帕金森症和睡眠/唤醒干扰

文摘

帕金森病(PD)历来以其枢机主教马达动作迟缓的症状,刚性,静止震颤,姿势不稳定。然而,PD越来越被认为是一个多维的疾病与无数nonmotor症状包括自主神经功能障碍、情绪障碍、认知障碍、疼痛、胃肠道紊乱,嗅觉障碍,精神病和睡眠障碍。睡眠障碍,包括睡眠破碎,白天嗜睡,睡眠呼吸障碍,不宁腿综合症(RLS),噩梦,和快速眼动(REM)睡眠行为障碍(RBD),估计发生在PD患者的60%到98%。多年来nonmotor症状临床医生和研究人员到极少的注意,但现在,我们知道这些症状发病率的重要预测因子决定生活质量,成本,疾病和制度化。临床方面的讨论,病理生理学,评价技术和睡眠障碍的治疗方案与PD遇到。

1。介绍

帕金森病(PD)历来以其枢机主教马达动作迟缓的症状,刚性,静止震颤,姿势不稳定。然而,PD越来越被认为是一个多维的疾病与无数nonmotor症状包括自主神经功能障碍、情绪障碍、认知障碍、疼痛、胃肠道紊乱,嗅觉障碍,精神病,睡眠障碍(1,2]。睡眠障碍,包括睡眠破碎,白天嗜睡,睡眠呼吸障碍,不宁腿综合症(RLS),噩梦,和快速眼动(REM)睡眠行为障碍(RBD),估计发生在60%到98%的患者PD (3- - - - - -6]。多年来nonmotor症状没有得到足够关注从临床医生和研究人员7,8),但现在,我们知道这些症状发病率的重要预测因子决定生活质量,成本,疾病,和制度化的比率9- - - - - -15]。

詹姆斯·帕金森在他论晃动麻痹于1817年出版,指出,失眠,除了运动症状,显著影响了许多的病人他研究[16]。他称“震颤的四肢的运动,发生在睡眠中,并提高直到他们唤醒病人,并且经常与搅拌和报警。第六,“在他的描述帕金森写道,病人的服务员在睡眠中观察到的运动增加,直到它唤醒了他:“他总是在搅拌和报警状态”16]。这可能是第一个描述RBD,与帕金森病有关的条件;这nonmotor症状可以开始年,如果不是数十年的话,之前的发展古典临床运动照片。根据定义,RBD的特点是快速眼动睡眠期间失去正常骨骼肌弛缓与知名汽车和行为活动和做梦。

然而,RBD不是唯一的睡眠nonmotor症状,被描述为发生的一部分频谱nonmotor症状与PD(和其他synucleinopathies)有关。这些包括日间极度嗜睡(EDS)、RLS有或没有周期性肢体运动的睡眠,失眠(睡眠睡眠起始问题,维护,清晨醒来,和nonrefreshing夜间睡眠的主观感受导致日间功能受损),睡眠呼吸障碍,而非快速眼动睡眠期的异态睡眠(如精神混乱的微觉醒,梦游病,说梦话,吃饭、睡觉和睡眠性交)。

2。病理生理学的失眠和日间极度嗜睡

帕金森病的运动症状的病理生理的解释已经研究的很透彻,虽然不是没有一些争议。传统的假设路易小体(磅)和路易(LNs),神经突细胞内蛋白质的包裹体的特征α-核蛋白位于soma和神经过程开始在黑质多巴胺能神经元的变性(SN),已得到问题Braak et al。17]。小组提出了一个six-stage neuropathologic变化的发展从嗅球,前嗅核和背运动核舌咽神经和迷走神经的神经。临床关联是嗅觉功能障碍占nonmotor的第一个症状。第二阶段描述了髓脑干水平的病理变化,然后提升到更有喙的结构包括双侧颞中间皮质和大脑皮层。SN的影响只在第三阶段,第一运动症状通常是指出当病理进程已经进入第四阶段的时间大部分的SN已经退化(17]。这一系列病理变化可以解释很多,如果不是全部,nonmotor症状相对的经典汽车发现PD的发病或其他synucleinopathies18]。

如前所述,在PD有很多睡眠障碍,多因素疾病。从广义上讲,他们可以分为那些发生在睡眠的干扰事件和那些发生在醒着的时间。昼夜睡眠/唤醒周期的精确控制和次昼夜的REM /非REM周期仍不完全清楚。然而,有可以概括,有坚实的科学支持。

上行网状激活系统(ras)在清醒的维护中起着重要作用。有两种路径,丘脑核的背侧通路和丘脑腹侧通路(19]。调节神经递质乙酰胆碱、血清素,去甲肾上腺素、多巴胺、组胺,和食欲素(促食素)。

脑干的胆碱能神经元脑桥的laterodorsal盖的(LDT)和pedunculopontine盖的原子核(PPT)提高燃烧率大约1分钟前第一个变化不同步的状态在脑电图(脑电图;REM发病)[20.]。LDT和PPT神经元发出纤维通过丘脑的背侧通路,丘脑和特别项目intralaminar核,丘脑中继核,丘脑网状核。这个胆碱能输入允许通过丘脑到大脑皮层的信息流动促进皮质失调(丘脑皮层的激活)。LDT / PPT神经元的放电率和减少睡眠期间与高频发射具体由各州完成清醒在非rem睡眠阶段N1-N3开火。在REM睡眠期间,他们的活动又突然变得活跃(认为是次要从单胺能的释放抑制)(21- - - - - -25]。混合种群noncholinergic (gaba ergic)和基底前脑胆碱能神经元(magnocellular前视核物质中innominata,内侧隔核,和斜角带核的布洛卡)发送预测整个皮质,海马和杏仁核。他们有相似的发射率随着PPT和LDT原子核,发射率最高的清醒和快速眼动睡眠期间和在非快速眼动睡眠期的最低26]。

的第二个分支ras中枢下丘脑腹侧的路线。这些神经元是单胺能的,包括去甲蓝斑(LC),血清素激活的背中缝核中位数,多巴胺神经元的腹外侧的中脑导水管周围灰质(vlPAG),和源自tuberomammillary核内神经元27- - - - - -30.]。这些发回纤维基底前脑,腹侧前视区域(VPOA),随后整个大脑皮层。这些神经元也有具体由各州完成发射率;他们集体火最快在觉醒,在非快速眼动睡眠期慢下来,几乎停止发射在REM睡眠(25,26]。这些单胺能的神经递质都与清醒的维护。

最近发现的兴奋性睡眠/唤醒神经肽,hypocretin-1 hypocretin-2,增加了监管的重要洞察我们的知识提供的睡眠/唤醒状态以及病原学的解释嗜睡症的病因31日- - - - - -34]。这可能有助于解释一些nonmotor PD的各个方面(例如,白天抽动,经常伴随疾病)。

Hcrt-1和Hcrt-2产生相同的前兆,preprohypocretin (ppHcrt),通过少量的细胞位于细胞核的一套搭配外侧下丘脑(35]。这些神经元在中枢神经系统扩散预测,包括相邻下丘脑细胞组,边缘系统,中脑导水管周围灰质、中缝背外侧旁核。Hcrt神经元收到gaba ergic传入,glutamatergic,胆碱能神经元。

有两个已知Hcrt受体(HcrtR1和HcrtR2),这两个是g蛋白耦合的受体与兴奋性的影响32),与两个Hcrt根。为Hcrt1 HcrtR1受体是有选择性的,而Hcrt2具有高度的亲和力HcrtR1和HcrtR2受体。这个不同的特异性支持假设的两个食欲素神经肽执行不同的功能。看来睡眠和觉醒的Hcrt1负责维护,而Hcrt2清醒时骨骼肌肉的参与维护(36]。

外侧下丘脑包含几个不同的细胞组织,含有神经元产生神经递质有不同影响睡眠/唤醒监管。正如前面讨论的,食欲素神经元产生wake-active神经肽。此外,还有神经元包含melanin-concentrating激素(MCH) codistributed Hcrt神经元;他们活跃在睡眠中,表现出缓慢燃烧在非快速眼动睡眠期,其次是显著增加射击在REM睡眠。也有证据表明,这些神经元积极抑制提升单胺能的系统通过反馈抑制觉醒到相同的单胺能的细胞组由Hcrt神经元激活(37]。

最近,促进睡眠的另一组神经元内已确定gaba ergic外侧下丘脑。GABA和甘丙肽是抑制性神经递质,在腹外侧视前区(VLPO)和中位数侧视前区(MnPO),两者都是有助于睡眠的发生(38,39]。sleep-active神经元在非快速眼动睡眠期VLPO火最快,显著降低发射在REM睡眠期间,沉默在清醒(40- - - - - -42]。MnPO神经元开始放电前非快速眼动睡眠期始于持久性在快速眼动和非快速眼动睡眠期(25]。这导致的假设MnPO神经元开始睡眠发作,而VLPO神经元是必要的保持睡眠(快速眼动睡眠)和非快速眼动与妇幼保健神经元。此外,睡眠维护被认为是由连续发射的VLPO和MnPO外侧下丘脑中的神经元与gaba ergic细胞。他们的行为进一步抑制唤醒系统通过抑制Hcrt相邻的神经元外侧下丘脑(43]。的重要性这些睡眠的神经化学和神经解剖学的知识活动的中心是重要的理解可能的病理机制参与睡眠伴随大多数PD患者。

2.1。REM睡眠行为障碍(RBD)及其与帕金森病的关系

非快速眼动阶段/快速眼动睡眠的神经控制的理解尤为重要的病理生理的过程RBD, nonmotor帕金森病的症状之一。sublaterodorsal核(SLD;也被称为subcoeruleus或peri-LCα),位于腹侧LC,产生GABA和谷氨酸。第二道防线的细胞群的预测内侧髓质和脊髓腹角的快速眼动睡眠期间最活跃。研究表明,激活第二道防线的地区生产弛缓和REM类似睡眠脑电图活动。也有强有力的证据表明,第二道防线的神经元强烈抑制REM sleep-suppressing midpons神经元。这些gaba ergic细胞位于弧形开始在vlPAG mesopontine芽鳞和延伸到侧脑桥的芽鳞(LPT)。涡轮vlPAG /抑制第二道防线,第二道防线的反过来抑制vlPAG,引起REM-on / REM-off触发器开关(25]。

Braak模式,在PD病理过程的参与影响第二道防线,magnocellular网状结构(MCRF), perilocus coeruleusα结构早在第二阶段(17]。如上所述,这些细胞结构中扮演重要的角色不仅调节睡眠/唤醒还专门调制REM /非REM状态。在REM睡眠期间,有广义肌力减退在所有自愿肌肉除了隔膜和眼外肌肉(无法付诸行动的梦想心理状态)。在快速眼动睡眠没有弛缓损失的保护机制。

我们通常存在三种状态:觉醒,非快速眼动睡眠期,快速眼动睡眠。这种模式存在于几乎所有的动物物种。这样,动物研究提供了重要的见解解剖学和神经化学参与编排的睡眠发作/抵消和REM /非REM自行车以及辨别REM睡眠的生理和病理生理学现象(即。,做梦、肌力减退和交感神经激活)。

如前所述,RBD的特点是持久性的肌肉在REM睡眠期间伴随着汽车/行为活动和梦想。没有任何神经紊乱有关,它被称为特发性RBD。RBD发生时由于药物或伴随一个单独的可识别的神经功能障碍,如嗜睡症或神经退行性疾病,它被认为是次要的或RBD症状。

可以表现出RBD的电生理学的特征(即,REM sleep without atonia (RSWA)) on the overnight polysomnography (PSG) but never exhibit oneiric behavior. On the other hand, dream-enactment behavior can occur in other conditions such as untreated obstructive sleep apnea, sleep walking, and sleep terrors in adults, posttraumatic stress disorder, or as an effect of alcohol, drugs, or drug withdrawal. The American Academy of Sleep Medicine, publisher of the 2nd edition of睡眠障碍的国际分类:诊断&编码手册规定,诊断RBD必须有RSWA隔夜PSG和有害的历史,可能有害的、破坏性行为或PSG[期间睡眠行为异常44]。需要指出的是,RSWA不是RBD一样。即使RSWA可能代表临床的发展RBD的前兆,没有足够的数据RSWA令人信服地证明患者发展为临床综合征(45]。

subcoeruleus病变或perilocus coeruleus MCRF, PPT,和LDT猫和第二道防线,相当于老鼠subcoeruleus,产生行为异常组成的复杂的运动活动在REM睡眠期间符合人类的快速眼动睡眠没有弛缓综合症(46,47]。Boeve等人提出了人类的第二道防线,对脊髓中间神经元的直接预测是最后共同通路,导致活性抑制骨骼肌活动在快速眼动睡眠。他们还提出,间接途径有助于通过MCRF失去肌肉张力的表演。损伤的第二道防线的结果减少激发MCRF从而导致减少的抑制脊髓运动神经元直接或通过脊髓中间神经元。现在还不知道如果变性MCRF足以导致人类RBD (45]。

一个有趣的观察有关汽车的质量行为和演讲时的电机/ RBD和PD患者的行为事件被报道。使用夜间影像PSG和床上的伴侣问卷期间,一个令人惊讶的和显著的改善速度,力量,和流动性的汽车运动观察或报道以及改进语音质量的提高清晰度的证据,响度,RBD事件期间,被理解的能力。这种现象也指出在多系统萎缩(MSA)患者RBD的情节,但改善的程度不48]。已经断定,运动在RBD起源于运动皮层和下通过正常锥体跟踪绕过锥体束外的系统由于脑干病变破坏正常pontomedullary途径通常促进快速眼动睡眠弛缓[49]。RBD之间的关系和临床诊断PD被Schenck等人1996年,那里有一个延迟的出现帕金森症状在38%的29人之前被诊断出患有RBD(平均间隔3.7岁)50]。自那时以来,有很多情况下确凿RBD和PD协会,与一些人发展中RBD只要50年前PD的发病电动机表现(51]。然而,RBD和帕金森病之间的关系并不排斥。RBD和路易小体与痴呆有关,纯自主失败(PAF)参谋长,和其他条件,共享一个共同的病理(如路易体病理,如α-核蛋白阳性细胞内夹杂物)[45,52]。也有报道称,RBD患者疑似进行性核上的麻痹(PSP),脊髓小脑的atrophy-type 3 (SCA-3),以及肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和阿尔茨海默病(AD)的(53- - - - - -56]。RBD的频率在33%和60%之间PD患者(5750%和80%),与路易体痴呆(下文)58在MSA[], 80%和95%59]。SCA-3,值得注意的是,nonsynucleinopathies PSP和广告往往RBD开始或发病后电动机帕金森症的症状,而RBD通常开始年,如果不是数十年的话,在PD的认知和运动症状出现之前,下文,MSA,拥堵的45]。

如前所述,病理变化的时间序列磅夹杂物可以解释为什么RBD患者在帕金森病的运动症状,SLD障碍从第二阶段开始的Braak模式和电动机才出现症状和体征病理过程的进展与痴呆出现在阶段3和4阶段4 - 6。这并不能解释所有的观测synucleinopathies,等原因,大多数的PD患者没有表现出明显痴呆患者也不下文亦表现出梦的行为。最常见的解释这种差异之一是RBD不能开始,直到有足够的变性有关脑干核,帕金森病的运动症状没有出现,直到至少有80%的神经元丧失SN [45]。

2.2。过度的白天嗜睡和PD

日间极度嗜睡,定义为不恰当的和不受欢迎的睡意在醒着的时间,是一种最常报道的睡眠PD患者的投诉,影响15%至50%的PD患者相比,不同年龄组的人口研究和尺度用于评估白天嗜睡。EDS的程度已被证明是这些患者的生活质量的一个关键决定因素(1,3,60- - - - - -63年]。投诉,EDS multifactorial-it可以造成支离破碎的睡眠导致原发性睡眠障碍如阻塞性睡眠呼吸暂停,周期性肢体运动障碍,嗜睡症,特发性嗜睡或行为诱导夜间睡眠不足。药物,疼痛症状,许多医疗和精神疾病也伴随着显著的EDS。

EDS PD患者的严重程度已被证明与疾病严重程度和疾病持续时间增加。有冲突的报道关于Hoehn协会和Yahr阶段和EDS的程度4,64年]。有人建议,白天嗜睡的程度与脑干病理学PD本身,直接影响后/睡眠(REM / non-REM-specific脑干中心),而不是在夜间运动障碍,认知障碍(如果有的话),或者抗帕金森病的药物65年,66年]。然而,多巴胺能代理已经引发突发性睡眠(睡眠攻击)和EDS在PD定义为“突然、不可抗拒和压倒性的困倦,毫无预警地发生,而且不是之前被困”(67年]。推测,EDS和睡眠的突然袭击中看到一些PD患者出现嗜睡症患者相似,一个中央嗜睡严重EDS和入侵特征的快速眼动睡眠现象在清醒(猝倒,睡眠瘫痪症、幻觉和睡眠碎片)。

嗜睡症和猝倒的特点是hypocretin-containing外侧下丘脑细胞的损失。它被认为是由于自身免疫过程,但其他病原学的因素已报告与Hcrt下丘脑神经元的损失(31日,32]。PD患者的食欲素水平的地位一直存在争议。Fronczek et al。68年看着三个大脑隔间调查PD患者的食欲素神经元的状态。他们在后期室性脑脊液Hcrt水平测量,Hcrt浓度从大脑皮层肽片段,并计算Hcrt外侧下丘脑神经元的数量。他们发现Hcrt组织浓度下降了40%在PD患者心室CSF水平减少25%。绝对数量的减少Hcrt神经元比对照组低50%。典型的磅perifornical下丘脑存在,建立PD病理是活跃在受影响的地区。值得注意的是,磅夹杂物被认为在只有少数Hcrt神经元在这些患者。这或许可以解释为什么Hcrt水平下降是不完整,出现嗜睡症和为什么等临床症状重叠特性影响快速眼动阶段和RBD但没有昏倒的报道(69年]。假设,嗜睡症患者没有猝倒可能会减少,但不是一个缺席Hcrt下丘脑神经元的数量。

Thannickal等人报道,有越来越失去Hcrt细胞PD的进展,这是伴随着相应损失的妇幼保健细胞(70年]。他们评价细胞的损失在所有Braak阶段。在第一阶段,他们发现23%的损失而在第五阶段有62%的损失。妇幼保健神经损失最低在第一阶段在阶段5 12%,最高为74%。损失的独立的疾病的持续时间。他们断定,困乏的PD患者是由于失去Hcrt细胞的结合以及变化同时发生在多巴胺、肾上腺素和血清素激活的所有神经元的wakefulness-producing效果。

1999年,Frucht PD患者和他的同事报道了八人突然出现睡眠发作(71年]。“睡眠攻击”患者开车时发生,并服用pramipexole罗匹尼罗(8例)或(1例)。病人服用罗匹尼罗之前睡眠发作而pramipexole。五的八(即没有警告。,no prodromal sleepiness), and all episodes ceased with the withdrawal of the medications. Since the publication of this observation, there were numerous reports of other patients on pramipexole and ropinirole, as well as other dopaminergic agents including pergolide, bromocriptine, carbergoline, apomorphine, lisuride, piribedil, levodopa, tolcapone, and entacapone, who reported similar experiences [72年- - - - - -75年]。

2002年,霍布森等人报道了加拿大运动障碍集团638年调查结果“连续高度功能PD患者无痴呆”确定的频率和预测突发性睡觉,开车时特别强调睡眠攻击(76年]。利用埃普沃思嗜睡量表(ESS)和一个规模为这个研究设计(不适当的睡眠总分),他们发现,51%的受访者有EDS。ESS评分无显著差异的多巴胺能代理使用的综合得分或开车时睡着了的风险。16例(3.8%)至少经历过一个集突然开车时睡眠发作(没有警告)。7或更高的ESS评分(9以上的分数被认为是表明一个更大的倾向入睡)是最大的预测集的入睡。这项研究的结论是,EDS在PD患者中是很常见的是独立的,没有痴呆,但是他们觉得突然出现睡眠攻击相对少见。

因为调查结果的局限性,Kaynak等人研究了15以前未经治疗的患者PSG /多个睡眠延迟测试之前和期间使用DA进行治疗。DA的起始治疗之前,没有任何证据表明白天嗜睡(包括主观和客观措施)。研究人员发现,UPDRS子集三世分数与DA处理显著提高;然而,主观和客观白天嗜睡以增加ESS评分增加,减少意味着入眠时间在多个睡眠延迟测试(MSLT) [77年]。

多巴胺和它在睡眠/唤醒监管中的作用尚不清楚。从药理学角度来说,释放多巴胺(DA)和其强大的兴奋剂,如安非他明的再摄取抑制显示其wakefulness-promoting特性(78年- - - - - -80年]。事实上,DA受体阻滞剂早已闻名睡眠效果(如氯丙嗪、氟哌啶醇)81年]。现在欣赏DA对失眠有两相的影响,低剂量的DA-receptor受体激动剂结合autoinhibitory DA受体神经元,进而减少DA信号从而减少觉醒与高剂量直接刺激wake-producing中心(65年]。

3所示。其他睡眠障碍与帕金森病有关

3.1。不宁腿综合症和周期性肢体运动

不宁腿综合征(RLS)是一种常见的神经系统疾病,影响普通人群的4% - -10% (82年]。临床表现包括不舒服或不愉快的感觉四肢(通常是腿)开始或恶化不活动期间,由运动松了一口气,在夜间和恶化。在很多,但不是所有的病人有一个伴随周期性肢体运动的电动机组件(plm)通常发生在睡眠,但也可以发生在清醒(PLMW) [83年]。plm可能发生与RLS或独立。病理生理学不明确但它与缺铁有关,损伤大脑多巴胺能系统(84年]。健壮的响应RLS的多巴胺能药物治疗被认为是支持RLS和帕金森病之间的关系。

有很多的横断面研究的频率RLS PD患者的症状。普遍接受的频率是10% - -20% RLS协会的PD患者的症状。在2011年的一项研究中,Gjerstad等人看着200年早期治疗PD患者,比较合适的以社区为基础的控制样本(85年]。他们无法找到一个显著关联RLS PD患者和控制。他们发现PD患者抱怨腿运动不安(LMR),但没有“冲动”特征的感官现象RLS患者。阿努尔夫和摩根在一篇社论中伴随Gjerstad文章怀疑RLS的LMR代表一个圆锥或者是一个不相关的现象(86年]。

3.2。快速眼动睡眠和幻觉

与多巴胺能药物治疗与幻觉有关在多达40%的PD患者。费内龙等人表明,三个因素是视觉幻觉的独立预测因素:严重的认知障碍,PD,持续时间和白天嗜睡87年]。RBD协会已发现幻觉的风险增加3倍(88年]。假定,脑干变性负责RBD还负责入侵的梦想心理状态失眠表现为幻觉(89年- - - - - -91年]。PD幻觉是最好的治疗停药的集中代理抗胆碱能药物、抗焦虑药、抗抑郁药、镇静剂疼痛的药物。新的“非典型抗精神病药物的使用已被证明会降低电动机的幻觉没有实质性恶化帕金森病的症状,但其对RBD的影响还没有被研究过92年]。

3.3。睡眠呼吸障碍

睡眠呼吸障碍的报道频率(SDB) PD从20%变化到60%65年,93年,94年]。这是一个意想不到的协会,因为通常的PD患者并不肥胖,一个因素是深发展的发展的一个主要因素。可能的病因学的解释包括减少上呼吸道肌肉因为脑干血清素激活的神经元的变性,使受神经支配的肌肉上呼吸道,缺乏呼吸肌肉协调,或自主神经失调95年- - - - - -One hundred.]。横断面调查,Chotinaiwattarakul等人深发展PD患者的风险评估和控制在一个大学校园运动障碍诊所。他们发现了一个高风险的深发展49%的PD患者相比,35%的控制。在调整年龄、性别、体重指数、PD患者相比,控制显示深发展的风险更高(OR = 2.81;95%可信区间,1.36 - -5.82)。他们还发现,生活质量评分(物理组件)显著降低高危患者PD深发展。PD严重程度并不与深发展风险,但较高的bmi指数和ESS患者风险更大发展的深发展(101年]。

4所示。评价睡眠质量和干扰的帕金森病病人

识别和治疗PD的nonmotor症状的发展至关重要的整体方法条件有显著变化的时间进程和严重性疾病的所有组件。大多数nonmotor的外观症状之前数年,如果不是数十年的话,电动机的经典levodopa-responsive三和弦的发病症状(动作迟缓、运动功能减退和刚度)。

如上所述,PD有重大负面影响的整体生活质量与睡眠障碍,如失眠、白天嗜睡,主观nonrefreshing睡眠导致频繁的投诉。第一个工具设计来衡量睡眠抱怨对生活质量的影响是匹兹堡睡眠质量指数。1989年第一次描述了Buysse等人创造了一个自我报告问卷调查,试图评估睡眠质量和干扰超过一个月的时间框架102年]。问题试图确定数量和时机的主要平均睡眠时期,睡眠潜伏期、睡眠障碍、主观睡眠质量。睡眠障碍性呼吸等问题具体解决,做梦,疼痛,使用的睡眠药物(处方和OTC),冲击/踢,和“不安分。“这没有具体地址PD症状或体征在通用的基础上。

1987年,统一帕金森病评定量表(UPDRS)被介绍给帮助编纂和量化的PD患者的临床症状和体征和研究目的103年]。有四个主要部分:(1)心理状态、行为和情绪;(2)日常生活的活动;(3)电动机检查;和(4)并发症的治疗。此外,有两个问题有关睡眠和/或睡前症状:第一个处理“将调整在床上,床上的衣服”,第二个是一个是或否的问题问“任何睡眠障碍,如失眠或抽动吗?”

与睡眠障碍的重要性日益增长的意识在PD的上下文中,帕金森病睡眠量表(pds)出版于2002年帮助量化PD患者的睡眠问题104年]。pds是视觉模拟尺度解决15报告的更常见的症状与睡眠障碍有关。主题是要求自己在下列事项使用视觉模拟量表(范围从“awful-excellent”,“总是永不,”和“frequently-never”:(1)整体的睡眠质量(1项),(2)睡眠发作和维护失眠(项目2和3),(3)夜间不安(项目4和5)(4)夜间精神病/梦的心理状态(项目6和7),(5)夜尿症(项目8和9),(6)夜间运动症状(13项),(7)睡眠“点心”(14项),(8)白天打瞌睡(15项)。

同样在2002年,另一个规模评估睡眠和睡眠在PD发表,也就是说,天平的结果帕金森disease-sleep (SCOPA-sleep) [105年]。规模是为了评估夜间睡眠和白天嗜睡。调查问卷,比如匹兹堡睡眠质量指数,试图确定在多大程度上个人睡眠/唤醒问题在前面的月。夜间睡眠物品包括查询关于入睡困难,夜间醒来,清晨醒来,睡眠不足。白天嗜睡问题都与意想不到的白天或晚上睡眠发作,无意睡眠而安静地坐着,看电视,或从事对话,很难保持清醒在白天/晚上,,个人认为入睡不当是一个“问题”?

2008年,Martinez-Martin等人评估了pds SCOPA-sleep尺度通过管理扩展到187连续PD患者(106年]。他们得出的结论是,两个尺度上提供有效和可靠的手段来评估睡眠障碍与PD警告pds提供一个概要文件的潜在原因“坏睡眠”但对评估白天嗜睡是不够的问题,而SCOPA-sleep地址夜间睡眠障碍和白天嗜睡同样但无论是探索病因。

在2008年修订的UPDRS (MDS-UPDRS)出版,其中包括关于nonmotor PD症状(即扩大问题。,hallucinations and psychosis, depressed and anxious moods, and apathy) and features of dopamine dysregulation syndrome (e.g., excessive gambling, excessive sexual drive, punding, spending, and shopping). There are two questions directly relating to sleep: (1) trouble going to sleep or staying asleep and how rested the individual is in the morning; and (2) does the individual have any trouble staying awake during the day? There are also questions about “turning over in bed,” gastrointestinal issues (constipation, chewing and swallowing, and drooling), autonomic problems (orthostasis), and a general question about fatigue [107年]。

作为意识nonmotor PD患者出现症状的影响增加,nonmotor症状量表(nms)在2007年通过一项国际研究开发和验证。30-item规模制定包含九个维度:心血管疾病,睡眠/疲劳、情绪/认知、感知问题,关注/内存、胃肠道、泌尿、性功能,和“混杂”[108年]。nonmotor睡眠障碍相关症状包括查询无意中睡着,疲劳,或缺乏能量,下降/安然入睡困难和不安腿(109年]。

即使pds, MDS-UPDRS nms,尺度不当或不足在诊断PD的特定上下文中睡眠障碍。需要解决的主要问题涉及到特定类型的失眠,白天的睡眠发作,突然RBD, RLS和睡眠呼吸障碍110年,111年]。2010年修订的PDSS-2验证和释放。修订后的量表包含了夜间睡眠条件和障碍,创建了一个频率测量范围与五类包括以前被忽视的条件,如不宁腿,失去活动能力,夜间疼痛,睡眠呼吸障碍。有15个问题关于睡眠和夜间活动的干扰,需要个人自己在0(永远)4(非常频繁)。因此,总分范围从0(无干扰)60(最大干扰)112年]。

它已经表明,PD患者的疲劳大量减少生活质量显著相关(113年),疲劳的程度是密切相关的质量和数量的夜间睡眠。PDSS-2能够解决这个因素而不需要额外的尺度。此外,PDSS-2提供洞察运动症状的严重程度对睡眠的影响在三个主要地区。第一个包含夜间运动症状,比如运动不能,清晨肌张力障碍,震动而夜不能寐,肢体动作在夜间,坐立不安,有关梦的心理状态和问题(尽管没有问题,具体可参考的RBD)。第二个方面关注PD-specific夜间nonmotor症状包括幻觉,精神混乱的状态,疼痛,肌肉痉挛,睡眠呼吸紊乱(例如,打鼾)和静止。第三领域涉及sleep-specific障碍包括失眠、睡眠维护,睡眠质量,因为它涉及到主要的睡眠时间后感到疲倦或昏昏欲睡,夜尿症,一般评价病人的看法如何睡过去7天。白天嗜睡的问题是故意冷落,打算集中精力PD患者的夜间特性(112年]。然而,应该注意的是,仍然有一个需要一个工具,反映了整个范围的睡眠障碍的患者表现出所有的帕金森综合症(例如,MSA和进行性核上的麻痹)。

PDSS-2的建设使得研究者和临床医生评估新的和现有药物的影响制定治疗PD的电机和/或nonmotor症状病人睡眠。其中一个使用罗替戈汀的评价,nonergot多巴胺受体激动剂,经皮肤管理,允许连续24小时管理对睡眠的影响以及测量电动机的传统指标的改善。恢复(随机评估24小时报道:罗替戈汀的功效)是一个跨国公司,双盲,安慰剂对照试验的罗替戈汀PD患者不满意清晨运动症状控制(112年]。恢复是PD的首个大型安慰剂对照试验来评估夜间睡眠障碍作为coprimary结果措施随着清晨运动功能(使用UPDRS第三部分)(114年]。恢复还在nonmotor罗替戈汀的影响评估PD使用帕金森病症状的nms作为次要结果措施(108年,109年]。

4.1。评估睡眠,嗜睡,PD患者的睡眠中断

一个混杂的问题当考虑到睡眠障碍在PD的无数尺度描述和测量多个睡眠异常和评估他们的程度的严重性。有因素可以引起或日间极度嗜睡和夜间失眠在同一个人。睡眠和清醒正常生理状态,从一个过渡到另一个不明显的重叠。然而,当也持续中断状态,发展有负面影响。在最广泛的意义上,个人的嗜睡程度取决于两个主要因素之间的相互作用:首先,昼夜周期的时间,其次,从最后一个睡眠周期的时间115年]。困倦的投诉可以正常或异常根据一天的小时和数量和/或前一晚的睡眠质量。患者在每晚睡眠破碎,显著减少睡眠总量发展,经过一段时间这睡眠不足意味着“睡眠债。“净效应是一个个体,是极度困倦116年,117年]。

困倦的概念可以大致表现为两个组件:主观感知的需要睡眠和有能力从清醒状态过渡到睡眠状态(118年]。睡在PD患者的评估需要主观和客观的调查和评估。的一个主要障碍在发展量表和测量仪器精确测量困倦和它的生理作用是广泛的使用条款,人们的主观意识的需要睡觉。病人可以否认困倦但报告疲劳,疲劳,或精神湿润。

众所周知,困倦的主观投诉是可变的类似睡眠患者投诉,和不同的筛查工具的结果当管理相同的病人通常有不同的发现。ESS是有用的作为一个主观的工具来评估一个人的趋势在特定情况下打瞌睡。但是,它有更少的最佳关联等更客观测量的平均入眠时间由MSLT或能够保持清醒以清醒的维护测试(MWT)。

难题之一的解析关系睡眠,夜间睡眠障碍,白天的抽动,突然出现的睡眠攻击是没有一个范围或一组方法已被证明是足够敏感和特定地址如此广泛的体征和症状。历史上,睡眠已经被历史,评价尺度,和客观的测量。如前所述,历史需要仔细区分病人意味着什么他们使用的术语如“疲劳”“疲劳”,“疲惫”,“昏昏欲睡”,和“嗜睡,昏昏沉沉。“精神疾病,如抑郁症与冷漠和缺乏动机,可以被误解为嗜睡110年]。

隔夜PSG被认为是“黄金标准”评价的夜间睡眠结构和允许量化睡眠障碍(119年]。执行PSG病人的主要睡眠期间和措施脑电图,眼球运动(小城镇),肌肉活动(EMG),呼吸状态与测量口腔和鼻腔气流/压力,胸部和腹部呼吸的努力,和心电描记法活动。的原始数据允许量化分析睡眠发作,快速眼动开始,每个不同的睡眠阶段的比例和数量及其分布的夜晚。睡眠呼吸障碍的存在与否是确定为的存在异常的肢体动作。

巴黎圣日尔曼是一个耗时和cost-intensive研究。因此,其他更容易和更便宜的方法已经开发出来,以帮助评估睡眠及其组件。一个这样的工具是长短。进行一个便携式的仪器监测装置,利用内部加速度计作为测量的方法/活动。它通常附着在手腕或脚踝(像腕表配置),穿了几天或几周收集数据根据预设的算法(抽样范围从数秒到数分钟内根据其内部数据存储系统)。美国睡眠医学学会表示,活动检测仪不表示常规诊断、评估的严重性,或管理的睡眠障碍。然而,它可能是有用的作为一个帮助睡眠的评价活动,特别是当看典型的睡眠/活动周期条件如失眠,昼夜节律失调或医疗和精神条件,很难保持一个精确的睡眠日记(120年]。

无数的尺度已经开发了可以帮助识别和量化睡眠领域内的不同的投诉。第一个这样的工具是斯坦福大学睡眠量表(SSS) 1972年开发(121年]。这种规模的要求被申请人认为自己规模从1到8日,1是“感觉活跃,至关重要,警报,或清醒”8“睡”在那一刻。之前经常使用这种规模管理的客观测试如MSLT或MWT比较个人的感知他们的发现的嗜睡程度的客观评价。

ESS问卷开发(122年)在1991年,它由八个场景代表不同的情况下大多数人遇到或参与在他们的日常生活。受访者被要求考虑的可能性打瞌睡(0 =没有打盹的机会,3 =高打瞌睡的可能性)在每个单独的情况下,即使他们并不承担(如下午躺下来休息或坐在一辆车作为旅客一个小时没有休息)。他们被要求考虑他们的答案,而不是在日常生活中,而是在一段时间(如1周)。得分最高的可能代表入睡的最大机会是24和最低分数代表不可能入睡是0。一般分数≤9被认为是正常的。有很多研究表明充足的两次试验法的可靠性(123年];然而,有可怜的相关性与MSLT结果(124年,125年]。

MSLT是最广泛使用的客观评估测试困倦在临床实践中。Carskadon和疯狂的1977年第一次描述了MSLT126年]。这个测试包括五个打盹的机会每隔两个小时大约2小时后开始通宵PSG的结论。从灯的时间第一个时代的睡眠是指出每个小睡的存在与否以及快速眼动睡眠,发生在15分钟的睡眠发作的小睡。病人被允许20分钟就睡着了。如果没有睡眠时,测试结论熄灯后20分钟。如果睡眠发作是在20分钟的时间跨度内,病人被允许睡一个额外的15分钟观察快速眼动睡眠。至少6小时的睡眠需要记录在前一晚的PSG因为MSLT之前已被证明是敏感睡眠剥夺(127年]。PSG也是用来排除其他睡眠障碍如阻塞性睡眠呼吸暂停综合症或周期性肢体运动的原因白天抽动。1986年,美国睡眠医学学会工作组发布指导方针来帮助标准化测试的过程和结果。2005年,美国睡眠医学学会实践参数委员会发布了一系列的修订MSLT[临床使用指南128年]。

的解释MSLT按前面提到的准则建立,意味着入眠时间< 5分钟(平均5小睡)表明,主题是病态的,而睡眠障碍:国际分类诊断&编码手册,第二版,描绘了意味着睡眠≤8分钟的延迟两种MSLT嗜睡症的诊断标准必要且充分的(44]。的值>统计上10分钟被认为是正常的。睡眠发作快速眼动期的存在(SOREMPs)两个或两个以上的午睡被认为是异常和符合嗜睡症128年]。需要指出的是,SOREMPs也可以看到在未经治疗的睡眠呼吸暂停患者的7%,也已报告在PD患者和MSA (129年- - - - - -131年]。

参与者,MSLT的一个衍生物,它是用来测量一个主题的能力,保持清醒。病人通常是坐在床上或在这样一个立场,支持在一个安静的,昏暗的房间。病人要求尽可能长时间保持清醒和警觉。每个试验终止后三个时期的阶段1或一个时代的其他阶段的睡眠。如果没有睡眠发作,测试结束后40分钟。通常情况下,四个40分钟的试验[执行128年]。参与者是有用的作为一个客观的衡量一个人的能力需要保持清醒,这样才能公共安全的原因。这是特别重要的测量的有效性治疗阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)等疾病的人驾驶公共汽车,火车,或坐飞机。美国联邦航空管理局已经要求使用MWT到飞行员正在治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症才能恢复飞行(128年]。

5。在PD治疗睡眠障碍

与大多数睡眠障碍一样,治疗需要针对目标的潜在机制的主要睡眠投诉,也就是说,提高夜间睡眠和/或提高白天的清醒。有必要仔细评估睡眠模式和异常运动的存在和/或行为及其频率在夜间。这个信息应该从病人的床上伴侣(如果可用)。小心注意醒来的数量和白天嗜睡的特征,例如,个人经验的突然袭击,睡觉白天过度嗜睡干扰功能,个人小睡(频率和多久?)需要确定。除了获得一个通用的病史询问所有的并存状况是很重要的,会影响睡眠的监管和执行一个彻底的审查病人用药的PD和任何其他条件包括非处方药物。如果他们服用多巴胺受体激动剂(DA)和经验EDS他们应该警告不要开车或从事危险的活动。Downtitration或中止(如果允许)的DA经常帮助(132年]。然而,进一步upregulation可能是有效的,如果病人仍然是治疗和/或最近已开始治疗。

如前所述,恢复的研究显示出了明显更大的改进与罗替戈汀贴片(nonergot 24 hr DA交付)与安慰剂相比而言意味着UPDRS第三部分和PDSS-2分数从基线结束治疗114年]。

DA药物的长期使用的另一个问题是,这些药物对睡眠有有害的影响当睡前服用睡眠中断的发展在高剂量被认为是兴奋剂(DA) (133年]。最近有很多报道发展的多巴胺失调综合症影响了11%的PD患者表现为无法控制驱动器包括食欲过盛,性欲亢进,鱼池,赌博,和购物在病人服用达代理在所有剂量范围(134年]。

许多的NMS以前讨论的有一个直接影响睡眠/唤醒状态包括RBD、RLS,深发展,夜间幻觉,周期性肢体运动障碍。药物治疗RBD一直基于案例报告,因为没有任何双盲安慰剂对照试验的足够数量的病人,以便明确的偏好。然而,常见的已发表的临床实践论文描述使用氯硝西泮治疗的首选RBD的管理(135年]。其他药物也被报道减少RBD的频率和/或严重程度。这些包括褪黑素、左旋多巴、pramipexole卡马西平,多奈哌齐,加兰他敏、三唑仑、氯氮平、喹硫平(136年- - - - - -142年]。有几种药物可以诱发或加重RBD症状。这些包括单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药和选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)。最常见的代理已经与氟西汀和米氮平135年]。看着病人服用SSRIs PSG研究发现增加肌电图(EMG)活动期间主音颏下的快速眼动睡眠(与对照组相比143年]。

特发性RLS一般DA处理;然而PD患者的上下文中已经对DA,代理,如加巴喷丁治疗enacarbil或鸦片也被使用144年]。应该注意的是,咖啡因、酒精、中央代理抗组胺药、多巴胺拮抗剂,三环类抗抑郁药和血清素激活的再摄取抑制剂会加剧RLS (145年]。缺铁还可以导致RLS症状和替代疗法应该考虑如果血清铁蛋白< 50μg / L (146年]。

鼻持续气道正压(CPAP)的“金本位”是治疗阻塞性睡眠呼吸暂停。一般治疗应该在患者呼吸暂停/开始呼吸不足15每小时或更多的睡眠指数确定在一夜之间多导睡眠描记术(93年]。

褪黑素的使用在PD患者睡眠维护困难已被证明是有效的改善睡眠的主观评估数量和白天嗜睡(147年]。使用短效的催眠药,如nonbenzodiazepine受体激动剂(唑吡坦、eszopiclone zaleplon)已使用但他们携带重大风险的精神运动障碍在夜间如果病人唤醒和走动。这些nonbenzodiazepines协会精神混乱的微觉醒/自动性也需要考虑148年,149年]。

如前所述,EDS的PD患者是一个非常常见的问题。在治疗方面,需要尽量减少任何药物镇静,但经常操纵这些药物的剂量在EDS不会产生任何显著减少。在某些情况下,建议添加白天精神刺激剂。莫达非尼,FDA批准的药物治疗嗜睡症的EDS和困倦与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和sleep-work转移障碍,已被证明是PD患者的耐受性良好,但其报警效果并不健壮(< 33%的患者反应)(150年]。在一个小试验,在夜里钠oxybate管理,一种用于治疗的药物EDS和猝倒发作性睡病的患者,增加慢波睡眠总睡眠时间的比例和改善主观投诉在PD患者夜间和白天睡觉151年]。

确认

编辑和引用援助是由理查德·费伊Ph.D.A证据科学的解决方案,费城,宾夕法尼亚州,由联合制药,美国佐治亚州士麦那。

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