文摘
在过去的十年中,生育保护已经上升作为主要感兴趣的领域,创造新的肿瘤学家和妇科学家之间的相互作用。各种选项,如卵巢组织冷冻保存,目前已经开发和经常在许多中心提出。然而,许多选项仍然应该提供实验和病人只有在足够的咨询。本文解决了效率和不同的生育保护方法的潜力。
1。介绍
并发与肿瘤的进展在过去的几十年里,保存生育能力的概念已经得到了关注,推动新的研究的努力。在英国,大约每十个癌症发生在15到49岁的成年人(英国癌症研究中心的统计数据),目前,每715个成年人中就有一个是儿童癌症幸存者(1]。
新的生育保护方法包括卵巢冷冻保存和移植的组织,卵泡文化、药理保护,或改编的卵巢刺激协议体外受精(IVF)治疗。选择一个适当的方法主要基于是否需要推迟治疗,疾病的类型和治疗病人。重要的是,化疗方案的对性腺的影响有很大的差异。例如,化疗方案,如长春新碱和氟尿嘧啶携带一个小风险,而其他疗法,如与白消安空调的骨髓移植,诱导卵巢功能早衰研究在90%以上的情况下,即使在童年(2,3]。
解决生育问题的保护管理,肿瘤中心必须与生育单位建立密切合作。反过来,生育单位本身必须能够管理这些患者以最小的延迟和提供每种情况下的最优选择。尽管许多中心在世界各地发展策略提出生育保护病人,必须努力增加通知并提供适当的建议病人关于未来不孕症的风险和生育力的选项。最近报道,从34%到72%的癌症幸存者回忆被健康建议提供者对于癌症治疗对生育的影响(4]。除了害怕失去生育能力,癌症引起的死亡的可能性导致情绪和心理压力。同时解决生育保护的问题,患者被鼓励去思考自己的未来,这可能帮助他们把精力集中在积极的方向发展。
本文旨在讨论重大关切关于癌症治疗后卵巢功能早衰的风险,选择在这些患者保留生育能力。
2。癌症治疗对生育能力的影响
人类女性天生具有一个固定的和不可再生的原始卵母细胞的数量代表所谓的卵巢储备。组织学研究和数学模型已经确定,在出生时大约1000000个卵母细胞存在。在月经初潮,原始卵母细胞的数量已经下降到约180000,这个数字持续下降随着时间的推移,剩下不到1000卵母细胞在更年期5]。卵母细胞生长、分化和凋亡是严格监管通过自分泌和内分泌循环,与分子机制,最近阐明Nos3-knockout小鼠模型(6,7]。脑下垂体FSH和LH LHRH从下丘脑释放,而颗粒产生的雌激素和孕激素和鞘细胞,分别诱导对LH和FSH生产负面反馈。
通过卵巢储备的部分或全部破坏,癌症治疗可能会暂时或明确影响卵巢功能。最常见肿瘤的生育年龄是乳腺癌、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤,和妇科癌症的总发病率82.7情况下每100000人(8]。手术、放疗和化疗,最近一起孤立的面向目标的分子,大大提高了年轻的癌症患者的预后。因此,生活质量问题已经成为优先考虑的是病人的议程。过早绝经期和不可逆转的不育是卵巢功能障碍的最引人注目的结果;然而,不孕和低雌激素水平与生活质量的受损和严重的心理后果。因此,年轻女性不孕和过早绝经期相关问题与癌症,也可能影响其治疗依从性9]。
化疗会损害的机制通过卵巢功能尚未完全阐明。它已经建立了药物对卵巢功能有不同的影响,烷基化剂是最有害的。表1代表了特定的程度的卵巢毒性药物用于治疗癌症的在生育年龄。正如所料,总剂量和卵巢功能障碍[是直接相关的10]。遗传多态性在环磷酰胺的代谢途径激活账户部分为不同的毒性观察在不同的个体11]。病人的年龄是另一个变量的概率占化疗后卵巢功能障碍。年轻患者有更高的绝对数量的原始卵母细胞和较低的化疗后卵巢毒性。尽管如此,年轻患者面临大幅减少有毒化疗后卵巢储备,它已经表明,绝经期早些时候发生在癌症幸存者在成年早期接受化疗(12,13]。表2总结了化疗所致的闭经,隔离不同方案用于乳腺癌,根据病人的年龄。
的目标化疗所致卵巢毒性包括原始卵母细胞、颗粒细胞、卵巢间质。Familiari等人证明了原始的直接破坏卵巢中卵母细胞和卵泡损耗的年轻患者方案包含对霍奇金淋巴瘤(烷基化剂14]。Meirow等人所描述的类似的情况在女性暴露于nonsterilizing剂量的化疗(15]。Oktem和Oktay卵巢异种移植模型用来描述化疗对人类原始卵泡的影响。他们报道凋亡原始卵母细胞和卵泡增长12和24小时后环磷酰胺曝光,> 90%减少毛囊密度在治疗后48小时(16]。
Meirow等人也同样出现显著血管损害人类卵巢组织学部分暴露于化疗。他们描述的增稠和皮质血管透明样变化,皮质增生的小血管,和焦皮质与节段性纤维化胶原蛋白沉积(15]。这些正常卵巢解剖的改变可能是由于药物引起的内皮损伤,紧随其后的是后续的新血管形成。另一个潜在的机制,原始卵泡卵母细胞损失是解释的倦怠理论。当暴露在化疗,毛囊被破坏,因此抑制旁分泌因子的数量,特别是她们血液中的抗苗勒氏管激素(抗苗勒氏管激素),减少了。这些变化引入原始卵泡的连续和持续招聘,因此,“烧毁”卵巢储备。到目前为止,没有证据表明这一理论在人类,尽管AMH-knockout老鼠有原始卵泡活化增加更多的闭锁的大卵泡和卵巢储备下降(17]。
小信息可用的新卵巢毒性药物与肿瘤治疗的年轻女性。例如,曲妥珠单抗是一种人性化IgG1单克隆抗体识别c-erbB2受体的细胞外的领域。尽管c-erbB2参与许多不同的细胞过程,没有卵巢毒性报道即使长期使用(18]。相反,针对VEGF单克隆抗体能够损害正常的排卵过程中血管生成中起着重要作用;然而,数据这方面影响人类并不是可用的。伊马替尼是一种小分子,专门针对c-Abl和c - kit在慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤(总结),分别。这种药物已大幅改善病人的预后受CML和要点,提出了作为患者性腺保护暴露于化疗。在实验模型中,DNA损伤诱发TAp63磷酸化通过c-Abl和随后的细胞死亡。伊马替尼抑制TAp63磷酸化在原始卵母细胞,因此,卵母细胞免于凋亡(19]。m - tor途径的抑制剂(哺乳动物雷帕霉素靶)用于治疗肾癌和最近治疗神经内分泌肿瘤。m - tor途径对于男人来说,抑制剂诱导严重但可逆精子缺乏;然而,没有数据可供m - tor途径的影响抑制剂对女性(20.]。
与生育保护计划的发展,gonadotoxicity的新治疗方案的评价应该系统地考虑充分通知和管理年轻患者特别关注关于他们未来的生育能力。
3所示。产科结局的癌症幸存者
除了困难由于卵巢损伤概念,长期女性癌症幸存者也可能面临特定的产科风险。此外,问题就可能出现健康问题的后代。
不良事件如流产、早产、新生儿体重过轻的情况,和产后出血可能更频繁地发生在癌症幸存者比一般人群中,根据年龄的治疗和类型、剂量、和进度的抗癌治疗21- - - - - -23]。
而化疗对卵巢功能有重大影响,它很少直接影响妊娠结局22]。然而,一些化疗方案的长期副作用可能增加不良产科和围产期结果的风险。例如,患者蒽环霉素或> 30 Gy纵隔辐射可能遭受peripartum心肌病和怀孕之前应该为心脏状态监控。然而,在一群53儿童癌症幸存者,没有发达anthracycline-induced临床心力衰竭,因此这种并发症的风险似乎是低(24]。
尽管化疗不影响子宫功能,放疗导致不同程度的子宫损伤根据总剂量和照射的网站。当儿童管理、盆腔或全身照射(TBI)可能导致子宫发育受损。儿童癌症幸存者的数据研究中,基于出生的2000多名儿童癌症幸存者,显示整体早产风险增加(21.1%和12.6%的出生的孩子从一个随机样本的癌症幸存者nearest-age完整的兄弟姐妹包括在研究控制;或= 1.9;95%可信区间= 1.4 - 2.4;)。在这项研究中,根据不同的风险类型和剂量的抗癌治疗(即。、烷基化、nonalkylating或放疗治疗)[21]。产科风险特别高的患者接受盆腔> 500 cGy辐射;早产接近50%这一比例为19.6%,对于那些没有收到任何放射治疗(或3.5,95% CI = 1.5到8,)。另外,这些婴儿出生体重较低(6%,36.2%和7日或= 6.8,95% CI = 2.1 - 22.2:)和更高的百分比是小胎龄(18 2%和7,8%或= 4,95% CI = 2.1至22.2,)。此外,甚至子宫患者暴露于低剂量的放疗有早产的风险(从50 cGy)和低出生体重(从250年cGy)。这些数据被绿色(2009)证实了超过4000名怀孕后从相同的数据库包含更多的癌症幸存者,潜在风险增加的缺乏证据简单的畸形,细胞遗传学综合症,或单基因缺陷的后代22]。
此外,高血压合并妊娠的风险增加,胎儿胎位不正(25),而产后出血(23)据报道在接受直接子宫放射治疗的病人,观察肿瘤的患者。
通过雌激素补充治疗可能是有用的,因为它已经证明了女人全身照射治疗激素替代疗法显著增加子宫体积和子宫内膜厚度以及重建子宫血流量(26]。不幸的是,荷尔蒙替代疗法没有建立有效的青春期前的儿童癌症幸存者在拯救他们的子宫功能。
因此,当咨询病人渴望怀孕后抗癌治疗,评价的类型和总剂量治疗接收和治疗应该考虑年龄估计产科风险,特别关心患者辐射。
4所示。卵巢组织的冷冻保存
卵巢皮质的低温贮藏的主要技术用于保存生育能力。事实上,这种建立技术最近被确认为高度承诺的迹象。
第一个研究卵巢皮质的低温贮藏在老鼠身上进行了在1950年代(27]。帕罗特是第一个获得活1960年,年轻的老鼠卵巢切除后,低温贮藏,再植术。然而,她指出一个大数量的减少可行的卵母细胞在验尸。这项工作涉及到第一个怀孕和婴儿安全出生后卵母细胞的冷冻28]。矛盾的是,尽管这积极的结果,这也标志着结束工作在这个问题上的研究相当大的一段。直到1990年,对卵巢组织的冷冻出现的兴趣,与卡罗尔的工作从小鼠初级卵泡的冻结29日]。卡罗尔所使用的协议,基于温度逐渐降低,类似于协议用于胚胎的冷冻,用二甲亚砜作为冷冻剂。在老鼠,这种技术允许卵母细胞的存活率(80%)和周围的体细胞(65%)。后代得到冷冻分离毛囊后,解冻,移植到宿主动物的卵巢囊30.]。
相同的冻结协议已被用于从母羊卵巢的碎片,导致羊的出生后自体移植(31日]。
第一个工作在人类卵巢皮质的低温贮藏于1996年出版。不同的冻结协议所描述的测试相比,卡罗尔et al。29日]。Hovatta提供第一个证明人类卵巢皮质的冻结是可行的32]。解冻和组织学分析后,发现冻融对卵泡的数量没有影响,卵泡直径,或卵母细胞直径,不管使用的冷冻保护剂剂(DMSO -或PROH-sucrose)。同年,牛顿等人相比的影响四个冷冻保护剂剂(DMSO,乙二醇(EG)、PROH和甘油)在人类卵巢组织冷冻后的生存。毛囊存活率最高,如与甘油(84%)和最低(10%),与那些在DMSO溶液(74%)和PROH(44%)下降之间的这些值(33]。这些研究还表明,冻结协议类似于用于获得活羊的ewe-a大型哺乳动物的卵巢组织类似,在妇女通过冻结/解冻和卵巢组织的自体移植可换位的人类。
因此,在1990年代中期第一次出现的想法来自保留患者的生育能力或创建银行通过卵母细胞冷冻卵巢组织治疗不孕不育(34]。很明显,卵巢皮质的低温贮藏是潜在有用的患者不得不接受高度gonadotoxic治疗,因为它可能保存大量原始卵泡。值得注意的是,第一个报道的卵巢皮质低温贮藏在病人于1996年出版35]。
卵巢皮质的冷冻保存生育能力保留已经成为不可或缺的一部分,和结果从几个群组研究已发表(36- - - - - -39]。
迹象
卵巢冷冻保存涉及的全部或部分的两个卵巢和因此,相当比例的滤泡的切除病人的资本。因此,低温贮藏只能提供给病人接受高度gonadotoxic治疗。各种治疗方法分类根据其毒性卵巢(40,41]。病人的年龄也必须考虑在内,对卵巢储备功能的影响较低的年轻患者。因此它应该合理提供卵巢组织冷冻保存在三种情况下,几乎可以肯定,卵巢功能将改变的治疗:化疗与高剂量的烷基化剂(如白消安或环磷酰胺);全身辐照或腹部辐射;双侧卵巢切除术或仅存的单侧卵巢切除术卵巢。卵巢冷冻保存也可以提供相关的疾病过早卵巢衰竭,如特纳综合症(42,43]。
这种技术有很多优势。除了允许大量的未成熟卵母细胞的保存在原始卵泡中,这种技术不需要卵巢刺激,可以迅速组织而不需要推迟疾病的治疗。可以给病人不管他们的婚姻状况和生育是唯一可能的技术保护在青春期前的女孩2,36]。相比之下,35 - 37年的年龄上限是推荐给卵巢组织的冷冻保存44]。卵巢组织收割的风险似乎很小:据报道,只有一个病人需要手术修订中所描述的500例卵巢冷冻保存FertiPROTEKT网络(44]。
在实践中,通过腹腔镜卵巢组织通常是获得。然而,它可以收集通过剖腹手术,尤其是来自病人治疗神经母细胞瘤。在这些情况下,可以收获在切除卵巢的残余肿瘤,手术安排在高剂量化疗和自体造血干细胞移植。组织删除变量的数量;部分或全部卵巢可能被移除或卵巢组织可能通过切除活组织检查45]。
手术室里很少毗邻实验室卵巢组织的冷冻和储存。因此,卵巢必须运输在最优条件下的冻结后立即删除。大多数作者建议应尽可能保持短的运输时间。然而,一系列的五个怀孕后自体移植的冷冻和解冻卵巢组织报道,包括两种情况的碎片后卵巢组织的冷冻运输时间4到5个小时(46]。
冷冻保护剂剂渗透到组织是有限的。隔离通过切除卵巢皮质髓质,因此重要的是,为了减少卵巢组织的厚度,从而优化卵泡生存(47]。经过一段时间的平衡与冷冻保存剂,在慢慢冷冻卵巢片段被冻结协议。事实上,迄今取得的所有怀孕的缓慢冷冻卵巢组织。
两个主要的发展目前激烈的辩论的主题:卵巢组织碎片的玻璃化48,49)和冻结整个卵巢(50,51]。它最近的超微结构表明,人类的卵泡是守恒的基于cryotubes[在玻璃化在一个封闭的系统52]。冻结整个卵巢已被建议作为一个解决方案限制卵泡损失的现象在卵巢皮质缺血片段自体移植后血管再生。母羊最相关的研究已经完成,尽管卵巢小羊羔和血管椎弓根的解剖结构的差异。技术涉及卵巢血管的灌注与冻结方案,然后将卵巢管包含类似的解决方案。这种技术的功效是2004年首次展示。整个的移植卵巢被冻结在DMSO允许卵巢的血管再生使用显微外科肠子再五的八母羊(62.5%)。正常在三的母羊发情周期重新确认,证明通过孕激素水平(51]。从冻结整个卵巢卵母细胞取得了母羊(53),尽管这个过程是效率低下(自体移植后,25%的卵巢功能),和一个出生取得使用这种方法(54]。
只有很少有研究报道整个人类卵巢的冻结。无显著差异在整个冷冻卵巢卵泡可行性和冷冻卵巢观察片段(50]。这些结果已经证实了Martinez-Madrid et al。55]。
最后,卵巢收获也可以开发额外的技术保留生育能力。事实上,卵巢组织的冷冻可能结合去除,通过穿刺、小腔卵泡中可能出现卵巢的时候收割。这使得(1)冷冻卵巢组织和孤立的未成熟卵母细胞(42];(2)冻结孤立的卵母细胞在解剖中当卵巢片段生成(56];或(3)冻结pre-antral滤泡髓质中,在那里他们可能非常丰富57]。
5。的卵巢组织移植
目前,卵巢组织移植是唯一的选择可能恢复卵巢功能和生育后的卵巢组织冷冻保存和存储。不同群体在世界各地发表了成功的移植程序的结果导致卵巢内分泌活动和排卵的复活(58]。
尽管有这些可喜的成果,技术也不应该被认为是一种常规的临床过程,如有不到20个出生的婴儿通过这种方法在过去十年(59]。很难执行统计分析程序的效率,因为数量有限的病人接受了卵巢自体的数量相比,患者卵巢组织冷冻保存。每移植妊娠率从20%到30%似乎是现实的,虽然交付率可能较低(59- - - - - -61年]。
应用了不同的协议来执行嫁接,以宽变化有关的移植(62年]。卵巢组织能够重启folliculogenesis到排卵当嫁接原位站点(卵巢窝,剩下的卵巢)或异位的站点(例如,腹膜腹壁,子宫浆膜、腹壁或前臂皮下注射)。尽管排卵、鸡蛋检索、体外受精、胚胎和早期发展异位移植后可能发生并导致生化妊娠,持续的怀孕和分娩后才取得了原位移植卵巢部位(63年- - - - - -66年]。移植后的变化一直在观察卵巢恢复所需的时间活动和寿命的贪污。卵泡发育通常发生在4到5个月,因为至少120天是必要的启动卵泡生长,但它已经观察到8之间发生在一个宽的窗口和26周60]。移植物功能可以从3到4个月到5年多(个人资料)。几个因素可以解释这些重要的临床变化,如原始卵泡密度在卵巢组织,组织移植,病人的年龄在低温贮藏时,冻结/解冻技术,当时的缺血性损伤的贪污neoangiogenesis发生之前,和激素环境(62年]。
根据这些观察,已经提出各种策略优化的功能移植,移植等孤立的毛囊,极薄的卵巢片段(67年,68年),或与激素预处理的主机和贪污,维生素,和生长因子(69年,70年]。此外,原位和异位移植整个卵巢的血管吻合的血管蒂进行了成功与新鲜的人类器官的盆腔照射或异体移植术的同卵双胞胎不和谐的卵巢衰竭(71年- - - - - -74年),但需要进一步调查整个卵巢的低温贮藏在人类和动物模型。
当移植卵巢组织主要关注病人治疗肿瘤疾病的可能的风险重新癌细胞内部的贪污。这种风险是不同的根据原始类型和阶段的癌症。不同作者分类病理为低,中间,和高复发风险的情况下移植来驱动他们的决定;例如考虑霍奇金淋巴瘤低风险,作为中间风险乳腺癌,白血病风险(高75年]。
移植是目前唯一可用的选项使用冻存卵巢组织恢复生育能力,病人应该清楚地告知关于安全问题和卵巢组织移植程序的局限性的时候咨询保留生育能力。
6。体外成熟卵母细胞玻璃化
卵母细胞和胚胎的玻璃化是一个完善的过程,目前在很多试管婴儿成功率高的实验室。这个过程应考虑作为第一选择生育保护,gonadotoxic治疗前,在可行的情况下。然而,刺激协议对卵母细胞或胚胎冷冻在癌症患者目前的两个主要安全问题。
第一个关心的是接触superphysiological雌激素水平,这可能是比观察在自然循环[10 - 20倍76年,77年]。虽然暂时增加雌二醇水平的影响癌症的复发的风险是不确定的,它仍然是一个问题的激素依赖性肿瘤(78年,79年]。
第二个问题是,治疗的持续时间可能会延迟开始化疗。由于恶性疾病的内在风险,不能推迟疗程保留生育能力。
最近,应急过程的随机start-controlled卵巢刺激卵泡期晚期或已报告在黄体期的成功,大大缩短所需的时间经历了卵母细胞或胚胎冷冻保存在化疗之前80年]。此外,这种治疗可以关联到曲唑政府减少临时增加的效应的雌二醇水平的激素敏感的肿瘤(81年]。
避免这些安全问题的另一个策略是使用卵母细胞的体外成熟(IVM)和玻璃化。
6.1。卵母细胞的冷冻保存
在低温贮藏过程中,三个主要机制可能损害细胞,包括冷害(+ 15−5°C),冰晶的形成(80−−5°C),和骨折损伤发生的细胞内的凝固液(50−−150°C)。在升温阶段,细胞受到同样的伤害在相反的顺序82年]。两种技术在辅助生殖实验室用于cryofreezing;控制缓慢冻结(SF),最近,一个超速的冷却方法也称为玻璃化。既涉及冷冻保护剂的使用来减少水晶形成(82年]。
具体特征独特的卵母细胞使他们更容易受到损伤引起的缓慢冻结;这些特征包括它们的大小,形状,和水的内容。这些伤害导致纺锤体和细胞骨架损伤,晶体形成和纬向硬化。这些变化解释低施肥和植入率与frozen-thawed观察卵母细胞(83年]。
介绍了玻璃化来防止被观察到的水晶形成缓慢冷却。组织被淹没后直接进入液氮处理高浓度的冷冻保护剂,并冻结不允许发生晶体形成(84年]。最近,低浓度的冷冻保护剂的使用补偿他们观察到毒性对卵母细胞(85年]。此外,ICSI和改善文化媒体帮助克服玻璃化的其他副作用,如带状裂纹和硬化。因此,稳步提高卵母细胞生存,受精,怀孕率已被观察到。怀孕率后卵母细胞玻璃化已报告在10 - 30%范围86年,87年]。Cobo的荟萃分析和迪亚兹在2011年,玻璃化方法演示了一个更高的受精率,胚胎的卵裂率和最佳质量率较缓慢冻结(88年]。MUHC生殖中心,我们报道一个意思是解冻后卵母细胞的存活率为81%,每卵子受精率为76%,每周期临床妊娠率为45%,40%的活产率,和22个健康的宝宝的诞生89年]。到2009年,据报道,近1000名活产的卵母细胞冷冻保存的这些儿童先天性异常的发生率1.3%,类似于一般的艺术观察人口(90年]。
6.2。卵母细胞的体外成熟
由于担心关于激素敏感性,促性腺激素治疗可以避免通过未成熟卵母细胞的收集如果周期生育保护(91年,92年]。这个过程导致的成功保存生育能力没有延迟的化疗,没有手术,缺乏促性腺激素刺激的必要性。
卵母细胞收集hCG 38小时后启动执行,理想情况下当最大卵泡已达到10 - 12毫米(93年,94年]。如果没有足够的时间之前化疗传统卵泡期卵母细胞刺激或如果周期中检索,检索在黄体期可能被认为是95年,96年]。集合后,卵母细胞成熟状态评估;未成熟的卵母细胞培养在IVM介质和定期评估成熟状态如前所述93年]。当女性病人没有一个稳定的伴侣,不希望使用捐赠者的精子创造胚胎,她可以选择卵母细胞冷冻保存。然而,玻璃化卵母细胞体外成熟仍在试验阶段,只有20%的活产率每周期从玻化IVM卵母细胞的报道89年)由于生存和施肥显著降低利率与卵母细胞收集后卵巢刺激(94年]。值得注意的是,这些研究表明,玻璃化的体外成熟卵母细胞从如果收集周期后解冻和受精可能导致成功的怀孕和婴儿安全出生。在2009年,我们发表了一份报告的第一个4活产实现体外成熟卵母细胞玻璃化和解冻后(86年]。
尽管预计较小的未成熟卵母细胞会增加存活率进行低温贮藏过程时,卵母细胞成熟的潜力减少玻璃化在问阶段(97年]。因此,目前未成熟卵母细胞体外成熟前玻璃化。
解冻后,ICSI经常执行2 - 4小时后极体挤压由于带状硬化的风险理论离体培养期间(98年]。
IVM担忧怀孕率低的主要劣势与常规体外受精相比由于植入率低99年]。这是克服通过传递一个胚胎超过试管婴儿,它允许类似的体外受精怀孕率的获得(麦吉尔,未发表的数据)。
IVM的安全问题在几项研究评估。Buckett等人相比,先天性异常432例接受试管受精(217),IVM(55),并与non-ART-conceived ICSI(160)儿童(One hundred.]。没有增加先天性异常后IVM相比,自然怀上孩子。最近的一项回顾性研究还没有观察到染色体异常增加6 IVM后出生的孩子相比,30古典体外受精后出生的孩子101年]。那些最初的报道是鼓舞人心的,但人数很少。因此,IVM的安全必须与更大规模的研究证实。
迄今为止,MUHC生殖中心提供了生育保护183乳腺癌患者,血液、大脑、软组织、结直肠和妇科癌症。其中,128名患者接受了卵母细胞检索没有卵巢刺激IVM紧随其后。
7所示。药理保护
药物化疗期间性腺的保护构成了一个有吸引力的选择保留生育能力。这可能允许恢复正常卵巢功能和自然生育治疗后,可能因此保存来自卵巢功能早衰相关不良事件的患者。
促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)是十肽来源于本机激素;然而,这种绑定到特定的垂体合成激素受体与更高的亲和力。最初的缓释GnRHa刺激促性腺激素的释放,诱导一个简短的卵巢过度刺激,俗称紧张反应。10 - 15天后,垂体促性腺激素受体表达下调,抑制合成激素对卵巢功能的影响观察。在治疗期间,激素水平的特点是低促性腺激素、雌二醇水平。这种抑制作用可能在化疗期间保护卵巢功能通过不同的机制,如维持在原始卵泡/初级阶段,减少敏感gonadotoxic治疗,或通过血液供应的减少。
首次报道了治疗的有效性在老鼠和猴子在1980年代。化疗期间管理GnRha已经证明降低的小鼠卵泡损耗与环磷酰胺(102年,103年]。用猴子做的实验表明,65%的原始卵泡池被环磷酰胺治疗后29%与Gn-Rha cotreatment [104年]。虽然这种保护作用在动物已经被另一项研究支持105年),这种效应被报道为有限或剂量依赖106年),不足以保护他人繁殖力的(107年]。立即激性腺素释放素拮抗剂的效率诱导卵巢通过竞争性抑制激性腺素释放素受体阻断垂体也与发散结论根据公布的调查报告(108年- - - - - -110年]。
在人类中,GnRha预防卵巢功能早衰的效率是有争议多年,仍然有争议。非随机研究表明减少卵巢功能早衰率当GnRha管理与此同时化疗(111年,112年]。然而,这些研究的方法论被批评,因此称质疑的结果(113年,114年]。维克斯曼等人首次报道的结果前瞻性随机研究的18例,没能证明任何重要的保护作用GnRHa治疗后两年的跟踪(115年]。80年一群随机患者治疗乳腺癌,Badawy等人报道的减少卵巢功能早衰与GnRha率(116年]。然而,意味着FSH值低于20 IU / L两组和FSH值定义卵巢功能早衰并不表示。此外,数据收集后不到1年的跟踪。
最近,GnRha cotreatment未能阻止卵巢功能早衰的一个小群霍奇金淋巴瘤患者治疗方案的升级BEACOPP(博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、和强的松)(117年]。ZORO研究报告中没有显著差异后的自然周期和激素水平恢复GnRha co-treatment与控制患者相比45岁治疗乳腺癌[118年]。然而,可能的偏见是强调了关于这项研究的结果(119年]。的最近的荟萃分析显示一个潜在的好处GnRha治疗期间化疗自发恢复月经和排卵,但不是在怀孕率。这个荟萃分析还主持他们的结论的作者清单偏差的风险发表试验评估这个问题(120年]。最大的281名早期乳腺癌患者随机研究最近发表了德尔甚于et al .(2011),显示减少的发生早期绝经期的乳腺癌患者接受化疗后1年的随访期间GnRha [121年]。相比之下,曲普瑞林的效率,防止卵巢功能早衰后1年的随访中没有观察到80年一群年轻患者随机治疗淋巴瘤(122年]。
因此,尽管GnRha防止卵巢功能早衰的潜在效率提出了一些研究,结果在未来必须确认。此外,GnRha对生育的影响的病人必须进一步调查。GnRha治疗也可能应该考虑的其他优势,比如降低血小板减少症的风险化疗期间月经过多(123年]。GnRha治疗期间化疗实际上是提出了作为一个选项保存在许多中心全球生育率。然而,这个选项应该提供作为临床试验的一部分,经过仔细咨询关于其他现有可用选项保存生育能力。
在全球范围内,一个新的概念出现了“fertoprotective辅助治疗”。这个概念支持分子可以直接防止化疗药物引起的DNA损伤性腺不干扰他们的效率。更透彻地了解化疗期间卵母细胞损伤和DNA修复机制是解决这个问题的关键。在小鼠卵母细胞缺乏酸性鞘磷脂酶的基因或野生型卵母细胞治疗sphingosine-1 phosphate-resisted凋亡诱导通过抗癌疗法(124年]。鞘氨醇1-phosphate也导致辐照保存生育能力的雌性老鼠没有传播基因损害后代(125年]。其他蛋白参与细胞凋亡,如伯灵顿,Rad51发挥重要作用在阿霉素治疗后卵母细胞死亡或与年龄相关的生理卵母细胞耗竭(126年]。小鼠实验表明,AS101无毒免疫调制剂,可以专门防止cyclophosphamide-induced损伤睾丸(127年]。
最近,一个新的潜在的保护药物伊马替尼(格列卫贸易名字),也调查了cisplatin-treated老鼠(19]。这些结果提供了一种有前途的方法使用化疗而不损害生殖细胞(休息128年]。
这个重要的正在进行的实验研究可能有助于开发新的防护候选疗法针对个性化的化疗药物。
8。结论
选择保留生育后必须选择为每个病人多学科咨询。每个选项的礼物必须考虑优势或禁忌症;然而,他们中没有人保证手术的成功。因此,不同的技术的结合可以提供最好的机会在未来恢复生育能力的病人。
卵巢组织的结合精子银行的和不成熟的卵母细胞收集组织紧随其后IVM和成熟卵母细胞或胚胎玻璃化保存生育能力代表一个有前途的方法。此外,随时可以收集这些未成熟卵母细胞的周期。最近,preantral卵泡隔离的髓质在卵巢组织冷冻保存也报道,提供额外的材料存储。在可行的情况下,一个经典的试管受精协议与促性腺激素刺激应该提议之前,它仍然是唯一的建立过程来存储配子。
最后,减少治疗的gonadotoxicity调整化疗方案,防止卵巢辐射,或者使用药理保护性治疗也可以提出与低温贮藏过程有关。
9。信息披露
按字母顺序列出了合作者,同样导致了纸。