帕金森病的遗传大鼠模型

摘要

帕金森氏病(PD)是一种神经退行性疾病，以多巴胺能神经元的特异性缺失为特征。虽然绝大多数PD病例在本质上是特发性的，但也有一个子集包含遗传联系。与帕金森病相关的基因α-突触核蛋白和富亮氨酸重复激酶2已被用于建立转基因大鼠疾病模型。在这篇论文中，我们关注了各种PD转基因大鼠模型，从它们在渐进方式中模拟PD关键症状的能力方面进行研究。总的来说，我们发现这些模型大多数都为PD的早期阶段提供了有用的工具，但是需要发展新的转基因大鼠，以渐进的方式呈现显著的神经病理和运动缺陷，更准确地模拟PD。

1.介绍

帕金森病（PD）是第二个最常见的神经变性障碍。假设PD是由遗传和环境因素的组合引起的。在PD中的基础NIGRA（SN）中的多巴胺能（DA）神经元的特异性损失导致NIGrostriatal途径的大DA支配的显着损失。反过来，这种DA支配的逐步丧失负责PD的特征电机症状，包括赤霞石，休息震颤和姿势不稳定。

帕金森病的一个标志性组织病理学标记是胞浆内含物的存在，称为路易小体(Lewy bodies, LBs)，在帕金森病大脑的中脑，包括黑质都可以发现[1］.LBs的主要成分是突触前蛋白α-核蛋白(αsyn) [2］.迄今为止，目前还不知道的LB的形成潜在机制是否是起因或疾病的结果。PD的一些家族形式已链接到突变的基因代码α-syn，以及编码富亮氨酸重复激酶2 (LRRK2)、DJ-1和Parkin的基因[3.那4.］.这些突变已经形成开发PD的转基因啮齿动物模型的基础。

目前，PD的唯一治疗是本质上的姑息治疗，通常使用多巴胺激动剂，如左旋多巴(L-DOPA)。手术技术，如pallidotomy和deep-brain stimulation，也被证明能够成功地减轻PD的一些主要运动症状。到目前为止，在恢复帕金森病失去的功能方面最有希望的研究途径似乎是细胞疗法，而最近在这一领域的许多研究努力都集中在干细胞的使用上。

然而，由于缺乏一个有效的动物模型来密切模拟PD的进行性神经病理学和行为缺陷，在开发PD有效疗法方面的重大进展一直受到限制。大多数关于帕金森病的研究使用了特定的神经毒素，包括6-羟多巴胺(6-OHDA)、1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)、百草草和鱼藤酮，这些神经毒素被注入黑质致密部(SNpc)或黑质纹状体通路。尽管这些模型为帕金森病的潜在有效治疗提供了有价值的见解，但它们并不能准确地模拟帕金森病相关的全部神经病理和行为缺陷。近年来，通过将突变的人类基因插入啮齿动物，建立了PD转基因动物模型。虽然这些转基因模型大多已经在小鼠身上开发，但最近的努力集中在开发PD的转基因大鼠模型上。

本文的目的是提供最新发展的PD遗传大鼠模型，并提供一些评估它们在治疗研究中的有用性。我们将尝试比较每个新开发的模型在模拟神经病理学和行为特征方面的能力(见表)1）.我们也将描述一些使用这些模型的早期治疗研究。虽然这些模型都不能提供测试PD潜在治疗方法的最佳工具，但我们认为，其中一些模型有可能比更常用的神经毒性大鼠模型提供改进。

2.α-核蛋白老鼠模型

PD最彻底研究的转基因大鼠模型是α-核蛋白鼠模型。如前所述，一些家族型帕金森病与αsyn,a small neuronal 140 amino acid protein (14.4 kDa) [5.]，它位于突触前终端。在人类中，基因为α-syn位于染色体4q21-q23上[6.这种蛋白质在大脑中高度表达。错义常染色体显性突变在A53T [7.], E46K [8.]和A30P [9.的基因编码区α在罕见的早发PD患者中，-syn与LB聚集物和路易神经突相关。突触前的存在α-syn提示在突触囊泡运输中起作用。已经证明α-syn是一种剂量依赖的酪氨酸羟化酶(TH)抑制剂[10］.另一方面，α-syn可能是多巴胺转运体中的一个链接，通过这种方式，增加多巴胺的再摄取[11］.因此，看来的最优水平α-syn对于Da神经元的正常运作可能是至关重要的。

转基因α-syn模型已经在成年大鼠中建立，利用腺相关病毒(rAAV)或hiv -1衍生的慢病毒来转导突变的人α-syn基因进入黑质纹状体通路。此外，HIV tat介导的蛋白质转导已经被用于转导突变的人αsyn蛋白质。虽然有一些成功的实现表达α-syn在SN内的DA神经元中，TH免疫组化(IHC)评估的DA神经元退行性变的数量在不同的研究中差异很大。其中一些变化可能是由于不同形式的α-syn基因，传递方法，或基因启动子。例如，Klein等人[13]发现，当他们注射表达突变人rAAV时，th阳性的DA神经元减少了53%α-syn A30P到SN，而Kirik等。[12]报道的降低30-80％，当他们注射的rAAV表达突变人α-syn SN中的A53T。Klein等人[13Kirik等人利用了一种杂交巨细胞病毒(CMV)/鸡β-actin (CBA)启动子驱动不同突变体的表达α-syn基因。这个特定的启动子是启动子CBA与来自添加的CMV启动子增强子元件。此外，Kirik等。[12在注射后八周的八周内发现50％的薄纹纹状体分析。在行为期间，Kirik等人。[12报告说，25%的α- syni注射的大鼠在阿泊吗啡诱导的旋转评估和伸爪(即圆柱体)任务中受损，这种损伤与超过60%的DA SN神经元的损失相一致。然而，Klein等人[13在安非他明引起的旋转中没有发现明显的行为障碍。Kirik和Klein两组研究人员都报告了神经退行性变的进行性模式，包括α-syn聚集了类似于PD患者LB中。因此，这些转基因大鼠模型PD的更加紧密地模仿多巴胺能神经元的PD逐渐丧失比做神经毒性大鼠模型这种疾病的。

山田等[15)创建了一个α-syn模型使用rAAV，但使用的巨细胞病毒(CMV)启动子不同于Kirik和Klein组使用的CMV/CBA启动子[12那13］.Yamada等人报道，在注射的SN中DA神经元数量减少了50%，但当对这些动物进行阿波吗啡诱导的旋转测量时，这种减少不足以在注射大鼠和对照组之间产生显著差异。

Recchia等。[18)创建了一个αPD的-syn模型通过施用的A30P突变形式的质内注射α-syn，与TAT融合蛋白融合。他们的研究比较了单侧注射TAT-α-syn A30P蛋白质，α-syn A30P蛋白、6-OHDA和假对照在不同时间点进入SN。通过免疫组化、western blot、HPLC分析和行为评估评估神经退行性变和基因表达。他们发现α-syn A30P蛋白在SN神经元内未融合，而th阳性细胞中有80%表达α-syn在TAT之后的A30Pα-syn a30p注射。这些动物中没有发现LBS或Lewy Neuries的形成。tat-αwestern blot检测发现-syn A30P分布于注射后24小时的SN、纹状体和对侧皮层。在注射后15和30天，TAT-α-syn A30P产生a与阳性神经元的损失百分比6-OHDA注射后TH阳性神经元缺失%。注射后7天，TAT-α-syn A30P动物显示aDA和与对侧纹状体相比，同侧纹状体内3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC)减少%。相比之下，注射6-OHDA的动物表现出aDA和a减少%与对侧纹状体相比，同侧纹状体内DOPAC的减少。在接受TAT-的动物中，给药阿波吗啡没有产生明显的同侧旋转α-syn a30p注射。但是，大鼠接受TAT-α-syn A30P注射剂在第30天和第90天通过旋转和足迹分析获得运动功能时显示运动损伤增加。

最近，桑切斯-瓜哈尔多等人[22]研究了微胶质细胞活化的时间剖面α-syn pd大鼠模型。他们注射了raav2 / 5表达人类野生型（HWT）α直接-syn到正确的SN。将大鼠分为基于的rAAV2 / 5 HWT的浓度两组αsyn。这α-syn神经退行性变组rAAV2/5 hWT浓度较低α-syn，而α-syn细胞死亡团受到更大的浓度。这α-syn神经退行性疾病大鼠没有表现出在SN内TH阳性神经元显著减少。然而，在纹状体中的TH阳性纤维密度和病理地层的减少在这些动物中观察到。这α-syn细胞死亡组SN内th阳性神经元明显减少，纹状体内th阳性纤维密度减少。注射后四周，两组小胶质细胞均有增加。神经退行性变组4周时小胶质细胞活性显著升高，8-15周时小胶质细胞水平恢复到正常水平。在细胞死亡组中，小胶质细胞水平在8周时达到顶峰，在15周时恢复到正常水平。

勒朗等。[19]创造了一个转基因α利用微注射技术将表达A30P和A53T双突变的人pUTHTV基因转移α在RAT TH启动子的控制下加合。这些调查人员观察到突变的人类的表达α-syn在嗅球内和SN内。他们还观察到突变的人的嗅觉受损α与野生型大鼠相比，SYN转基因大鼠。没有观察到电机行为的损伤。

Gorbatyuk等人[16)创建了三个α-syn模型与hWTαsyn或突变α与S129A或S129D突变-syn。rAVV2单方面注射/ 5载体表达转基因的SN被完成。在4,8，或26周注射后组织学检查中进行。在第4周，在接收S129A的大鼠中观察到在TH阳性神经元70％的损失，而所有其他组没有显示出显著TH阳性神经元损失，与对照相比时。在第8周，大鼠接受WT的注射α-syn大鼠th阳性神经元和S129A缺失40%α-Syn大鼠表现出66％的神经元损失。但是，大鼠接受HWTα-syn在27周时表现出60%的TH阳性神经元缺失，这与S129A相似α-syn只在那个时间点。接到S129D注入大鼠在任何时间点都没有表现出显著神经退行性疾病。纹状体DA水平通过HPLC评估。高效液相色谱分析表明，有DA水平的耗尽，随着SN细胞损失是一致的。

Azeredo da Silveira等[17)创建了一个α-syn模型观察一种预防人类磷酸化突变的方法α-syn与许多神经退行性疾病有关。本研究利用带有CMV启动子的rAAV2/6载体。人类A30P的定点突变αsyn和hWTα-syn位于129位丝氨酸残基。丝氨酸残基转化为丙氨酸(S129A)消除磷酸化作用，或转化为天冬氨酸(S129D)再现磷酸化作用。这两种位点指向突变的人类A30Pαsyn和hWTα-syn与hWT比较α-syn和突变的人类A30pαsyn。大鼠在SN内注射两次。当给大鼠注射hWT时，他们观察到th阳性神经元的剂量依赖性损失从11 - 22%αsyn。注射s129a突变的A30Pαsyn和hWTα-syn导致超过70%的剂量依赖性损失。而s129d突变了A30Pα-syn和人类WTα-syn导致SN比WT更少的神经变性α-syn，大鼠接受HWT的注射α与突变的人类A30P同步α-syn比WT表现出更少的神经变性α-syn老鼠。

最后，一系列的αPD的-syn模型由Lo Bianco等人提出[14]，使用HIV-1衍生的Lenti病毒，表达一系列α-syn基因，包括野生型人类αsyn, mutated-human A30Pαsyn, mutated-human A53Tα-syn和鼠野生型αsyn。在用Lenti-WT人类处理的动物中观察到SN中最大的Th阳性神经元的减少α-syn，显示出35%的下降。用A30P治疗大鼠α-syn和a53t.α-syn也表现出TH阳性神经元的减少33％和24％，分别。一些α-syn包涵体存在于存活的黑质神经元的胞质和胞体中。

随后的研究使用过表达神经胶质源性神经营养因子(GDNF)的基因，这是一种与多巴胺能神经元的神经保护有关的蛋白质，但没有成功地减少这些神经元的细胞损失α-syn大鼠PD模型。例如，Lo Bianco等人[23]发现在Bileti-A30P双侧注射前两周给予SN的Lenti-GDNF的刚性-GDNF的注射α-syn，不能减少DA神经元的损失，通过TH免疫组化评估。类似地，Decressac等人[24在纹状体内注射rAAV2-A30P-前两周注射lentit - gdnfα-syn，在第二项研究中，在黑质内注射rAAV2-A30P-之前的三周，在纹状体中注射rAAV2-GDNF，仅仅在SN的背侧α-syn，并发现这些GDNF注射未能保护α- sync诱导的神经毒性。

Lo Bianco等。还测试了利用Parkin的熊病毒递送的潜在疗效αPD的-syn大鼠模型[25］.Parkin是一种465-氨基酸蛋白，负责蛋白质降解，并且在幼年Pd的静置Pd病例中的静置突变中发现了突变形式的Parkin，其疾病的常染色体隐性形式[26］.Lo Bianco等人给两组大鼠双侧注射lentit - a30p -的右侧SNαsyn / lenti-YFP或lenti-A30P -α-syn / LENTI-帕金（与帕金基因被从野生型大鼠来源的）。控制动物接受LENTI-帕金或LENTI-YFP的注射。在动物中观察到接收在所述SN TH阳性神经元的31％的减少LENTI-A30P-α-syn，而在接受lentit - a30p -的动物SN中，TH阳性神经元减少了9%αsyn lenti-Parkin。lentit - a30p -纹状体内th阳性神经突减少16%α-syn老鼠。接受Lenti-A30P的动物 -α-syn与lentil - parkin在纹状体内th阳性神经突减少4%。此外，动物接受lentit - a30p -α-Syn与Lenti-Parkin，如银染色所证明，没有显示α-syn诱导的神经变性，而LENTI-A30P-αsyn集团。动物收到lenti-A30P -α与LENTI-帕金-syn表现出过度磷酸增加45％α-syn包合，lentit - a30p -α-syn动物显示高磷酸化增加了43％αsyn包体。类似地，Yamada等人[4.研究帕金对rAAV的影响α-syn PD模型。他们注射rAAV表达α-syn和帕金的rAAV同时直接进入SN和观察到的SN和阿朴吗啡诱发的转数内DA神经元细胞死亡的降低，相对于大鼠注射的rAAVαsyn孤单。显然,α-Syn大鼠PD模型提供了类似PD症状的许多功能。然而，大多数模型产生了相对有限的细胞损失，它提供了早期PD的有用模型，但缺乏广泛的细胞损失和行为缺陷，以准确地模仿这种疾病的后期阶段。这些大鼠模型中的早期治疗试验表明，Parkin的过表达，但不是GDNF，可以降低Pd的这种模型中的硫化细胞损失。

3.富含4亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）

第二种类型的转基因大鼠模型的涉及使用LRRK2，这是ROCO蛋白家族和RAS-GTP酶超家族中的一员的。该LRRK2基因包含一个GTP酶样结构域和激酶样结构域。在基因突变的一个重要的数字已经确定，并与PD有关。这些突变，G2019S已被发现是最常见[27那28是位于激酶结构域内的点突变。另一种常见的突变是R1441C，其突变发生在GTPase域内。

周等人。[21]利用具有G2019S突变的LRRK2转基因大鼠。将trer - lrrk2 G2019S转基因大鼠与CAG-tTA转基因大鼠杂交获得转基因大鼠。这些研究人员使用一个由脱氧土霉素缺失激活的启动子，检测了人类LRRK2突变的暂时表达的影响。在20分钟的评估期间，他们测量了大鼠在空旷的迷宫中所做的总距离和常规运动，随后是另外的20分钟，这20分钟是在注射安非他明5分钟后或注射诺米芬辛(DA再摄取抑制剂)20分钟后。他们发现，人类LRRK2 G2019S的时间表达增加了移动的距离和刻板行为的数量。当给予诺米芬辛或安非他明时，与对照组相比，LRRK2 G2019S的暂时表达显著降低了诱发反应的数量。除了野外评估，这些研究人员通过微透析测量了纹状体内DA，并发现在接受LRRK2暂时表达的大鼠纹状体中细胞外DA增加。然而，当给这些大鼠服用安非他命和诺芬辛时，DA的水平没有增加。研究人员将这些结果归因于由于th阳性神经元在SNpc中保存了DA转运体(DAT)而受损，也没有观察到纹状体中轴突终端数量的任何变化。

Dusonchet等[20.]利用重组人血清型5腺病毒（rad）在成年大鼠中制备了转基因LRRK2模型。这些调查人员将人类野生型LRRK2的过度表达与LRRK2 G2019S人类突变进行了比较。他们发现人类野生型LRRK2动物中没有损失抗阳性细胞。然而，在10至42天之间观察到逐渐进行的Th阳性细胞损失，并且在G2019S LRRK2动物中的纹状体TH阳性纤维下降10％。

如同α-syn模型，LRRK2转基因大鼠PD模型似乎只提供适度的th阳性细胞损失。然而，在这个PD转基因大鼠模型中，当LRRK2 G2019S基因被激活时，有证据表明运动缺陷。因此，该模型也可能提供一个有用的工具，以评估潜在的治疗在PD的早期阶段。

4.结论

在本文中，我们提供了关于PD的各种遗传大鼠模型的最新进展。尽管就基因类型和所使用的技术而言，这些研究中存在相当大的差异，但大多数模型都显示了SNpc中th阳性神经元的渐进和显著的(尽管是适度的)丢失。如表所示1， 这α-syn模型显示进行性细胞丢失，伴有蛋白聚集，但几乎没有证据显示一致的运动障碍。使用α-syn A53T大鼠模型确实产生了显著的th阳性细胞损失(约60%)和伴随的运动缺陷，但只有25%的大鼠接受了这种突变基因。在野外迷宫中，LRRK2模型产生了与早期PD相当的细胞损失和运动缺陷，但在这些动物中没有蛋白质聚集的证据。在治疗方面，使用转基因PD大鼠的研究表明，parkin可以对多巴胺能神经元的损失提供显著的保护。总的来说,这些研究表明,目前使用转基因大鼠PD模型可以提供一个有用的工具为PD的早期阶段,但仍需进行更多的研究工作在开发一个模型,模拟进步神经病理学和行为观察整个时间跨度的赤字这种疾病。

致谢

作者非常感谢来自约翰G. Kulhavi教授（至GLD），外地神经科学研究所，以及人文与社会和行为科学在中密歇根大学学院的大力支持。

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