外阴硬化性苔藓的病因、临床特征和诊断：范围界定综述

抽象的

客观的．外阴Lichen Sclerosus（VLS）是一种慢性炎症性疾病，影响了所有年龄段的女性。与肿瘤条件的命名，诊断及其与肿瘤条件相关的许多争议，我们决定对这一主题进行范围审查。数据源. 制定了审查方案，并使用知识资源服务网站搜索与VLS相关的文章，关键词为“外阴”、“外阴”、“诊断”、“硬化性萎缩性苔藓”、“kraurosis”、“外阴营养不良”和“硬化性苔藓”。学习选择．该搜索仅限于2009年7月和英语中的过去十年的发布数据。总共有338篇关于VLS的文章。如果寻求特定信息，则访问旧数据。结果与结论．呈现是双峰，即预选者女孩（平均年龄：7.6岁），另一个在Peri和绝经期妇女（平均年龄：52.6岁）中。然而，在生殖年期间也存在许多案件。研究表明，只要病因源，包括遗传，自身免疫，荷尔蒙和局部传染性背景的多因素来源。它影响生殖器阴唇，会阴和肛周区域，表现为斑片状，薄，闪闪发光，象牙白色区域。诊断主要根据临床特征。活检很少需要。它已成为DVIN和外阴癌的前体病变。

1.介绍

外阴地衣硬化（VLS）是出于外阴诊所的最常见的病理之一。13％的女性存在症状外阴病[1]. 在1975年国际外阴阴道病研究学会（ISSVD）分类之前，外阴苔藓硬化症使用了模糊的术语，如白斑、kraurosis和外阴营养不良。目前的ISSVD分类包括外阴皮肤病，这是一种非肿瘤性和非感染性疾病。文献表明，它们有可能转化为外阴上皮内瘤变（VIN）和外阴角化癌[2］.此外，与LS相关的VIN是区分的（DVIN）;癌症似乎始终在LS的背景下被戴文。但是，数据不显示VLS和肿瘤之间的因果关系是否有明确的证据或仅仅是共存[3.］.对于VLS的初步诊断是否必须进行活检，以及是否只能开始基于症状学的治疗，目前也不清楚。由于在命名、诊断及其与肿瘤条件的关系方面存在许多争议，我们决定对这一主题进行范围广泛的综述[4］.本综述的重点是在病原发生，临床特征和临床病理学诊断。

2.方法

开发了一个审查协议，并且知识资源服务（KRS）网站用于进行有关VLS的文章搜索。使用的关键词是“外阴”，“天哪，”“诊断”，“地衣巩膜病毒萎缩，”“克雷氏症”，“外阴营养不良”，“vin，”“癌症，”和“地衣硬化”。该搜索仅限于2009年7月和英语中的过去十年的发布数据。总共有338篇关于VLS的文章。如果寻求特定信息，则访问旧数据。例如，在过去10年中存在有关术语，患病率，病理和睾丸激素的研究有限。在近年来发现关于睾酮的论文是不可用的，因为它已被显示出不有用并且具有严重的不利影响。所有文章都可以在全文中访问。原始文章和一些审查文章得到了优先事项。在本次审查中，未寻求各个数据来源，并完成了描述性分析。 The data were summarized in form of a descriptive review.

3.历史观点

韦尔在1875年将外阴或口腔癌描述为“鱼鳞病”。1885年Breisky将外阴LS描述为Kraurosis Vulvae。1892年，Darier首次描述了LS的经典组织病理学。因此，它被标记为硬化地衣和萎缩地衣，因为它被认为是一种萎缩性病变。1976年，弗里德里希将其定义为营养不良而不是萎缩;因此，术语“et atrophicus”被删除。1976年的ISSVD不鼓励使用“白斑病”和“白斑病”一词，从那时起，使用了“硬化地衣”一词。1901年，VLS首次在儿科人群中被记录。

Taussig在1920年推荐手术，即外阴切除术，作为治疗外阴kraurosis的首选方法。然而，对于没有任何肿瘤相关性的单纯LS，不再推荐它作为一种治疗方法。维甲酸在过去也被用于治疗。激素疗法在其管理中的作用始于20世纪40年代，当时使用了睾酮。使用睾丸激素的原因是，患有LS的女性被认为是睾丸激素缺乏，与皮肤上的睾丸激素脱氢酶缺乏有关。然而，随着1961年局部类固醇疗法的出现，睾酮的作用减弱到不再使用的程度。在使用各种甾体成分后，氯倍他索等含氟超级甾体在20世纪80年代被推荐使用。HLA血清分型及与感染的因果关系包柔氏螺旋体这十年也有报道。

4.流行病学

虽然VLS的确切患病率尚不清楚，但根据一项研究，普通妇科实践中组织学过的VLS的速率为1.7％。这些女性的54％是绝经后（平均52.6岁）[5]. 由于三分之一的病例无症状，LS的患病率可能被低估。这种表现为双峰型，即一种表现为青春期前女孩（平均年龄：7.6岁），另一种表现为围绝经期和绝经后妇女（平均年龄：52.6岁）。然而，许多病例也出现在生育期[6，7］.据报道，绝经后妇女的VLS的患病率为1：30。据报道，VLS的发病率一直在上升。根据荷兰注册表数据，已发现，从1991年的每10万名女性年度增加到2011年每10万名女性年份为14.6个[1］.

5.病因和危险因素

LS的病因仍然是未知的，但是已经研究了这种非共原疾病的几种机制。研究表明，就病原学而言，这是一个多因素的起源，包括遗传、自身免疫、激素以及局部和感染背景。表格中提到了风险因素1．

5.1。遗传易感性

家族和双胞胎研究表明，LS与遗传有关[8］.谢尔曼等。使用家庭聚类研究了1052名患有LS（组织学证实）的女性，并报告126（12％）妇女具有肯定的条件历史[9］.

5.2。自身免疫

LS和成人自身免疫性疾病之间存在强烈关联[10］.据报道，一些特异性抗体与VLS相关。此外，一些自身免疫性疾病，如糖尿病1型，自身免疫性甲状腺炎，牛皮癣和白癜风都与这种疾病有关。

5.3。传染病学

感染，如与伯氏疏螺旋体莱姆病的致病剂，已经牵连，但证据是矛盾的[11］.还提出了与HPV和丙型肝炎相关的病毒病因，作为病因。

5.4。当地原因

众所周知的VLS表现是Koebner现象。它被描述为因刮擦或性活动而被称为受伤或创伤性皮肤部位的病变。因此，重复的创伤和对该区域的刺激可以充当疾病的沉淀因子[12]. 辐射也被认为是其中一个原因。

5.5。荷尔蒙病病

预接种患者和绝经后妇女疾病的双峰分布表明其与这些女性中低雌激素水平的关系。然而，证明了这一理论的研究缺乏。考虑到睾酮缺乏患有VLS妇女局部组织的可能性，睾酮已经用于治疗过去的病症。迄今为止，这也几乎没有证据。vls在特纳综合征中的风险增加，但使用HRT和避孕药的使用缺乏变化，指向激素的争议作用。近年来，荷尔蒙的作用已被搁置。

6.临床特征

6.1。迹象和症状

外阴Lichen Sclerosus（LS）是一种慢性，进步，炎症性的非塑性上皮病。它会影响生殖器唇，会阴和肛周区域，表现为斑块，薄，闪闪发光的象牙白区（图1和2)．在20％的患者中，其他地区涉及上躯干，腋窝，臀部和侧向大腿。它不会影响阴道和子宫颈。它通常具有进步瘙痒，但它也可能呈现燃烧，呼吸困难，Aparyunia，Anorgasmia，烦恼或生殖器出血。便秘和痛苦的排便可能是亚洲人参与的一个特征，但在成年女性中很少见。在某些女性中可能是无症状的。它也会导致许多女性的显着不适和心理困扰。检查可能在最初的情况下揭示疼痛，明亮和红色外阴。在某些情况下，出血性疱疹也可能存在，这可能与其他外阴溃疡性疾病混淆[12］.随着时间的推移，外阴变得苍白，萎缩变化导致阴唇丧失，阴蒂埋葬，阻碍泌尿流出，减少阴道内脏，以及Fourchette粘连（图3.)．瘙痒引起的慢性抓挠可导致上皮下出血。累及肛周可导致典型的“八字形”病变。表中总结了VLS的临床特点2．

特尔斐运动的迹象和症状的严重成人硬化地衣已被建议。然而，对体征和症状的测量方法尚未达成。因此，建议对这一严重程度量表进行进一步研究[13］.

6.2。并发症

苔藓硬化会导致皮肤破裂和出血，导致疼痛，疼痛区域继发感染。它可能导致阴道口瘢痕和狭窄，使性交几乎不可能。严重的瘢痕和畸形，尿潴留，肛门狭窄，梗阻和便秘可能发生。有时也可转化为癌前病变或恶性病变。

6.3。并发症

VLS与其他免疫疾病相关，如吗啡或局限性硬皮病、系统性硬化、桥本甲状腺炎、类风湿性关节炎、银屑病、1型糖尿病和斑秃[14］.在一系列211例确诊的LS患者中，29.9％的甲状腺疾病高于一般人群[15］.在472例睡眠障碍患者中，LS更为常见，比值比为18.1 [16］.LS女性（7.5％）牛皮癣的患病率高于一般人群;因此，还据报道了LS和牛皮癣之间的PO 6SS中关联。口服地衣直升机（LP）和外阴LS可能会共存[17］.

在一系列308名患有在外阴诊所的LS的妇女中，高度活跃的膀胱在15.3％，应激尿失禁27.9％，32.5％的便秘，19.5％，甲状腺功能障碍33.1％，9.1纤维肌痛％，颞下颌关节障碍13.0％，和外阴疼痛在83.1％中[18］.

在研究中，在LS患者中较高的超重或肥胖以及与一般意大利人口的高血压率较高。因此，假设LS的多因素病因发生中可能的代谢贡献[19］.

6.4。相关的前一种和恶性条件

外阴硬化性苔癣具有不可忽视的肿瘤转化为鳞状细胞癌的风险，因此需要对所有患者进行警惕和终身随访，特别是老年妇女。早期发现癌前病变是必要的，以降低外阴癌的风险，这可能实现通过仔细筛查这些妇女。外阴鳞状细胞癌在VLS患者中可达3.5-7% [1，7，8，20- - - - - -22］.具有VLS的女性的局部皮质类固醇可实现疾病缓解，降低恶性转化的风险[23］.最近的数据表明，在适当处理和随访时，妇女风险较低。持续时间较长的症状和外阴建筑丧失增加了癌症的风险。根据含有976例患者的大型研究，肿瘤发病率为3.5％，肿瘤发生率为8.1每1000人 - 年[20]. 肿瘤进展的累积概率从24个月时的1.2%增加到300个月时的36.8%。老年妇女的中位无进展生存期明显缩短(≥70岁）与年轻女性相比( )．该研究表明，约有1％的患者患有VLS的患者每年可以开发肿瘤。研究人群的Kaplan-Meyer生存曲线表明，在25年的随访中，2年后，肿瘤的累积概率从2年的后续行动增加到近37％。因此，它授权终身随访[20］.LS相关外阴癌的女性比单独的LS的女性显着大，而SCH独立与外阴癌有关。

摘要分化型外阴上皮内瘤变(dVIN)是一种罕见的外阴上皮内瘤变(VIN)，常见于老年女性，并与硬化苔藓有关。虽然大多数VIN病例不会发展成癌症，但无法判断哪一种会发展成癌症。与一般VIN型相比，与硬化地衣相关的dVIN更可能与外阴鳞状细胞癌相关。此外，它有较高的复发率和降低疾病特异性生存侵袭性鳞状细胞癌。dVIN与LS有关，而LS肯定是癌症的一个危险因素。LS不太可能直接发展成癌症。恶性肿瘤的这一途径与HPV无关。VIN进展风险高，远高于HSIL。

6.5. 性心理影响

VLS确实影响女性的性心理健康。根据一项研究，与健康对照组相比，患有VLS的女性在7项女性生殖器自我形象量表上的得分较低。这些女性性交困难的发生率和对失去关系的担忧都有所增加，渴望重新获得亲密和性享受的体验是对其进行外科手术治疗的主要动机[24］.外阴地衣硬化对女性生殖器自我图像的这种负面影响与性唤醒，性高潮和满意度的相关性。他们还报告了越来越少的性活动，对性活动，抑郁症和生活质量差的满意度降低了[25］.

三分之一的患者经历了与健康相关的生活质量受损。为了改善皮肤科护理，建议加强医患沟通、信息提供和组织[26］.

6.6。少年外阴地衣士

少年外阴Lichen Sclerosus在1：900个孩子左右看。患有327例LS患者的研究表明，女孩患者的平均年龄。延迟诊断在LS的女孩中是常见的，平均持续时间直到诊断为1到1.6岁[27］.少年VL可能是无症状的，但通常表现为Perineum，便秘或泌尿症状的瘙痒，疼痛，灼热感，如成人所见。病例特性是存在涉及血管生物区域的“8”形状的脱敏病变。病变是白色，平顶丘疹，薄斑块或萎缩斑块最初。Purpura是外阴LS的标志性功能。可以发生高度沉着，侵蚀和溃疡。继发性便秘也是一种常见的并发症，发生在67％的患有缺氧LS的女孩中。年轻女孩会因痛苦而扣用水平;随后的管理可能很困难，甚至在有效治疗LS后仍然存在习惯和症状。便秘和辅产是少年LS的一个特征，在成年人中罕见。 Due to the nature of the symptoms, there may be a suspicion for child abuse. LS is often misdiagnosed as sexual abuse, but if they coexist, it worsens the LS (isomorphic or Koebner phenomenon).

由于慢性炎症导致瘢痕形成，患处的孔口可能会闭塞。这种疾病可能会复发并成为终身疾病。在一个前瞻性的病例系列中，对12名女孩从青春期前到青春期进行了跟踪调查，25%的女孩完全缓解，而75%的女孩在青少年时期仍有该病的临床症状[28］.即使他们早期诊断并接受了治疗，儿童期发病的LS可能会因外阴结构的扭曲而复杂化。其他并发症包括5%的终生发生鳞状细胞癌的风险。外阴黑色素瘤也有报道在青少年VLS病例[29］.少年VLS需要密集的治疗方法。它不能用初潮治疗，那些伤疤可能是不可逆转的。

7.组织细胞化学

7.1。组织病理学

VLS以外阴皮肤变化为特征。其特点是未见阴道受累。镜下见严重角化过度;表皮薄，网孔脱落，基底细胞变性，真皮乳头状区致密纤维化条带均匀化，真皮上部水肿，血管周围常出现带状状慢性炎症(特别是嗜酸性粒细胞)(图)4). 在早期阶段，发现是微妙的，往往更突出的附件结构比在滤膜间皮肤。附件结构表现为棘皮病、管腔角化过度和骨质增生，伴或不伴毛发营养不良和基底膜增厚。早期的真皮改变是基底膜下的真皮乳头中的均质胶原和广泛扩张的毛细血管。淋巴细胞浸润可以是稀疏的或密集的。建议的最低组织学标准是空泡界面反应模式与介于炎症浸润和上皮或血管壁之间的任何厚度的真皮硬化（均质化和透明化的嗜酸性胶原束）[30］.典型的发现通常不存在，特别是在类固醇治疗后。

7.2。免疫细胞化学

免疫反应在外阴地衣硬化的病因发生中存在有争议的作用。一篇文章报告了VLS中的嗜酸性嗜嗜酸性渗症症[31］.半乳糖凝集素-7是一种角化细胞，属于半乳糖凝集素家族，最初被描述为上皮分化的标志，由于其在各种组织的分层上皮中表达，现已研究其在VLS中的作用。根据一项研究，半乳糖凝集素-7在VLS组织中表达显著上调[32］.此外，Galectin-7显着抑制了真皮成纤维细胞的可行性并刺激了胶原蛋白的产生。因此，Galectin-7可以是治疗VLS患者的潜在药物靶标。一项研究表明异常胶原蛋白型V（COLV）的沉积增加，与细胞外基质1和弹性纤维有关，表明COLV可能是地衣硬化的发病机制中的触发[33］.已经研究了各种基因和分子，如P53，CK-5，COX-2和骨偶联蛋白，患有VLS的妇女，具有可变的结合。还有关于儿童及成人VLS的基底膜区蛋白质的自身免疫报道。

7.3。睾酮受体和水平的作用

早期研究表明，未经治疗的外阴硬化性苔藓患者的血清双氢睾酮、游离睾酮和雄烯二酮水平显著降低[34］.有研究声称，在给女性开局部睾酮治疗之前，应该先测量她们体内的睾酮水平，以避免对正常男性激素水平的女性产生男性化影响[35］.2011年Cochrane综述未发现外阴硬化性苔藓使用外阴局部睾酮治疗[36］.雄激素受体(AR)的存在已被证明影响VLS的疾病表现。一项研究表明，AR阳性患者无症状，AR阴性患者有症状[37］.一项研究发现，与安慰剂相比，局部睾酮恶化症状[38]. 因此，在目前的情况下，睾酮的作用及其在治疗中的使用被完全驳斥。

8.遗传资料

在VLS病例中，已经鉴定了四种基因中的经常性细胞系变体对适当的蛋白质功能有害。具有变体的基因包括CD177（中性粒细胞激活），CD200(对巨噬细胞的抑制信号)，ANKRD18A（Ankyrin重复蛋白质，表观遗传调控），和LATS2.(雄激素信号的辅抑制因子)。虽然目前尚不清楚这些基因组改变的临床意义，但先前的研究表明，中性粒细胞激活和巨噬细胞抑制可能与肉芽肿和自身免疫性疾病有关，而锚蛋白重复蛋白和辅助抑制因子雄激素信号与肿瘤抑制因子活性有关。未来的研究应侧重于识别其他外阴LS家族是否也存在这些相似之处，以便更好地了解这种情况的病理生理学并指导治疗[39］.

最近，表观遗传途径被归因于疾病的致病或促进剂，特别是miR-155，ECM1，Galectin-7，P53和表观遗传修饰对CDKN2A的疾病[40］.

9.诊断

9.1。诊断工作

LS的诊断通常是临床的。仔细的病史记录和临床检查是诊断的主要依据。晚期呈现和对症状的识别缺乏可能导致诊断延迟有时。患有外阴瘙痒和痛苦的女性应由健康专业人士审查外阴皮肤病专业知识。虽然应该鼓励妇女审查他们的外阴，但是在患有合并症的老年妇女中可能是困难或不可能的。因此，在每次妇科咨询期间建议仔细检查外部和内部生殖器，特别是在绝经后妇女。正确且及时的诊断和早期侵略性治疗对于预防并发症至关重要。

由于LS的诊断通常是临床的，如果对诊断有疑问，怀疑外阴上皮内瘤变和外阴癌等瘤前和瘤变，对适当治疗的抵抗，或不典型的生殖器外表现，则保留活检。活检应在正常区域和异常区域之间进行。对于治疗后没有改善的角化过度区和糜烂区，或色素沉着改变的部位，也应进行活检[41］.

皮肤镜在外阴LS中的作用已经很少研究，需要进一步评估。关于皮肤镜在监测治疗反应中的作用的小型研究已经出现，它们表明了它的有用性[42研究人员已经描述了VLS表现出可有助于其临床诊断的特征性Dermoscopic模式。病变表现出稀疏虚线血管;在弥漫性白光背景上，拼凑而成的区域，白黄色的白黄色，粉红色 - 白色;灰色的蓝点，通常具有特征的胡椒布置，对应于皮肤黑色光学;喜剧般的开口和鳞片;以及冰块等特殊结构[42］.

评估还应包括自身免疫性疾病的余处，例如1型糖尿病，甲状腺疾病，硬皮病和类风湿性关节炎，因为VLS和自身免疫疾病之间存在关联。评估应临床，应在指出时进行调查。

9.2。差异诊断

VLS通常被误诊为白色念珠菌外阴炎、鹅口疮或绝经后萎缩。这可能导致诊断延迟长达五年[19]. 差异还包括扁平苔藓、局限性硬皮病、白斑、白癜风和免疫大疱性疾病，如瘢痕性类天疱疮、莱姆病皮肤斑和外阴上皮内瘤变（VIN）。瘀斑和出血性病变可能导致怀疑儿童遭受性虐待。鳞状细胞增生，增加外阴恶性肿瘤的风险，可能存在于VLS棘皮区[41］.

10.结论

硬化地衣的表现在青春期前的女孩和围绝经期和绝经后的妇女是双峰型的。它影响生殖器阴唇，会阴和肛周区域，表现为斑片状，薄，闪闪发光，象牙白色区域。诊断主要根据临床特征。活检很少需要。研究表明，就病原学而言，这是一个多因素的起源，包括遗传、自身免疫、激素以及局部和感染背景。

附加点

亮点。外阴硬化性苔藓表现为双峰型，即青春期前女孩（平均年龄：7.6岁）和绝经前后妇女（平均年龄：52.6岁）。大多数病例也出现在生育期。目前的ISSVD分类包括这种具有外阴皮肤病的这种疾病实体，其在性质上是非宝挥和非福利。硬化性苔藓的起源是多因素的。病因可能是遗传性、自身免疫性、激素性或局部感染性。表现为涉及阴唇和会阴的斑片状、薄而发亮的白色区域。诊断主要基于临床特征。活检很少需要。外阴硬化性苔癣具有不可忽视的肿瘤转化为鳞状细胞癌的风险，因此需要对所有患者进行警惕和终身随访，特别是老年妇女。LS的诊断通常是临床的。仔细的病史记录和临床检查是诊断的主要依据。在诊断中存在疑问，保留活组织检查，如果诊断疑问，请怀疑促进和肿瘤变化，如外阴上皮瘤和外阴癌，抵抗足够的治疗，或非典型的拔除介绍。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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