文摘
背景。大脑区域促进情感大多研究使用功能性磁共振成像(fMRI)情感挑衅过程中健康的参与者。客观的。确定神经解剖学的地区与自发的情绪状态随时间的变化。方法。自我报告情感价和唤起分数,和地区脑血流量(rCBF)衡量灌注磁共振成像,测量4或8倍跨越至少2周的21个学科与帕金森病(PD)。随机SPM分析,修正为多个比较,确定相邻像素点的显著的集群rCBF随价或兴奋。结果。情感价将积极与rCBF在一些大脑区域,包括内侧苍白球、轨道前额叶皮层(PFC)和附近白质壳核、丘脑、脑岛、和内侧曼宁价相关负面与纹状体,rCBF subgenual扣带皮层,皮层腹外侧,与precuneus-posterior扣带皮层(PCC)。唤起相关积极与rCBF集群包括claustrum-thalamus-ventral纹状体和顶叶小叶和负相关在集群包括后insula-mediodorsal丘脑和中脑。结论。这项研究表明灌注磁共振成像允许的时间稳定性受试调查的自发波动的精神状态,如心情,在相对长期的间隔。
1。背景
尽管帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病定义为电动机特性(1),精神后遗症是常见的,如抑郁,焦虑,和冷漠2,3]。先前的研究显示变更PD的情绪处理包括减少情感生理反应(4),不良情绪词识别(5],唤起判断受损但正常价(6]。大量的证据表明,这些变化主要来自大脑的退化过程,结果,不仅仅是心理反应残疾(3]。病理上,Braak和德尔Tredici7)发现,在PD的临床阶段1 - 3(4 - 5个病理阶段),可以看到神经退化在几乎所有的大脑区域包括前额叶皮层(PFC)和边缘系统。大脑区域受到PD的假设导致情绪障碍包括中缝核、蓝斑核、杏仁核、中脑边缘,mesocortical, mesothalamic多巴胺能系统和扣带皮层8]。此外,神经影像学研究表明,减少多巴胺转运体可用性左壳与减少腹外侧前额叶皮层活动期间情绪手势识别任务(9]。缺乏观察杏仁核的激活视觉与事件相关电位(erp)面部表情识别(4]。基于这些数据,在PD情绪处理可能不同于健康对照组。
大多数在情绪处理使用各种各样的功能磁共振成像实验验证情感刺激引起情绪的变化;刺激包括图片(10)、声音(11),和单词12]。这些研究已经确定了不同大脑区域参与这些刺激的情绪反应,这在一定程度上取决于刺激的类型(13,14]。然而,研究设计了以这种方式可能识别大脑区域参与情感感知或命名,而不是那些生产内部的情绪状态。另外,情绪状态瞬变引起这些人工刺激可能是苍白的影子情绪状态的人的经验应对自然的思想,现实生活中的事件,特发性情绪障碍或PD的细胞和药理病理。
我们研究了PD患者自我报告情感价和兴奋在一些场合/主题,没有试图诱导特定的情绪状态。这些患者参与腺苷的药物灌注磁共振成像研究,负责受体拮抗剂和多巴胺前体左旋多巴,但情感评级得到相同的药物和安慰剂条件在每一个主题,让我们分离的影响药物从自发的方差在参与者的情绪状态。与自然相关的目的是描述大脑区域在PD的情绪状态。我们推测,自发的自我报告的情绪状态的变化会伴随着显著的大脑活动的变化,被地区脑血流量(rCBF)与灌注磁共振成像测量。
2。材料和方法
这些数据收集的过程中一个阶段活动花絮临床和脑成像的研究试验,负责腺甙受体拮抗剂SYN115和其他报告的主要分析这些数据(15,16]。这里给出的结果没有之前报道除了以抽象的形式(17]。
2.1。监管机构的批准、登记和病人同意
本研究通过华盛顿大学人类研究保护办公室。事先知情同意的书面文件得到从每个主题。左旋多巴和SYN115根据美国FDA试验性新药申请(印第安纳州)78230号。
2.2。研究参与者
进一步的细节出现在黑色et al。15]。短暂,21个帕金森症患者(Hoehn和Yahr阶段1 - 3)在一个稳定剂量左旋多巴的30天内进行了研究。排除标准包括认知障碍表示通过MMSE评分< 23或发病前的估计智商< 7018,19),神经系统疾病除了PD,自述精神病或躁狂的历史、当前抑郁症所示老年抑郁量表简式(20.)评分> 7,或当前使用多巴胺受体激动剂。都是白种人和右撇子,13是男性。平均年龄为60.8岁(范围44 - 73年),意味着PD症状的持续时间为5.3年(范围0.9 - -10.8年),意思是“关闭”UPDRS(安慰剂的一天,在左旋多巴)22.5(范围7-51),以前经历的半dopa-induced运动困难。
2.3。研究协议
参与者被随机分配(a)采取SYN115连续一个星期,每天两次等待1周(洗脱期),然后将匹配的安慰剂连续一个星期,每天两次或(b)相反的顺序。14参与者,每个剂量的活性药物包含60毫克SYN115,而12后续课程(5人参加了60毫克安慰剂的研究)在每个剂量收到20毫克。参与者和员工盲目作业。
每个治疗一周的最后一天,参与者从食物中弃权,咖啡因,一夜之间和抗帕金森病的药物,但最后剂量SYN115在家早上6点或安慰剂。成像中心,他们把200毫克卡比多巴,然后经历了一系列的临床和MRI评估。前静脉注入左旋多巴那时开始,以这样一种方式,迅速产生,然后保持稳定等离子体浓度(21),目标600 ng / mL的浓度。至少25分钟左旋多巴输液开始后,所有的MRI及临床评估重复,而左旋多巴注入继续说。
参与者把他们的情绪状态的四个条件:(1),(2)在左旋多巴注入(卡比多巴后),而口服SYN115,和(3)(4)在左旋多巴注入,而服用安慰剂的患者。在这四个条件,8灌注磁共振成像(CBF)扫描。在每个条件4的8扫描,参与者专注于每个扫描的十字丝整个2.73分钟;一半的白人对黑人,一半是黑白色。2扫描,一个8赫兹扭转圆棋盘模式包围固定十字丝,和2扫描后信工作记忆任务执行的参与者在整个扫描。
2.4。视觉模拟量表(血管)和情感价和兴奋的得分
情感的circumplex模型(22]描述了人类情绪的两个独立的结构称为价和冲动(也称为价和“激活”,避免由于潜在的混乱与同名的词用于神经影像文献)。最初的模型显示,但没有指定一个数值坐标系统价和兴奋的分数。在这项研究中,他们计算如下。参与者评价各种映对情感描述符从circumplex模型使用血管[23显示在电脑上。他们要求自由自我评估当前的感情通过点击的规模为每一对情感描述符。脉管评级被记录在100毫米尺度与锚条款选择从最初的项目集4类,即,(a)负价,中性兴奋和积极的价,中性刺激(sad-happy grouchy-cheerful);(b)负价,兴奋和积极的价高,低唤醒(nervous-calm distressed-relaxed);(c)负价,低唤醒与积极的价,高兴奋(sluggish-lively dull-excited);(d)中性价,唤醒和中立的价高,低唤醒(intense-tranquil aroused-passive)。对于每个脉管,左锚得分为0项和右锚定在100年。受试者被建议使用完整的100 mm血管范围和每一项得分”此刻的感受如何。“价和唤起分数VAS-item成绩由以下公式计算:(1)价得分= (a, b, c) /(平均50)−1;可能的范围−1 + 1;(2)唤起得分= 1−(平均(b, 100−c, d) / 50);可能的范围−1 + 1。
2.5。核磁共振方法
核磁共振数据都收购了西门子的3 t蒂姆与矩阵三头线圈。美国手语图像与商业收购西门子动脉自旋标记(pASL)脉冲序列(24];中心部分的距离是7.5毫米。图像采集和转换图像缩放CBF的细节在阿特拉斯空间给出了其他地方(15]。
2.6。统计分析
只有那些体素进行了分析,在每个EPI图像在每个主题。CBF数据的统计分析是通过两级,随机效应模型使用SPM8软件(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)。首先,voxelwise一般线性模型(GLM)计算为每个主题。这一级的漠视之后汉森和便士的方法25),包括16个因素编码为每个可能的组合的药物(SYN115或安慰剂),左旋多巴(之前和期间注入),和任务(4中描述的行为条件研究协议,上图)。协变量的漠视,也包括3,代表相关的价和唤起成绩和他们的相互作用。这种方法从每个主题的CBF数据分区方差在给定的体素为组件代表价,兴奋,和他们互动,加上组件代表麻烦变量药物,左旋多巴,任务,所有的交互。的β(模型系数)图像从每个主题价和觉醒成为最后的输入数据,反是二级分析。
第二级(学科之间)分析voxelwise一般线性模型(GLM),测试是否在主题,的意思β值价明显大于零,在控制了性别、年龄、和剂量组(60和20毫克SYN115 b.i.d.活性药物一周)。相应的分析测试了的意思β明显少比0。同样的分析是为了唤醒。多重比较校正进行集群级别的错误发现率(罗斯福)。近似的解剖位置Talairach守护进程提供的客户端(http://www.talairach.org)[26),与修正,参照一些具体MRI模板阿特拉斯的形象。
3所示。结果
3.1。价和觉醒,他们与主题关联特征
均值为每个脉管项和情感价和唤起成绩表1和描述图circumplex模型的情感(图1)。在条件下,参与者往往有积极的价,的意思,低唤醒的意思(换句话说,他们倾向于更接近愉悦和平静比相反)。价和唤起彼此分数负相关(,);即受试者较少引起(更宁静)往往也更快乐。
表2显示与药理协会价和兴奋的状态和人口统计学变量。SYN115价增加(从之前对左旋多巴(减少)和价价),尽管平均变化分数与药物不到5%的可用范围。人口统计变量和PD因素没有显著与情感价或兴奋(表相关联2)。
3.2。灌注磁共振成像数据
3.2.1之上。相关性rCBF价
随机分析显示显著的正相关性的rCBF价在主题。我们发现重大地区prefrontal-subcortical电路;双边背外侧PFC,双边的前扣带皮层(ACCs),眶额叶皮层、纹状体、丘脑。其他重要的集群观察皮质包括左、右腹侧额颞叶区域,顶叶,脑岛,正确的运动,运动前区区域(见表3(a)和数字2(一个)- - - - - -2 (c)。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
地区的rCBF负相关与价包括ACC的一部分,双边胼肢体扣带皮层(SCC),连同部分尾状核和壳核,双边劣质额叶脑回,双边顶叶小叶(SPL)顶叶小叶,楔前叶,PCC(见表3(b)和数字2 (d)- - - - - -2 (f))。
3.2.2。rCBF与兴奋的相关性
rCBF-arousal相关性的随机分析没有发现体素的t超出了我们的预定voxel-level阈值对应的价值。然而,作为一种探索性分析,放松,初始阈值对应于裸透露一些重要的修正后的集群多重比较(表4和数字3(一个)- - - - - -3 (b))。
(一)
(b)
3.2.3。相关性的rCBF价之间的相互作用和兴奋
的随机分析价×唤起互动没有发现集群显著激活修正后为多个比较。
4所示。讨论
本研究发现许多大脑区域活动增加或减少的自我报告当前的情绪状态的变化。情绪状态评分,脸上画了circumplex模型的有效性和实验的历史情感的22),通过增强价和激励结构的数值实现。保守的统计方法用于分析让人们相信的结果,并使用一般线性模型来减少人口变化的潜在混淆(年龄和性别)和不相关的实验操作(如药物状态)。此外,研究设计允许我们研究生态有效或“真实”,也就是说,自发经验丰富,内部的情绪状态,这可能更忠实地反映病人的日常经验。
另一方面,这项研究有很多的局限性,其中大部分来自这一事实的相关性rCBF与当前的情绪状态不是一个数据收集的主要目标。情绪评级没有内完成扫描会议本身,而是在半个小时左右,大体相似的生理条件下。这可能增加了噪音对我们的结果,这样我们可能未能检测到一些真正的相关性。第二,价和唤起分数(反向)相关,解释一个情感维度相关的结果也可能是其他的变化的结果。然而,包含在我们的SPM valence-arousal交互模型应该帮助解开rCBF的关系。相关性也会限制情绪状态采样的范围。或许还有其他原因,情绪状态报告的主题的范围在我们的数据没有同样样本所有象限的情感体验。具体来说,有一个偏见的正/负价,和低/高唤起。因此,负相关性与价主要来自数据与积极的价值观。此外,我们不能评论结论是否与自我报告的情绪相关的区域确定为在本研究针对PD,因为我们不包括健康对照组。
4.1。非成象结果
情感评级在我们的参与者往往走向积极的价和低唤醒(表1,图1)。我们没有测试这个是否不同于对照组。然而,德拉戈et al。6]表明,非痴呆PD患者under-rate唤起他人的面部表情,与健康对照组相比,这空间的判断比控制影响较小的情绪刺激。成像研究表明减少激活情感地区情感面临或手势9]。这些发现可能对应于观测,PD患者实际经验降低情绪激发,连同其他的表现冷漠3,4]。
轻微的改善情绪与SYN115并不奇怪,因为它是一个腺苷2拮抗剂(咖啡因是一种特异性的腺苷拮抗剂)。左旋多巴的小价下降似乎违反直觉,抑郁和焦虑通常参加穿在PD(个人左旋多巴的剂量27]。然而,on-levodopa数据总是off-levodopa几小时后收集的数据,如果受试者仅仅那么热心当天晚些时候在这项研究中,正如你所预料的那样,然后价兴奋会降低,导致一个明显与左旋多巴。
缺乏相关情绪的UPDRS评分可能是II型错误,但与其他数据表明是一致的,与普遍的预期相反,运动损伤是在最好的情况下适度预测情绪PD (3]。
4.2。与一般的情绪处理相关的区域
我们的研究发现了一些与自然相关的神经基质的情绪状态;(一)内侧额叶PFC / ACC-subcortical circuit-medial PFC / ACC,基底节、丘脑;(b)边缘paralimbic-amygdala、海马、海马旁回、丘脑、乳头状的身体,和PCC,岛叶,顶叶,和横向PFC;(c)视觉system-occipital和颞叶皮层。这些地区通常是与先前的研究在健康对照组。
在功能神经影像学研究的元分析人类情感的Phan et al。28,29日),内侧额叶PFC (BA 9、10)被激活,以应对非特异性的情感。换句话说,这个地区参与情绪处理不管价,唤起或归纳法。在目前的研究中,我们发现了一些包含激活的大脑区域与兴奋或者价,如基底神经节(BG)、丘脑和顶叶。基底神经节与幸福感应在70%的研究中,和厌恶感应在60% (28)以及回应就是兴奋刺激功能磁共振成像和皮肤电反应(SCR) [30.]。丘脑与BG, ACC,皮层内侧额叶,轨道PFC,皮层和背外侧,形成几个frontal-subcortical电路(31日]。ACC也是密切联系的内侧曼宁病变前cingulate-subcortical电路可以产生冷漠(31日],经历的冷漠PD患者进行大脑丘脑(STN)可以刺激(DBS)归因于内侧PFC功能障碍[32,33]。此外,丘脑链接其他结构的边缘系统,负责基本的本能行为,认知和情感,通过从杏仁体接收输入,基底前脑、小脑、海马、隔核、和突出的前额叶、扣带回、顶叶皮层(34]。因此,BG、丘脑和顶叶皮层可能与一般的情感处理作为这个网络的一部分。
4.3。价之间的关联,rCBF
我们发现在边缘地区和旁边缘structures-amygdala,内侧PFC /吻侧ACC,横向PFC,和脑岛的感受,与价呈正相关;而胼肢体和后扣带皮层(SCC和PCC)与价负相关。
4.3.1。正相关与价
扁桃体对价或兴奋刺激有不同的反应。虽然杏仁核相关反应是兴奋刺激(35),和60%以上的研究报道杏仁核的激活在回应恐惧感应(28,29日),其他的研究也发现激活笑脸(36]或有价和觉醒与杏仁核活动37,38]。因此,它可能会对情感的突出特征。然而,我们发现杏仁核rCBF正相关的价。根据神经病理分期Braak提出的PD(阶段1 - 6)和他的同事们(39),杏仁核功能障碍发生前症状首先出现在第三阶段在一个特定的地区。此外,多巴胺是迷失在杏仁核由于变性PD的腹侧被盖区。事实上,多巴胺能神经支配的杏仁核和其他边缘结构观察PD学科诊断为抑郁症(40,多巴胺调节杏仁核恐惧刺激的反应在PD患者抑郁41]。
所涉及的ACC是注意力的一种形式,用来调节认知(背)和情感(腹)职能42]。价感知据报道在nondemented正常和不消沉PD患者(6),因此,内侧额叶PFC的活动可能反映激活电路参与valence-related关注或决策。
4.3.2。负相关与价
胼肢体扣带皮层与悲伤在约46%的研究(29日),与我们的结果一致。临床上,患者超过3集的未经处理的MDD SCC体积小于控制(43,44],DBS的鳞状细胞癌可能受益抗抑郁治疗(45]。
后扣带皮层与价也负相关。PCC与情绪处理和被认为能够提高对情绪刺激的记忆46]。研究控制nonemotional,记忆增强刺激特性表明这个地区可能调解互动的情感和与内存相关流程(47]。PCC的活动也被报道与焦虑症状的严重程度在抑郁症和强迫症48,49),与左旋多巴剂量PD患者的情绪波动(50]。
4.4。唤醒和rCBF之间的关联
我们采用一个更宽松的一期阈值找到任何rCBF与情绪激发相关的区域。的方法是合理的,但是当这个阈值与指定的不同方法,唤起结果应采取与一粒盐。
rCBF在海马和颞中回将积极与觉醒在目前的研究中,研究符合Nielen et al。51]。与海马可能与观察,唤醒可以调整内存(52]。
从之前的研究结果有争议的枕叶是否真的对价或兴奋。Mourao-Miranda等的研究。53和车道等。54)发现视觉处理可以随价或冲动,与我们的研究结果一致,而舌回价也负相关,而另一些发现枕激活只有当参与者刺激负价的51,55]。视觉系统的激活与情感价和冲动可能是可以增加注意力处理。情绪和注意力职能涉及内侧额叶PFC,和各种功能性神经成像研究表明,注意调节外界的视觉皮层的活动(55]。此外,威胁刺激导致知觉加工(56]。我们的数据可能会延长先验知识,当前的内部情感,而不只是视觉情绪刺激,可提高视觉系统的活动。
5。结论
情绪通常被视为短暂而强烈的反应环境的变化有一定数量的子组件:(a)的认知评价,(b)的主观感觉,(c)的生理反应,(d)表达,(e)行动倾向,(f)规例》(57]。此外,可以内感受器的或情绪刺激感受外界刺激的性质。不同的方法用于引发情绪状态的变化可以激活不同的系统。例如,回忆法激活主要ACC和脑岛,而杏仁核和枕叶视觉感应激活(28]。
许多神经影像学研究的情感健康的志愿者用聪明的方法是暂时性的刺激情绪知觉或试图快速诱导一个给定的情绪状态。一些实验设计选择部分由于血氧水平依赖(BOLD)的限制功能磁共振成像,即其nonquantitative性质和标志着大胆的信号的信噪比下降的时间间隔大于几分钟。
使用美国手语灌注功能磁共振成像研究受试的波动使我们的内部情绪状态在相对较长的一段时间(小时周),一个研究设计与大胆的功能磁共振成像是不可能的。因为我们研究自我感觉情绪状态没有故意挑衅的一个特定的情感,我们可以检查的影响“主观感受”,而被其他情感过程最低限度抱愧蒙羞。此外,额定的情感可能是由于“内感受器的”和“感受外界刺激的“自然刺激可能导致更强大和更地区情感刺激,比只有一个独自归纳法。尽管本研究的局限性,它可能证明的潜在效用灌注功能磁共振成像研究的情感。
确认
作者要感谢玛丽·l·克里奇,m . s . W。r . N。,Jonathan M. Koller, "BSBME, BSEE (Department of Psychiatry, Washington University School of Medicine), and Wesley Dickerson, M. D. (now at Kings County Hospital Center, Brooklyn, NY) for their contributions. Synosia Therapeutics contract to Washington University (PI: Kevin J. Black); NIH (K24 MH087913, C06 RR020092, UL1 RR024992, P30NS048056-05, U54 CA136398-02900209); the APDA Parkinson’s Disease Center of Excellence at Washington University. Authors K. J. Black and M. C. Campbell also received personal compensation <$10,000 for consultation to Synosia Therapeutics.