synucleinopathies强烈建议慢性模型的胶质激活的机制-synucleinopathies在tg明显不同于小鼠,在药物注射(例如,MPTP药物)全身急性帕金森模型,特点是快速和广泛的激活的小胶质细胞在药物治疗,其次是温和的星形胶质细胞的激活11]。在年代tg老鼠,星形胶质细胞可能回应年代从退化神经元释放防止神经退化(图2)。在长时间的神经退化,这些激活星形胶质细胞可能失去保护特性或可能会异常激活,导致神经炎症的刺激。相比之下,小胶质细胞不容易激活的,除非他们受到刺激等inflammagen有限合伙人或通过改变其他的家族性帕金森病的危险因素如帕金,体内基因LRRK2 PINK1和(图2)。发现不容易激活小胶质细胞年代tg老鼠增加了这种可能性,激活的小胶质细胞可能在慢性发展相对较晚的事件-synucleinopathies。因此,这可能是与路易体形成和大量的神经细胞死亡,两者都是解剖大脑的组织病理学特征。支持这一观点,我们发现小胶质细胞被激活(图1 (b))与神经细胞死亡bigenic老鼠表达年代和P123H年代,而不是单一的tg老鼠表达年代或P123H(数据1和2)[28]。也有可能,类似于星形胶质细胞、小胶质细胞在神经退行性变的早期阶段的保护。这种可能性可能支持交叉试验年代tg MSA模型小鼠和地基因敲除小鼠(57]。

目前尚不清楚年代tg老鼠是适合分析可能的变更的星形胶质细胞和小胶质激活PD的后期阶段。然而,年代tg老鼠可能提供了一种方式来解决的早期阶段的基本方面-synucleinopathies在星形胶质细胞和小胶质细胞保护作用与神经退化。发病机理的了解在疾病的早期阶段是至关重要的早期诊断和保护战略的实现。为此tg小鼠模型是无价的,包括评估神经炎症的早期阶段。

利益冲突

作者没有利益冲突声明。

承认

这项工作是支持的部分从教育部科学研究补助金,文化,体育,科学和技术,日本。

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