临床病理的作用Serum-Derived Hyaluronan-Associated蛋白在子宫内膜癌(世鹏科技电子)透明质酸复杂

文摘

透明质酸(HA)的角色,serum-derived HA-associated蛋白质(世鹏科技电子)HA复杂和透明质酸合成酶(已经)在子宫内膜癌了。的关系金属蛋白酶(MMP)及其抑制剂(TIMP)与HA和SHAP-HA复杂也检查了。HAS1的表达与子宫肌层的入侵和lymph-vascular空间的深度参与。血清HA水平,SHAP-HA复杂,MMP-9,和TIMP-1增加与子宫肌层的入侵的深度有关,组织学分级和lymph-vascular空间参与。他们也高于HAS1-positive组相对于消极组。血清HA浓度和SHAP-HA复杂MMP-9和TIMP-1有显著相关性。高架SHAP-HA复杂的患者有较短的无病生存。SHAP-HA复杂的多变量分析表明,自变量为子宫内膜癌患者的无病生存。总之,血清SHAP-HA复杂的高度依赖于HAS1表达和SHAP-HA复杂是一个有用的标记来预测子宫内膜癌患者的复发。SHAP-HA复杂可以促进lymph-vascular空间参与合成和激活MMP-9 TIMP-1在子宫内膜癌的进展。

1。介绍

子宫内膜癌的发病率一直在增加在日本(1]。临床病理的研究表明,不良预后有关宫颈恶性肿瘤细胞入侵,深侵入子宫肌层的恶性细胞的淋巴结转移和lymph-vascular空间参与恶性肿瘤细胞的2,3]。肿瘤浸润和转移的多级过程取决于几种机制,包括生长因子刺激细胞生长,破坏细胞外基质的蛋白水解酶,由于存在血管生成因素,血管新生和细胞细胞或基质粘附由细胞粘附分子。

透明质酸(HA)是一种细胞外多糖通常出现在某些上皮细胞的细胞外基质和神经组织。HA在结缔组织尤为丰富。HA控制细胞迁移、分化和增殖,从而影响组织形态发生,伤口愈合,肿瘤的生长4,5]。HA水平与肿瘤细胞的侵袭性和转移性能力6]。HA浓度的增加可能帮助入侵,为肿瘤细胞提供更少的稠密矩阵(7),刺激癌细胞的能动性,形成一个immunoprotective外套癌症细胞(8]。

三种哺乳动物的透明质酸合成酶(已经)基因,HAS1, HAS2,和HAS3参与透明质酸生物合成(9),他们的表情变化取决于组织,年龄和病理生理差异和重要研究透明质酸的生理功能,特别是在肿瘤细胞恶性肿瘤,因为已经使肿瘤细胞的过度更激进的恶性的显著差异活动的三个基因(10]。的三个亚型已被证明透明质酸的合成不同类型具有不同的结构特点和功能9]。

联想到各种HA-binding蛋白质,包括蛋白聚糖,导致哈非常多样的生理功能。细胞外基质含有HA作为主要组件,叫做HA-rich矩阵,在调控细胞行为中扮演重要的角色在多种生理和病理过程中通过细胞表面受体,如CD44和受体hyaluronan-mediated运动性(11]。

世鹏科技电子最初发现的复杂与HA HA-rich矩阵从培养小鼠真皮成纤维细胞和被发现来源于血清培养基补充,因此命名为serum-derived HA-associated蛋白质(世鹏科技电子)12,13]。然后,世鹏科技电子被发现与等离子体国米的重链——相对应α胰蛋白酶抑制剂(来)家族分子和通过一个独特的酯键共价绑定到HA (12- - - - - -14]。来发现家庭分子是由肝细胞合成和分泌到血液在高浓度15]。这些分子的重链是来自3个不同的基因,和1或2的轻链链共价结合,bikunin,等形式来发现家庭成员来pre -α胰蛋白酶抑制剂,国际米兰-α-trypsin-like抑制剂(16]。在SHAP-HA复合物的形成,HA代替硫酸软骨素bikunin链,伴随着释放bikunin [12,17]。发布bikunin随着尿液排出,尿胰蛋白酶抑制剂(UTI)。

矩阵metalloproteases(基质金属蛋白酶)扮演着重要的角色在组织重构在多种生理和病理过程中,类似于HA的角色。在恶性肿瘤,哈哈可能影响MMP-9的表达以及不活跃的pro-forms活动形式的转换18,19]。

我们之前报道的HA和HAS1在子宫内膜癌的作用20.]。HAS1的表达和血清HA水平与子宫肌层的深度入侵,组织学分级和lymph-vascular空间参与。HAS1-positive组血清HA水平高于HAS1-negative组。本研究的目的是确定水平的哈,SHAP-HA复杂,泌尿道感染,免疫组织化学表达了与子宫内膜癌的临床病理和临床表现的结果。血清HA水平的因果关系和SHAP-HA复杂与金属蛋白酶及其抑制剂在血清也检查和讨论。

2。材料和方法

2.1。临床样本

Formalin-fixed,石蜡包埋组织、血清和尿液从50 endometrioid患者子宫内膜的腺癌。所有患者参加了爱知医科大学妇科诊所医院,被诊断为阶段i, 9例未进行淋巴切除术没有发现暗示那些将要动手术淋巴结转移的CT扫描检查。由多个妇科手术标本进行评估病理学家,他们还评估了免疫组织化学检查。血清和尿液也从50绝经后获得捐助者与消极的子宫内膜细胞学。子宫内膜癌患者的平均年龄为57.24±9.28岁的健康女性为54.52±6.34岁健康女性中观察到,这是几乎一样的患者()。本研究区域伦理委员会批准爱知医科大学,医学院。书面知情同意之前就从所有参与者获得入学学习。

2.2。免疫组织化学

的多克隆抗体HAS1、HAS2 HAS3生长在兔子的皮下注射后合成肽;VRRLCRRRSGGTRVGV,对应氨基酸HAS1 568 - 582;CGRRKKGQQYDMVLDV,对应氨基酸HAS2 537 - 552;CGKKPEQYSLAFAEV,对应氨基酸HAS3 541 - 555年,被耦合到锁眼坚守岗位的血蓝蛋白。纯化的特异性抗体已被证实(10,21]。疣是由avidin-biotin-peroxidase复杂方法使用VECTASTAIN ABC工具包精英(向量实验室Inc .,伯林盖姆,加州,美国。准备3μ部分是deparaffinized和水化。治疗后0.25%胰蛋白酶溶液在37°C 10分钟,在一夜之间被孵化在4°C的部分HAS1抗体,HAS2 HAS3。chemogen使用3、3′-diaminobenzidine tetrahydrochloride (Dojindo、熊本、日本)。部分与苏木精复染色显微镜检查。部分被定义为有积极表达当> 90%的肿瘤细胞被染色。

2.3。测量血清浓度的哈,SHAP-HA复杂,MMP-2, MMP-9 TIMP-1,尿液浓度的泌尿道感染

血清中HA含量测定使用抑制酶联免疫吸附试验(ELISA) (Seikagaku Corp .)、日本东京)22]。简而言之,HA-conjugated牛血清白蛋白(BSA)的盘子洗3次磷酸盐(PBS)含0.1%渐变20 (PBS-T)。然后,50μL样本(与PBS-T稀释1:5 ~ 10)和50μL生物素化的HABP (0.5μ克/毫升1% BSA / PBS-T)应用到每个比较好,在37°C和盘子被孵化1 h。与PBS-T洗涤后,50μL辣根peroxidase-streptavidin(1: 500)是添加到每个好,和盘子被进一步孵化37°C 1 h。显色与50通过孵化μL (tetramethylbenzidine(三甲)解决方案在37°C 10分钟;然后,通过添加50反应停止μL 1 M盐酸。吸光度在450/630 nm(吸光度在450 nm-absorbance 630海里)测定免疫迷你ni - 2300分光光度计。分析进行了一式三份。

SHAP-HA复杂的水平的量法测定血清世鹏科技电子绑定使用夹心ELISA(哈22]。微量滴定板被涂上一层HABP (4μ在0.1 g / mL碳酸钠缓冲区;pH值9.5)在4°C 15 h。井与200年洗两次μ与200年L PBS,其次是阻塞μL 3% BSA PBS-T室温1 h。洗井后与200年3次μL PBS-T, 50μL样本(血清稀释1:5 ~ 10 1% BSA / PBS-T)被添加到每个。然后,盘子在37°C 1 h孵化。洗后,25μL的兔子还反人类的ITI抗体(稀释1:3000年1% BSA / PBS-T)和25μL (HRP-conjugated山羊antirabbit免疫球蛋白抗体(稀释1:3000年1% BSA / PBS-T)被添加到每个在37°C和孵化1 h。井被洗3次然后孵化与50μL三甲的解决方案在37°C 10分钟。反应是停止的50μL盐酸1 M,并在450/650 nm测定吸光度。分析进行了一式三份。

泌尿道感染的尿水平测量使用抑制ELISA (22]。微量滴定板涂上泌尿道感染(2μ在0.1 g / mL碳酸钠缓冲区;pH值9.5)在4°C隔夜上面然后用3% BSA阻塞。用PBS-T盘子都洗3次,然后50μL样本(尿液稀释1:5 ~ 10 PBS)和50μL anti-UTI抗体应用于每个在37°C和孵化1 h。洗井,100年μL HRP-conjugated山羊anti-rabbit抗体被添加到每个。盘子被进一步孵化37°C 1 h。与PBS-T洗涤后,显色与50通过孵化μL三甲的解决方案在37°C 10分钟,然后反应是停止使用50μL 1 M盐酸。在450/650 nm测定吸光度。分析进行了一式三份。

MMP-2浓度、MMP-9 TIPM-1在血清测定一步夹心酶联免疫试剂盒为每个(富士化工有限公司、富山、日本)此前报道(23- - - - - -25]。血清(10μL)是100年混合μL 50μg / L每个抗体结合合在10毫米钠磷酸盐缓冲剂(pH值7.0)包含10 g / L BSA、10 nM EDTA, 0.1 M氯化钠。一个100μL整除的混合物被转移到微型板块之前涂上每个抗体。板是孵化60分钟在室温下与PBS然后洗3次。显色与100年通过孵化μL(柠檬acid-sodium含有磷酸盐缓冲o -苯二胺和过氧化氢在室温20分钟。与100年反应停止μL 1 M盐酸,在492 nm测定吸光度。分析进行了一式三份。

2.4。统计分析

统计学意义的差异不同类别的使用未配对表达进行了分析t卡方检验,以及和双向方差分析。皮尔森相关系数是用来测试的重要关系。kaplan meier无病生存分析的方法和生存率较,复数的和潜在意义无病生存的预后因素分析了Cox比例风险模型。值小于0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。哈哈,SHAP-HA复杂,泌尿道感染,MMP-2, MMP-9,和TIMP-1与临床病理的表现吗

endometrioid腺癌的子宫语料库,HAS1 HAS2, HAS3在肿瘤细胞表达了我们以前的报告(图1)[20.]。50个子宫内膜癌的情况下,积极的免疫组织化学表达HAS1 29例,发现HAS2 33例,HAS3 29例。HAS1的表达与子宫肌层的入侵和lymph-vascular空间的深度介入虽然没有与组织学分级的关系。另一方面,HAS2 HAS3没有关系的表达与子宫肌层的深度入侵,组织学分级,lymph-vascular参与(表空间1)。血清HA水平,SHAP-HA复杂,MMP-9, TIMP-1,泌尿道感染和子宫内膜癌组高于对照组,而血清MMP-2水平两组(表没有区别2)。血清HA水平,SHAP-HA复杂,MMP-9, TIMP-1显著增加患者的更深层次的子宫肌层的入侵(表3)。泌尿道感染的尿水平和血清水平的哈,SHAP-HA,复杂和TIMP-1更高的患者低分化肿瘤(G3),而中度分化(G2)肿瘤细胞分化(G1)肿瘤。血清HA水平,SHAP-HA复杂,MMP-9, TIMP-1,泌尿道感染的尿水平显著增加患者的lymph-vascular参与(表空间3)。

3.2。关系与血清亚型的免疫组织化学表达哈,SHAP-HA复杂,MMP-2, MMP-9 TIMP-1,尿液的泌尿道感染水平

的血清水平SHAP-HA复杂,MMP-9, TIMP-1 HAS1-positive组高于HAS1-negative组。然而,HAS2的表达和HAS3无关(表4)。血清HA水平和与MMP-9 SHAP-HA复杂有显著相关性,并在子宫内膜癌患者(TIMP-1表5)。

3.3。哈哈,SHAP-HA复杂,泌尿道感染,MMP-2, MMP-9,和TIMP-1水平与无病生存和总生存期

kaplan meier分析显示,患者的血清水平升高SHAP-HA复杂和TIMP-1有更短的无病生存期比正常水平。Kaplan-Maier分析显示,患者也更深的子宫肌层的入侵和低分化肿瘤明显较短的无病生存期(图2)。多变量分析表明,SHAP-HA复杂是重要的自变量对子宫内膜癌患者的无病生存期(表6)。kaplan meier分析显示,患者血清水平升高SHAP-HA复杂明显短总体存活率虽然没有发现显著差异与血清TIMP-1水平,子宫肌层的入侵,深度和组织学分级(图3)。然而,没有明显的观察变量的多变量分析总体存活率(表7)。

4所示。讨论

肿瘤浸润和转移的多级过程取决于几种机制,包括生长因子刺激细胞生长,破坏细胞外基质的蛋白水解酶(26新血管形成,由于血管生成因素的存在(27,28),和细胞间基质细胞相互作用由细胞粘附分子和分子pericellular矩阵。

显著提高HA水平往往与某些类型的人类肿瘤有关,和一些癌症患者的血清HA水平明显高于正常的个体(7,29日,30.]。虽然增加了HA合成不是肿瘤的一个普遍特征,似乎有一个总体的趋势转化细胞表现出更高水平的HA产量(31日]。此外,亲密关系之间已经证明公顷生产和恶性表型,如侵袭性(32]。我们组和另一组发现高转移细胞株释放更多的HA为培养基比转移性变异(6]。此外,Zhang et al。33)报道,HA表面与转移性肿瘤细胞的行为。

哈已经直接或间接涉及细胞粘附,能动性,增长,分化34]。HA-binding蛋白质调节这些细胞行为与HA交互,形成HA pericellular矩阵(35]。增加哈可能有利于肿瘤生长的基质沉积和入侵通过增加组织水合作用,为细胞提供一个合适的环境类似于胚胎细胞迁移运动。其他机制也有助于肿瘤的生长和入侵。例如,HA pericellular外套可能降低免疫细胞的访问和攻击肿瘤细胞(36]。肿瘤细胞包围着厚厚的pericellular外套,透明质酸酶敏感。这件外套的删除可能使淋巴细胞对肿瘤细胞发挥他们的细胞溶解的影响。此外,部分退化HA碎片促进血管生成,肿瘤细胞生存能力的一个重要主机贡献(37]。

我们之前的研究(38)表明,HA合成了HAS1与肿瘤新血管形成和预测肿瘤侵犯,在卵巢癌患者的生存。山田et al。39)报道,HAS1基因的转录水平升高与人类结肠癌的预后不良。安提拉et al。40)报道,高浓度的基质HA表明肿瘤是激进和预测贫穷疾病结果卵巢癌患者,特别是那些与浆液性肿瘤。Kayastha et al。41)报道,CD44表达与卵巢癌和传播的是一种生存的独立预测指标。公顷导致肿瘤生长、入侵和转移通过细胞增殖、运动、粘附和血管生成。这些功能可能HA的过度依赖的基因。

在我们以前的报告(38),目前的研究中,血清HA水平和SHAP-HA复杂子宫内膜癌组均高于健康对照组,和HA合成的增加在子宫内膜癌组织似乎取决于HAS1的高表达。这一发现表明,HA与来反应增加,导致SHAP-HA复杂水平的增加。此外,血清HA水平和SHAP-HA复杂的癌症组是按照增加子宫肌层的入侵和lymph-vascular空间的深度参与(38),这表明HA水平的增加和SHAP-HA复杂相关肿瘤的浸润和转移。

目前的研究还表明,血清MMP-9和TIMP-1子宫内膜癌组显著高于健康对照组,血清MMP-9是高架根据子宫肌层的入侵和lymph-vascular空间的深度参与。有一些报告表明透明质酸上调MMP-9通过CD44和TIMP-1表情信号(42,43]。彭et al。44)表明,在人类乳腺癌细胞的文化,抗体介入CD44交联导致colocalization CD44和MMP-9,这可能增加的水平MMP-9膜,可能与肿瘤的浸润和转移能力的增加。我们已经表明,世鹏科技电子似乎加强了相互作用导致HA CD44和贪欲的增加表明,世鹏科技电子可以在激活函数CD44与HA信号通过增加互动(45]。很可能因此MMP-9的高血清水平可能是间接反映了增加子宫内膜癌SHAP-HA复杂的水平,这也解释了目前的观测的水平升高SHAP-HA相比复杂的无病生存时间缩短了患者的正常水平SHAP-HA复杂。

基质金属蛋白酶是由天然TIMPs抑制(46]。因此,TIMPs也是很重要的因素来调节癌细胞浸润和转移。一个例子,Runx3已表现出抑制胃癌转移通过失活的upregulation MMP-9 TIMP-1 [47]。然而,TIMPs被发现有多种功能48]。它不仅调节基质金属蛋白酶的活性作为他们的自然组织抑制剂如上所述,但也会刺激肿瘤生长和恶性转化。例如,组织水平的TIMPs在胃腺癌(49和结肠直肠癌的血清水平50)据报道,反映出角色在预测这些癌细胞的攻击性行为,与MMP-9一起,表明MMP-9表达式是一个独立的肿瘤恶性肿瘤的诊断价值。或者更高级别的TIMPs可以反映一些TIMPs表达式来调节基质金属蛋白酶表达的生理机制和活动。TIMPs考虑这些多变量函数,它是合理的,目前的分析显示,SHAP-HA复杂和TIMP-1是一个重要的独立变量预测更短的无病生存。

5。结论

血清SHAP-HA复杂的高度依赖于HAS1表达和SHAP-HA复杂是一个有用的标记来预测子宫内膜癌患者的复发。因为SHAP-HA复杂的水平呈显著正相关与MMP-9的水平和TIMP-1 SHAP-HA复杂可以促进lymph-vascular空间参与合成和激活MMP-9 TIMP-1在子宫内膜癌的进展。

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