常见的不良Anti-TNF药物对妊娠的影响

文摘

自身免疫性疾病已经影响到5000万美国人,据美国自身免疫相关疾病协会(AARDA)和75%的患者是女性。这些炎性疾病变量活动和很多女性将不得不接受主要治疗怀孕期间和之后。很多女性怀孕期间患有这些疾病将会改善。然而很多女性需要延续的疾病修饰治疗(即。、生物疗法)在整个孕期和产后涉及许多风险。在过去的十年里所有的目光转向生物疗法,作为一种尝试,获得更有效的药物,以抑制自身免疫性疾病的恶化,即使是在最不适合的情况下,如怀孕。结果都是令人满意的,并承诺自越来越证明思想盛行让anti-TNF代理一线药物,清理有限的知识对人类的影响。本文的目的是总结报告的结果和代表范围最高的病人过去十年的怀孕期间包含anti-TNF代理的使用。

1。介绍

自身免疫性疾病影响到5000万美国人,据美国自身免疫相关疾病协会(AARDA)和75%的患者是女性。这些炎性疾病变量活动和很多女性将不得不接受主要治疗怀孕期间和之后。大多数的这些女性怀孕期间患有这些疾病将会改善。然而,很多女人会需要这些药物的持续管理。

肿瘤坏死因子(TNF)是一种物质,主要由细胞分泌的免疫系统和炎症过程中起着重要的作用。与细菌性败血症的发病机制有关,第一个使用anti-TNF抗体进行临床前研究脓毒症动物模型(老鼠)[1]。然而,直到1991年,研究人类肿瘤坏死因子过表达的转基因小鼠模型α促进了肿瘤坏死因子的角色发展的多发性关节炎,anti-TNF疗法可以有效对抗人类疾病(2]。

今天,因为怀孕期间治疗的选择是有限的,大多数年龄和性别相关事件的炎性疾病发生在生育高峰,看到某些DMARDs证明是致畸(即。甲氨蝶呤),研究其他类型的免疫抑制药物必须进行,使anti-TNF药物最可能的治疗。在过去年越来越多的数据关于接触anti-TNF治疗怀孕期间已经发表。自从怀孕患者面对疾病持久和活跃,可能需要用这些药物治疗。因此,它是至关重要的审查anti-TNF疗法的安全可用的信息(3,4]。

2。抗肿瘤坏死因子的药物

抗肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子α)药物比大多数患者自身免疫的治疗选择死亡,因为他们被认为是B类药物通过FDA和病人他们通常能很好地耐受(尽管通过静脉注射(IV)的不便,成本高,并与这些药物相关的不良反应限制其广泛使用作为一线药物)(5]。

由于现代生物技术各种类型的作品产生选择性抑制肿瘤坏死因子的作用。这些化合物包括肿瘤坏死因子抗体(英夫利昔单抗,adalimumab、certolizumab pegol golimumab)或代理块TNF受体(道),也就是说,物质与TNF需要连接到发挥其作用。

细胞因子影响TNF抑制剂α目前可用的许可(6]。

2.1。英夫利昔单抗(Remicade™, Remsima™, Inflectra™)

英夫利昔单抗是一个计数器的嵌合单克隆抗体肿瘤坏死因子-α(TNF吗α),是经美国食品和药物管理局(FDA)治疗自身免疫性疾病如炎症性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、牛皮癣、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎(7]。英夫利昔单抗不积极穿过胎盘在妊娠前三个月,但经历有效胎盘转移在妊娠中期和末期和检测在婴儿出生后几个月的血清(8]。

2.2。服用依那西普(恩利™)

道,是一种二聚的分子,作为可溶性受体抑制剂。它与肿瘤坏死因子α并减少它的角色在强直性脊柱炎疾病涉及过多的炎症,青少年类风湿性关节炎、牛皮癣、银屑病关节炎和类风湿性关节炎,可能在各种其他疾病由过剩的TNFα(9]。

2.3。Adalimumab(抗™,Exemptia™)

Adalimumab单克隆抗体,也目标肿瘤坏死因子α(TNFα)受体也是用于治疗炎症性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、类风湿性关节炎、银屑病关节炎,强直性脊柱炎,中度到重度慢性牛皮癣,中度到重度位患化脓性汗腺炎,和青少年特发性关节炎。在类风湿性关节炎,adalimumab类似甲氨蝶呤的反应率,结合在一起,几乎翻甲氨蝶呤的反应率(10]。

2.4。Golimumab (Simponi™)

Golimumab是人类单克隆抗体也目标TNF和目前用于治疗中度到重度的活跃的银屑病关节炎,类风湿性关节炎,强直性脊柱炎(11]。2013年golimumab也获得批准用于成人中度到重度急性溃疡性结肠炎(12]。

2.5。Certolizumab Pegol (Cimzia™)

Certolizumab pegol重组,人源化抗体Fab片段对肿瘤坏死因子-α(TNFα),这是表达大肠杆菌和共轭聚乙二醇(PEG)。用于治疗克罗恩氏病和类风湿性关节炎13]。

总而言之,三个anti-TNF代理(即英夫利昔单抗、adalimumab和golimumab)是结构完整的IgG1单克隆抗体与新生儿Fc受体(RnFc)和可以从母亲胎儿通过胎盘转移免疫球蛋白(14]。道,是一个融合蛋白针对TNF受体(15,certolizumab pegol是一种不完全抗体,没有一个Fc部分;因此它不能与RnFc [16]。

由于这些生物制剂是完全嵌合或人源化抗体,他们可以穿过胎盘在第二和第三阶段的结束。

如前所述,美国食品和药物管理局(FDA)将所有怀孕5生物制剂B类药物;动物繁殖研究并未证明胎儿的风险却没有相应的人类或动物研究发现副作用,没有控制的研究中被证实的女性在妊娠前三个月(或随后的三学期制)12]。

3所示。Anti-TNF代理人:研究至关重要

如前所述,由于年龄和性别有关的发病率最高的炎症性肠病(IBD);克罗恩病、溃疡性结肠炎)发生在生育高峰3),很多重要问题提出了关于对母亲和胎儿的安全使用。因此,在过去的十年里,许多研究提供的答案进行了考虑怀孕期间anti-TNF代理(表的使用1)。

Katz等人2004年发表在《美国胃肠病学杂志》上的一项研究对131名女性怀孕期间注射英夫利昔单抗。结果是明确的。131 146确认怀孕,女性直接接触英夫利昔单抗和结果数据可供96个女人。96怀孕流产在只有14个(15%),治疗终止在18 96(19%),并在64年活产96(67%),作者指出,孕妇在美国人口的结果在怀孕期间暴露在英夫利昔单抗与CD不不不同于孕妇暴露于英夫利昔单抗,也没有发现不良结果的风险增加,但为了排除任何胎儿风险,后续的大量的孕妇暴露于英夫利昔单抗是必要的(17]。

同年(2004)室等人提出了数据组织的畸形学信息服务33名妇女在妊娠(分为2组根据治疗管理)。29岁的怀孕33道,而4在英夫利昔单抗治疗,所有人都在妊娠头3个月的。即使出了29怀孕暴露于道,一个以三倍体18 - 3在自然流产,作者得出结论,畸形率没有显著差异之间的观察两组(18]。

2005年,马哈等人进行的第一项研究在故意使用英夫利昔单抗维持妊娠的克罗恩病。在这项研究中参与者英夫利昔单抗注入克罗恩病的诱导和维持缓解怀孕期间(8治疗缓解,1在第三学期开始治疗,和1在第一阶段)。结果4女性表现出任何症状(从概念到劳动),2女性显示改善症状,2例复发。此外,那些10名妇女生下胎儿生活没有先天性或其他异常与英夫利昔单抗(19]。

Joven等人2005年提出,女性接触生物治疗风湿性疾病,13名女性怀孕(14)anti-TNF对待α代理(用依那西普进行4英夫利昔单抗,8,2 adalimumab)。所有怀孕导致预期范围没有流产或其他并发症anti-TNF药物的使用(20.]。

2007年Strangfeld等人分析了545名患者的数据处理生物制剂在怀孕期间或怀孕前,从前瞻性队列研究,包括类风湿性关节炎患者,由德国生物制剂注册(兔子)。作者比较数据从患者在怀孕期间接触到生物制剂对那些生物或常规DMARD治疗在怀孕前停了下来。37岁怀孕29名女性可以分析。Anti-TNF代理有27这些孕妇在怀孕前(2患者使用英夫利昔单抗治疗,20道,与adalimumab和5)。作者没有找到一个使用anti-TNF代理关系怀孕和流产之前,更高的先天畸形,或低出生体重21]。

2011年英国风湿病学学会生物制剂注册发表评论130年Verstappen等人怀孕患者接受anti-TNF之前或在怀孕期间。所有数据收集和总结关于副作用包括与类风湿性关节炎患者怀孕anti-TNF [22]。病人被分成组根据anti-TNF结合的使用甲氨蝶呤和/或leflunomide或作为单一疗法的概念或之前(服用依那西普治疗的病例73例,30英夫利昔单抗治疗,和26 adalimumab处理)。患者接触到anti-TNFα治疗的概念有一个更高的流产率与患者事先接触(17%)和对照组(10%)。因此,作者得出的结论是,即使结果是有希望的最好避免anti-TNF治疗概念的时候(22]。

施尼茨勒等人的212名妇女的怀孕结果记录于2011年在英夫利昔单抗和adalimumab治疗炎症性肠病。42怀孕直接暴露anti-TNF代理(35英夫利昔单抗和7 adalimumab)比较在炎症性肠病诊断前23怀孕,78怀孕开始前英夫利昔单抗,53个怀孕接受英夫利昔单抗,56岁健康女性的怀孕。32 42岁怀孕导致胎儿生活。7发生早产,体重较低的6个孩子,和一个死胎。一个男孩重1630 g在第33周和坏死结肠炎13天后死亡。八个流产观察,一个37岁的孕妇称18三体综合症是终止。作者指出,直接接触anti-TNFα治疗不增加不良妊娠结局,但更糟糕的是,比怀孕前炎症性肠病诊断(23]。

马哈德文等人发表的另一项研究中考虑到胎盘转移anti-TNF特工在2013年与炎症性肠病。31孕妇接受英夫利昔单抗(11),adalimumab(10)和certolizumab pegol (10)。英夫利昔单抗和adalimumab测量的平均水平的160%和153%相比,绳的母亲。相比平均线比产妇certolizumab pegol水平是3.9%。尽管作者得出的结论是,certolizumab pegol胎盘转移很低,没有统计上重要的结果可能是派生自没有出生缺陷或严重不良结果相关的生物制剂用于任何妊娠(24]。

风湿病学杂志上发表了一篇MEB Clowse et al。”2015年年代研究母体接触certolizumab pegol一日三个月;三分之一的人继续药物在妊娠中期和/或暴露于339年怀孕,和父亲的怀孕33(372 625种结果已知怀孕自2014年9月)。暴露在孕产妇妊娠结果分为活产()、流产(胎儿死亡在妊娠20周之前),人工流产()和死产(妊娠20周后胎死)。作者声明没有有害影响certolizumb pegol怀孕期间接触;但是还需要更多的实验来证实这个说法(25]。

最近,霍查et al。(2016)提出了一个研究其中的38个孕妇24受到anti-TNF代理概念/三个月1日11受到概念之前,和3跟着父亲的接触。的38个怀孕,一个婴儿暴露在adalimumab概念/ 1日三个月被诊断出患有先天性膈疝和阻塞性megaureter胎儿暴露于道,4周在怀孕前被诊断为三倍体16。研究结果表明,anti-TNF代理可以安全管理概念/我怀孕期间26]。

2016年,韩国研究协会发表了一项横断面研究肠道疾病由Komoto et al .,结果接触生物制剂和thiopurines孕妇。疾病、年龄、疾病的持续时间、吸烟和饮酒特点考虑在内。病人被分成4组根据只使用生物制剂()、生物制剂结合thiopurine (),只thiopurine ()或生物制剂和thiopurine接触()。这些病人23日接受英夫利昔单抗,与adalimumab 1, 10英夫利昔单抗和thiopurines。两组之间没有差异有关低出生体重、早产、出生体重、或先天性异常。统计上的显著差异但是在自然流产率与暴露于anti-TNF剂组(27]。

信息的使用这些代理也被这些年来案例报告导出。

三adalimumab使用在怀孕期间支持的案例报告其怀孕期间政府尽管缺乏研究使用adalimumab的人类。三位女性患有慢性或活动节段性回肠炎adalimumab妊娠期间使用。第一项研究一个34岁的女人关心活动性疾病在怀孕期间。妊娠期间病人收到38 40毫克的剂量(28]。第二的情况下提出一个34岁的女人与持久的疾病,曾经历了proctocolectomy ileoanal袋为溃疡性结肠炎7年之前演讲的人(29日),由于坚持疾病(最初放置在高剂量强的松60 mg / d),开始用药100 mg / d和adalimumab最初80毫克和40毫克每隔一周。第三个研究涉及一个35岁的女人,经历了全结肠切除术和ileorectal吻合由于持续的克罗恩氏病和与adalimumab怀孕7个月后开始治疗。由她自己决定她和adalimumab继续治疗。她承认在医院的腹痛和发热在她20周和改进与类固醇治疗后2周(30.]。三个女人只生下了健康的婴儿。

平行于上面,欧洲联盟对风湿病(欧拉描述)不断研究anti-TNF代理的使用。根据欧拉”肿瘤坏死因子-的延续α(肿瘤坏死因子α)抑制剂在第一次怀孕应该考虑的一部分。服用依那西普和certolizumab可能考虑使用在整个孕期由于低利率经胎盘的通道,但需要更好的理解anti-TNF使用更多的研究是必要的,因为大多数发生在怀孕的第一31日]。

尽管certolizumab pegol和golimumab药物近年来已被释放,certolizumab anti-TNF代理特定人类;因此没有足够的信息因为没有实验动物的研究。也golimumab缺乏记录数据的使用对人类怀孕。目前,临床证据golimumab和certolizumab pegol之前提到的不显示连接率增加的先天畸形,甚至certolizumab是安全在整个怀孕期。由于golimumab有限的结果,应该考虑替代药物治疗怀孕期间(32,33]。

4所示。结论

在过去几年的使用生物疗法已迅速扩大。他们促进“盟友”疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARDs)治疗自身免疫性疾病和疾病,被认为是一大创新由于良好的疗效和安全性配置文件(如研究已经证明到目前为止),以及更好地理解最初的目标改变了各种疾病的免疫调节和活动。

今天,越来越多的案例系列和报告,注册,和其他多中心队列研究已经出版考虑生物药物使用的安全性在妊娠期间,收集重要的信息和数据关于他们使用作为一线医疗和安全的母亲和胎儿妊娠期间和之后。现在已经确定,anti-TNF代理可以穿过胎盘(第二和第三学期末)提高胎儿生长的担忧。到目前为止的一些生物因素已经调查更多的而其他人不用于临床研究。然而,到目前为止研究这些疗法似乎有希望的未来。到目前为止,没有证据表明anti-TNF代理与致畸性相关联,增加流产或胚胎毒性。即使没有明确的结论还可以收集和坚定地认为,需要更多的研究来达到安全的结论,结果越来越让人放心的安全药物。作为人类的知识是有限的,治疗师应该开始考虑一些这些药物治疗的选择更多,平衡的潜在风险关联DMARDS和类固醇,尤其是当越来越没有数据支持的风险增加不良结果(17,24,31日)(表2)。

相互竞争的利益

作者报告没有利益冲突。

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