比较人类乳头状瘤病毒检测尿液和颈样本使用高危人乳头状瘤病毒DNA检测在泰国北部

文摘

客观的。评估性能的高危人乳头瘤病毒(HPV) DNA测试相比,尿液样本的颈样品测试在泰国北部。方法。成对的尿液和颈样本收集在后续的女性与前一个积极的人乳头状瘤病毒测试。人乳头状瘤病毒使用Cobas 4800人乳头状瘤病毒测试执行测试。线性阵列分析被用于在选定的情况下基因分型。结果。成对的尿液和颈从168名妇女获得的样本。123份配对样本的有效结果,协议高危人乳头状瘤病毒DNA检测的有106例(86.2%),kappa统计为0.65(实质性的协议)。使用宫颈HPV的结果作为参考,尿液HPV检测的敏感性为68.6%(24/35),特异性为93.2% (82/88)。组织学检测的高档鳞状上皮内病变或更糟(HSIL +),尿HPV检测的敏感性为80.0%(4/5),特异性为78.0% (92/118)。结论。尽管尿液HPV检测HPV检测,而低灵敏度,其组织学HSIL +检测灵敏度高。临床使用尿液HPV检测、标准化的标本收集和处理技术或应用程序的更敏感测试,尤其是在检测HPV52 HPV58,是必要的。

1。介绍

宫颈癌是女性的一个主要的健康问题在发展中国家。宫颈细胞学是主要用于宫颈癌筛查和预防策略。然而,建立一个有效的细胞学筛查程序具有良好的质量控制是困难的在资源匮乏的地区。最近,人乳头状瘤病毒DNA检测得到了越来越多的接受作为替代细胞学筛查方法(1]。然而,这些筛选方法需要训练有素的人员来执行骨盆检查和宫颈样本集合。

报道筛选低也是一个重要的问题,因为这通常是在发展中国家,主要是由于缺乏基础设施支持筛选程序。即使在发达国家,筛查并不完美的报道仍有一定比例的女性不参与筛查计划(2]。导致这个问题的因素之一是女性的身体或心理不适关于盆腔检查。用一个简单的和非侵入式收集筛选试验方法是解决这一问题,人乳头状瘤病毒测试和应用程序现在已经调查在阴道等其他类型的镇定的样本和尿液样本(2,3]。HPV检测在尿液标本引入了另一个可能的宫颈癌筛查的方法(4]。收集尿液样本是容易的和非侵入性,更容易接受女性相比其他self-sampling方法(5]。meta-analytical最近的一项研究中,检测尿液样本被发现高危HPV的高精度与颈椎标本的检测,相比一个合用的敏感性为77%,特异性为88% (2]。然而,一小部分的研究评估的临床表现urine-based HPV检测在预测宫颈癌癌前病变和癌症的2,6]。也有限制信息的使用临床验证高危人乳头状瘤病毒DNA检测在尿液标本5,7- - - - - -9]。

本研究的目的是评估高危HPV检测尿样的应用相比,颈样品测试和评估其性能预测的组织学高级别鳞状上皮内病变或更糟(HSIL +)在泰国北部的女性。

2。方法

研究机构的伦理委员会批准的医学院,清迈大学。研究人口由女性居民3县(Sankumpang、Mae-on Sarapee)清迈,泰国北部。入选标准都是女性曾经有过积极的HPV检测结果以人群为基础的宫颈癌筛查项目,并安排后续4月到2015年7月,由于消极的细胞学和阴道镜或由于先前的子宫颈上皮病变的存在(包括女性在监视锥形切除术后或线圈电切除手术(之)。流程图描述研究人群的选择如图1。从所有参与者获得书面知情同意。这些妇女有一个两年的风险低于10%组织学HSIL +基于以前的研究在同一地区10,11]。先前的宫颈人乳头状瘤病毒基因分型结果的数据样本这些女性被从数据库检索。

后续访问期间,成对的尿液和颈样本收集当地的诊所。从每个女人,骨盆考试前收集的尿液样本。5毫升至50毫升的第一个流尿液收集在一个无菌的容器。样本被收集后立即保存在一个冰冷的容器。后盆腔检查,第一颈椎样本收集使用艾尔抹刀准备传统巴氏涂片细胞学检查。第二个宫颈人乳头状瘤病毒分析样本收集使用Cytobrush和被转移到5毫升的磷酸盐。尿液和颈样本保存在一个冰冷的容器转移到病理学,清迈大学,HPV检测/基因分型。

在实验室里,尿液样本离心机在2500 rpm, 4°C 15分钟。丢弃后上层清液,直到最终达成了3毫升,resuspended样,和2毫升的这是用于HPV检测和剩余的1毫升颗粒制备。对于宫颈人乳头状瘤病毒分析示例,2毫升用于HPV检测和剩余的3毫升颗粒制备。为颗粒制备、样本离心机在1500 rpm, 4°C 10分钟。上层清液被丢弃后,球被储存在−20°C。

高危人乳头状瘤病毒DNA检测对宫颈和尿液样本进行使用Cobas 4800人乳头状瘤病毒测试(罗氏诊断,印第安纳波利斯,印第安纳州,美国)旨在检测14高危HPV基因型(HPV16, HPV18、HPV31 HPV33, HPV35, HPV39, HPV45, HPV51, HPV52, HPV56, HPV58, HPV59, HPV66,和HPV68),进一步规范基因型HPV16和HPV18。当没有β球蛋白(内部控制是否存在足够的人类DNA)或HPV检测,测试结果是归类为无效。

女性积极或异常细胞学(至少不典型增生鳞状细胞)在并发巴氏涂片被称为阴道镜和进一步按标准进行管理指南(12]。在病例组织学HSIL +检测colposcopy-directed活检或随后的锥形切除术标本,进一步使用宫颈HPV基因型进行了示例丸。患有乳腺癌的基因也表现在例宫颈样品/ HPV-negative或无效的尿液样本。样本筛选利用PCR扩增引物MY09 / MY11位于HPV L1基因。消极的样本与引物MY09 / MY11 reamplified使用引物GP5 + / GP6 +。coamplified 199 - bp的存在一个β球蛋白基因的片段作为一个内部标准DNA样本的数量和质量。只有pcr阳性的样本基因分型结果进一步处理。人乳头瘤病毒基因分型进行了使用线性阵列型人乳头状瘤病毒测试(罗氏分子系统,Inc . Branchburg,新泽西,美国)根据制造商的协议。

数据分析使用占据版本11(美国StataCorp LP,大学城,TX)。协议的HPV检测结果尿液和颈样本之间使用kappa统计评估。计算精度值的尿液HPV检测使用积极的宫颈人乳头状瘤病毒检测和组织学HSIL +引用。差异的结果使用确切概率法进行了测试。一个值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

成对的尿液和颈从168名妇女获得的样本。所有与会者都本地泰国女人。平均年龄为45.8±8.1年SD。无效的尿样测试更高的速度(45 168;26.8%)比颈椎样品(1 168;0.6%)()。一个女人有无效的HPV检测结果在颈和尿液样本,这案子排除在外,导致167配对样本进行进一步分析;123个(73.7%)有有效的测试结果在尿液和颈样本。高危HPV感染颈45个样本中,检测出123年30(26.9%)和有效的尿液样本(24.4%)。尿液样本之间,没有显著差异在平均年龄或样本收集两组之间的位置与无效的和有效的测试结果或正面和负面的人乳头状瘤病毒测试。

比较颈尿液和样品之间的HPV检测结果如表所示1。44的尿液样本与无效的HPV检测,10个样本已经患有乳腺癌颈配对样本。有效的123份配对样本测试结果,24人患有乳腺癌在两个样本,颈11样品,6只在尿液样本和82人HPV-negative样本。协议高危人乳头状瘤病毒DNA检测的是出现在106年的123名妇女(86.2%),kappa统计为0.65(95%可信区间(CI) 0.47 - -0.82),这是符合实质性的协议。使用在宫颈HPV检测样本作为参考的计算有效的尿液HPV导致123个样本的准确性;敏感性为68.6%(95%可信区间;50.7 - -83.2%);特异性为93.2%(95%可信区间;85.8 - -97.5%);阳性预测值为80.0%(95%可信区间; 61.4–92.3%); and negative predictive value was 88.2% (95% CI; 79.8–94.0%).

并行细胞学结果异常在22个女性,和随后的阴道镜或锥形切除术之发现7例组织学HSIL +。所有的尿液细胞学异常已经患有乳腺癌的女性/ HPV-negative颈样本。协会的尿液HPV的检测结果和组织学HSIL +表所示1。当组织学检测HSIL +作为参考,有效的尿液HPV结果的准确性包括敏感性为80.0%(95%可信区间;28.4 - -99.5%),特异性为78.0%(95%可信区间;69.4 - -85.1%),阳性预测值13.3%(95%可信区间;3.8 - -30.7%),阴性预测值98.9%(95%可信区间;94.2 - -100%)。颈椎标本的组织学HSIL + 45患有乳腺癌患者中检测出7,而没有发现HSIL + 122年HPV-negative病人。宫颈HPV的精度值的预测结果组织学HSIL +敏感性100%(95%可信区间;59.0 - -100%),特异性76.3%(95%可信区间;68.9 - -82.6%),阳性预测值15.6%(95%可信区间; 6.5–29.5%), and negative predictive value 100% (95% CI; 97.0–100%).

表2显示HPV基因型的比较结果之间的尿液和颈Cobas 4800人乳头状瘤病毒测试和提供的样品与之前的人类乳头瘤病毒基因分型结果颈椎样本(使用线性阵列分析)。24组的妇女患有乳腺癌配对样本,观察颈尿液和样品之间的完整协议22的24例(91.7%)。协议Cobas HPV配对样本的结果与之前的颈椎标本的基因分型结果中观察到16(72.7%)22例(2例不定原始基因型被排除在外)。颈与HPV16在前面7例样本,HPV16出现在颈5样品(71.4%)和4尿液样本(57.1%)。在一个案例中,尿液和宫颈样本阳性HPV16型而导致宫颈样本HPV52。在11例颈患有乳腺癌样本,所有(100%)显示颈与原始基因型的协议样本,而4 6例(66.7%)患有乳腺癌尿液样本只有这样基因型协议。Cobas HPV的总体协议的结果在任何当前的样本(尿液或宫颈)与以前的高危基因型在颈椎标本中观察到75.6%的完整协议和85.4%的至少部分协议。

的7例组织学HSIL +检测,3例阳性HPV16尿液和颈样本。其余4例阳性non-HPV16/18高危基因型在宫颈样本变量尿液HPV结果包括无效(2例)、-(1例),non-HPV16/18高危基因型(1例)。高危基因型检测的线性阵列分析在当前颈样本显示与Cobas HPV相关结果和颈也出现在前面的样品(HPV16 3例,2例HPV 52,和HPV58 2例)。

表3说明了21例患有乳腺癌宫颈癌尿液样本但无效的或负面的结果(10和11例,职责)。3这些21例(14.3%),组织学HSIL +检测。使用基因分型的线性阵列分析当前颈样本,HPV52被确认在6 21例(28.6%),2例组织学HSIL +。在另一个2例颈HPV58-positive样本,有组织学HSIL +。

4所示。讨论

尿液收集非侵入性的方法和self-sampling,尿液似乎是最方便和可接受的人乳头状瘤病毒类型的标本测试(5]。高敏感性和特异性的尿液HPV检测参照宫颈人乳头状瘤病毒检测中发现meta-analytical研究表明高危人乳头状瘤病毒DNA检测尿液中有潜力用于宫颈癌筛查的情况下(2]。人乳头状瘤病毒DNA检测的尿液样本被发现有类似的手术特点的颈椎异常宫颈细胞学检测的样品(4),支持使用镇定的尿液样本在宫颈癌筛查。在以前的pcr HPV基因分型研究,整体和谐的利率之间的高危HPV基因型鉴定尿液和颈样本79至80%13,14]。在这项研究中,有大量的协议尿液和宫颈高危人乳头状瘤病毒DNA检测的样品使用Cobas测试。

不调和的Cobas基因型之间的结果尿液和颈样品在2的24(8.3%)被发现患有乳腺癌配对样本在这项研究中(表2)。在之前研究Burroni et al。1313),33(39.4%)配对宫颈高危人乳头状瘤病毒和尿液样本阳性部分或完全不整合在pcr基因分型的结果。这样的解释不一致是HPV-infected尿液细胞可能从子宫颈片状剥落,其他肛门-生殖器区域,或尿道,导致越远端地区HPV感染的可能性可能独立于子宫颈或由不同的HPV基因型(13,14]。Cobas基因型之间的不一致的结果和线性阵列基因分型结果在一个案例中也观察到同样的颈椎标本(表3;尿液无效的结果,箱号9)。在这种情况下,HPV16共存与HPV52不是Cobas试验检测到的。在先前的研究之间的比较结果Cobas测试和线性阵列分析,据报道90.0%的宫颈癌基因分型协议样本(15]。

在大多数以前的研究,研究人口由女性参加妇科或阴道镜诊所,和可变PCR方法被用于HPV检测和/或基因分型2,6]。HPV检测尿液样本通常是相比之下,宫颈HPV阳性样本有或没有细胞学的相关性。然而,只有少数研究使用临床验证评估高危HPV检测尿样中检测组织学HSIL + (5,7- - - - - -9]。

的应用验证高危HPV检测尿液样本中女性异常细胞学报告3先前的研究[5,7,9]。Sellors et al。5]相比HPV检测颈之间使用混合捕获2样品,会阴部的样本,阴道拭子样本,和尿液样本(后者三种样品是镇定的)从200年女性。高危人乳头状瘤病毒的检出率最低的尿液样本(44.8%)与宫颈样本率(98.3%)最高。尿的临床敏感性检测HPV检测的组织学HSIL +颈只有44.8%与98.3%的敏感性测试,虽然尿液检测的特异性较高(分别为69.7%和52.1%)5]。伯纳尔et al。7]而成对Cobas的性能测试尿液和颈样本125名女性。高速率之间的协议在高危HPV检测尿液和颈样品报告(88.0%),类似于目前的研究发现(86.2%)。尿液样本显示出高灵敏度的检测高危人乳头状瘤病毒(90.5%)和组织学HSIL(95.0%),而特异性分别为85.0%和52.4%,(7]。Stanczuk et al。9]相比HPV检测颈之间使用Cobas测试样本,阴道样本,和尿液样本(后两个样本类型是镇定的)100年女性。HPV检测灵敏度的尿液样本与宫颈样品相比,84.5%,特异性为87.5% (9]。组织学检测的HSIL +,尿液样本的敏感性是80.0%相比较,目前的研究。尿液样本的敏感性低于宫颈和阴道样品(92.3%),但特异性(22.8%)高于阴道颈(11.4%)和样品(8.5%)(9]。

据我们所知,urine-based的应用主要高危HPV检测在宫颈癌筛查据报道只有一项研究由Stanczuk et al。8]。研究人口5318女性,Cobas患有乳腺癌的尿液样本率低(11.6%)比颈样品(14.7%)。在这个研究中,检测的灵敏度尿液样本中的组织学HSIL +低得多(63.1%)相比,颈和镇定的阴道样本(97.7%和94.6%,分别地。)尽管尿样只是略高的特异性(89.8%,87.3%和85.4%,分别地。)(8]。HPV检测在HSIL +尿液检测的敏感性也低于液态宫颈细胞学(75.4%)。这些结果表明,尿人乳头状瘤病毒的敏感性测试需要改进,如果是作为初级筛选方法(8]。在另一个的以人群为基础的研究在印度农村地区,只有5个的1305名妇女(0.4%)使用PCR阳性HPV DNA检测(16]。然而,这项研究没有包括宫颈HPV检测HPV流行作为一个参考的人口。

相比之下,这些先前的研究使用Cobas HPV检测尿液样本,尿的临床表现HPV检测在组织学检测HSIL +在这项研究中(敏感性80.0%,特异性78.0%)是在报道范围内(敏感性63 - 95%,特异性23 - 90%)(7- - - - - -9]。然而,应该注意的是,敏感性和特异性的可靠性值在这项研究的限制很少的情况下与组织学HSIL +。

人乳头状瘤病毒测试的低灵敏度相比,尿液样本与颈样本可能与细胞或尿液中HPV DNA产量较低6]。低细胞产生无效的尿尿也有可能导致的结果在这项研究中,占样本的26.8%。然而,在的情况下有效的结果,临床检测的准确性组织学HSIL +高。21例中患有乳腺癌宫颈癌但无效的或消极的尿液样本,样本3女性(14.3%)组织学HSIL +和这些患者HPV52颈或HPV58检测样品。

尿液的体积用于HPV分析可能的几种可能的影响因素之一的细胞产量(13]。在以前的研究中,广泛使用的最初的尿量是准备HPV检测,也就是说,从不足1毫升到50毫升(13]。2研究至少20毫升尿液用于Cobas HPV检测,并没有无效的结果在这些研究共有225份尿液样本(7,9]。Burroni et al。13)使用一个初始的60毫升尿液体积HPV基因型分析,2球的准备,但216份尿液样本(99.5%)在研究人类DNA包含积极的内部控制。这些发现表明,至少20 - 30毫升尿液的体积可能所需的足够的DNA,使有效的测试。在目前的研究中,尿液样本的体积范围从5到50毫升。本研究中的一个弱点是缺乏完整的尿液体积记录,这限制了分析尿液体积和无效的测试结果之间的联系。关于尿液收集时间,first-void尿液样本(当天的第一排尿)被发现与更好的HPV检测性能与随机或中游尿液样本相比,可能由于更高层次的DNA (2]。然而,最近的一项研究显示,人乳头状瘤病毒检出率无显著差异在不同样品收集时期(17),而另一项研究没有发现一个相关性HPV病毒载量和尿液样本中细胞的数量18]。的方法(例如,样本收集和处理,人乳头状瘤病毒检测技术)和以前的研究结果差异,标准化样本收集和加工的方法将进一步研究的一个重要步骤尿液HPV检测(2]。

另一个可能的因素,可能影响HPV检测的敏感性在这项研究可能的病毒检测阈Cobas测试。Cobas测试有不同的分析灵敏度或限制不同HPV基因型的检测和病毒检测阈值从150拷贝/毫升HPV45或300拷贝/毫升HPV16/18为HPV52 2400拷贝/毫升(19]。在目前的研究中,HPV52在几乎30%的病例被发现患有乳腺癌宫颈癌/无效或HPV-negative尿液样本,样本和HPV52颈样本中,检测出2与组织学HSIL + 3例在这组。HPV52已被证明是一个主要基因型与HSIL +在泰国和亚洲东部20.,21),这是不同于西方人口患病率。还应该指出,组织学HSIL +另一个案例中,与阴性尿液HPV检测,基因型HPV58,其灵敏度分析在Cobas测试600拷贝/毫升。

例患有乳腺癌的尿液样本/ HPV-negative颈样品在这个研究(6 123例有效测试或4.9%)是在之前报道的范围内研究使用高危HPV检测(从1%到7.2%的病例)5,7,9]。这一发现可以解释存在肛门-生殖器HPV感染的地区以外的子宫颈正如以前讨论(13,14]。也不确定收集过程的变化(例如,清洁外生殖器)从不同的网站可能会限制包含HPV-infected细胞在尿液样本6]。

本研究受限于少数病例和高于预期的无效的测试结果正如上面所讨论的。此外,有一些验证偏差检测的组织学HSIL +在这项研究中,因为只有例并发异常细胞学对阴道镜。

5。结论

尽管尿液HPV检测高危HPV检测的敏感性较低与颈椎的样品相比,组织学HSIL +检测的临床敏感性高的情况下,有效的测试结果。促进HPV检测可能的临床使用的尿液样本,样本收集和处理技术的标准化或应用程序的更敏感测试,尤其是在检测HPV52 HPV58,是必要的。

信息披露

本文中的数据提出了部分在第三十一章国际国会国际学院病理和28日国会的欧洲社会病理学,德国科隆(22]。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究是由国家研究大学(1)项目,在泰国高等教育委员会的办公室,和(2)医学院,清迈大学。

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