子宫内膜异位基因表达异构和生命指标:系统发育分析

文摘

子宫内膜异位症是一种多因素疾病缺乏了解病因,并反映一个自然进化,基因改变积累在发病机理。我们的目标是描述异构病理过程使用吝啬系统发生学。卵巢子宫内膜异位基因表达微阵列数据从NCBI数据库获得极化和编码到派生(异常)和祖先(正常)。这种变化被称为共源性状在系统发育上(或生物标记)。随后基因连锁建模Genomatix BiblioSphere通路软件。无性繁殖系地共享派生(异常)表达式的列表显示的模式标本之间的异质性。此外,它已确定中断在重大的监管途径包括那些参与细胞增殖、类固醇生成,血管生成,细胞骨架组织和完整性,肿瘤发生,以及细胞粘附和迁移。此外,分析潜在的支持中央ESR2参与子宫内膜异位的起始。发病机制映射显示位置正常的和异位病灶有不同的分子生物特征。

1。介绍

在美国,10 - 20%的女性患有子宫内膜异位症,有40%发展不孕。这是一个公共卫生问题与病人的医疗费用大约63%高于普通女性的1]。子宫内膜异位症的病因和病理生理学仍然知之甚少。月经逆行的假说是最古老和最广泛的接受。但是,它无法解释为什么有些女性子宫内膜异位症发展而其他人不这样做,考虑到某种程度的逆行月经是所有女性所经历的2]。因此,免疫学等其他因素(3,4)、遗传学(5)和环境(6)可能在疾病发展的机制中发挥作用。

遗传理论可以追溯到辛普森在1980年发表的第一个正式的遗传研究et al。5]。众多研究结果此后支持多基因多因素遗传的子宫内膜异位造成的多种基因与环境之间的相互作用。几项研究从OXGENE(牛津子宫内膜异位基因)集团证实子宫内膜异位的继承组件。具体地说,在100年的一份报告有子宫内膜异位的家庭来自6个不同国家,19母女双和56个兄弟姐妹对共享疾病(7]。

诊断方法,遗传资料或候选基因筛查病人可能受益通过检测疾病,改善患者的生活质量,遗传素质,降低成本,减少侵入性腹腔镜调查的必要性。

虽然还没有完全理解,大量研究显示子宫内膜异位和卵巢癌的发生之间的相关性8- - - - - -10]。这两种疾病的致病因素,如家族性倾向,基因改造,免疫异常,控制血管生成,和荷尔蒙干扰(11]。恶性子宫内膜异位的转换报道(2,12]。这是假设异位腺可能扩大单克隆;然而,这种现象还没有明确定义(13]。说明细胞连续从良性子宫内膜异位的恶性肿瘤需要更多的研究和更大的理解常见的突变事件。

进化的分子过程在疾病发展共享方面转换,如基因突变,无性繁殖,不可逆转的基因表达和共享派生的基因改变。Sarnat疾病病因和Netsky首先提出的概念进化标准于1984年(14),疾病被视为基因突变的积累。在这项研究中,我们试图确定一个基因(s)对子宫内膜异位症的生命指标使用新开发的基于进化学的吝啬基因表达微阵列数据的系统发生学方法(15,16]的子宫内膜异位症患者为了分层个案基于分子变化,模型基于水平的疾病病人的基因表达谱,并确定影响分子途径参与了疾病的过程。

2。方法

子宫内膜异位症患者的基因表达微阵列数据集、GSE7305从NCBI的基因表达综合数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)被用于研究[17]。简单地说,数据,提交给NCBI纵然和他的同事们,成功发表在Proc。国家的。学会科学。美国(17),由10个卵巢子宫内膜异位和10个匹配位置正常的子宫内膜相同的病人使用Affymetrix人类基因组U133 + 2.0基因阵列。使用UNIPAL极性进行评估(通用解析算法)(18)通过编码表达式值为祖先(不变)和派生(管制/异常)。不变的价值观被编码为零(0)和改变/管制值作为一个(1),因此将原来的表达式的值转换为一个定性二进制0和1的矩阵(18]。分层分类通过吝啬与混合进行了系统发育分析,最大的吝啬PHYLIP版本的程序。3.57 c产生进化分枝图(19]。TreeView用于重绘的进化分枝图最终说明(20.]。

克隆改变(或共享派生表达式,名叫共源性状领域的系统发生学或生物标记物在生物医学领域)是用来划定自然组相关的标本,称为“进化枝。“树状图,进化分枝图,是分类假设模型标本之间的关联性。共源性状的完整列表限定病变标本提取和分析先天的选择。分析建模模式的改变发生在基因表达数据集,分类标本,和映射改变通路的分子事件。

共源性状被建模的Genomatix BiblioSphere通路版软件7.2版本基因连锁。Genomatix BiblioSphere是数据挖掘软件,从文献中提取和分析基因关系数据库(主要是NCBI PubMed)和全基因组启动子分析。Genomatix的基因名称和同义词集合NCBI蝗虫提供的链接。我们使用这个程序模型共源性状,揭示基因连锁和发病机理的影响途径。基因地图已经过滤对抽象cocitation水平,B0。

3所示。结果

最大的吝啬系统程序,混合,产生最吝啬的进化分枝图(图1(一))。进化分枝图有一个方向,揭示了数量的积累共享派生(异常)表达式从基地(从对异位子宫内膜异位内膜标本)。子宫内膜异位症标本有最多数量的异常基因表达。分析显示,所有的子宫内膜异位症标本分享3636年共源性状(或共享派生(异常)基因表达式),区别于内膜标本。共源性状添加剂和积累标本沿主轴定位更高的进化分枝图。因此,额外的1923组成的共源性状描述最高进化枝4标本(GSM175766, GSM175767、GSM175769 GSM175770)分享的最大数量管制最具体的遗传信息这四个科目。在方向性或连续变化,内膜标本(gsm175783 - 85)可能容易发展成最大之间位于子宫内膜异位内膜进化枝(gsm175777 - 78)和第一子宫内膜异位症进化枝(GSM175775)。进化分枝图确定过渡模式从内膜(图1(一)子宫内膜异位症(图-减少、绿色)1(一)上,黑色)标本(gsm175783 - 85);这些标本分离的大部分标本和内膜形成一个过渡区靠近子宫内膜异位症标本的进化枝的开始。这种分析方法可以图形化地描述和分子代表子宫内膜异位的发展积累的基因表达的变化。

基因表达的建模异质性是热点图,如图所示1 (b)。热点图描绘了过表达(红色),underexpressed(黄色),16和不变(绿色)基因表达选择基因在所有十子宫内膜异位症标本每个标本和它们的相对表达模式,因此在标本展示基因的微分表达式。

ZC3H15的表达,作为一个例子(图1 (b)基因16号),说明单10基因表达在子宫内膜异位症的异质性标本。因此,子宫内膜异位患者中,ZC3H15异构表达式:虽然不变在4标本(GSM175766, GSM175774、GSM175768 GSM175773),它是在GSM175769和underexpressed 5标本(GSM175767, GSM175770, GSM175772、GSM175771 GSM175775)。此外,横向框架表示的异构性的几个16个基因中强调热图即使在两个标本在近距离分享大量的共源性状的进化分枝图。

吝啬的可靠性系统发生学进一步遗传异质性模型见图2。Lipocalin 2 (LCN2)和MYB结合蛋白(P160 MYBBP1A)与二分表达基因的两个例子(高于和低于他们的基因表达的正常标本)以及基因表达的异质性在正常范围内(图2(一个))。MYBBP1A似乎是严格监管作为一个轻微偏离正常范围似乎诱导一种病理状态(图2 (b))。

差异表达基因的功能和监管关系评估使用Genomatix BiblioSphere (http://www.genomatix.com/)。这种分析关注最高的1923个synapomorphic基因进化枝(GSM175766, GSM175767 GSM175769, GSM175770)产生最大的财富基因组了解子宫内膜异位症的病理。群共享派生基因进入Genomatix BiblioSphere包括underexpressed和过表达。我们分析了基因地图突出节点以及它们的中部和扩展的联系。

的1923个基因共源性状提到的,用红(图583中,编码3(一个)和全基因在补充材料清单(1)见补充材料上可用线doi: 10.1155 / 2011/719059)和459年underexpressed基因,编码在黄色(图3 (b)和全基因清单补充材料(2))建模。

的进化分枝图在图1显示一组三个的标本(gsm175783 - 85)形式之间的过渡区和内膜异位子宫内膜异位症。这种进化枝限制到707年共源性状。道路网络分析指出中央管制基因的过表达ERS2影响其他基因节点(图4)。这个途径分析显示该基因网络也不同于低分化枝的位置正常的子宫内膜标本(GSM175776、GSM175777 GSM175778, GSM175779, GSM175780, GSM175781,和GSM175782)(图5)。

4所示。讨论

吝啬系统发生学、基于进化学的科学范式,披露管制克隆表达内异位子宫内膜异位内膜标本相比。这种分析方法实现几个目标:建设分子病边界和通路的畸变,分层(子类型化)的疾病,早期疾病的检测阶段,建议潜在的治疗目标,和识别生命指标(剖面)的病变标本。

全面精简系统发生学分析显示广泛的共享列表派生(管制/异常)表达状态系统意义上的共源性状(生物医学意义上的生物标志物),显示标本之间的异质性的程度。此外,它确定分布表示异步基因(DEA)在子宫内膜异位症标本(16];这些基因表达值是上方和下方的范围内膜标本的基因表达(图1 (b))。每个DEA基因将标本分为两组,从而显示了非均质性子宫内膜异位症标本中存在。这种模式首先被Lyons-Weiler et al。21),称为DEA Abu-Asab et al。这种现象是指定的分布表示异步性,以反映其双尾分布和偏离的表达范围外围集团(16]。而F -和t -统计数据以及褶皱变化可能不考虑DEA基因显著或包括在差异表达基因的列表(21),评估每个值作为极性评估算法派生的或祖先,从而揭示基因与基因的地位的外围集团(16]。

LCN2 DEA和MYBBP1A异构表达基因说明这种疾病的复杂性。LCN2称为标记从良性和恶性卵巢肿瘤,可能参与上皮卵巢恶性肿瘤的进展。这也是一种上皮细胞诱导物拉恶性肿瘤和转移抑制基因(22]。在卵巢癌细胞调节,它可能参与上皮卵巢恶性肿瘤的进展23]。我们的研究结果表明,4标本展出LNC2超表达这就可以解释的风险从良性子宫内膜异位的恶性进展情况在一些病人13,24]。

MYBBP1A是小说NF-kappaB转录辅阻遏物和DNA-directed聚合酶活性(25]。蛋白质之间的关联p160共激活剂和内分泌阻力已经描述,涉及MAP激酶烟海效应蛋白26]。这辅阻遏物基因表达似乎是严格监管作为一个轻微偏离正常范围似乎诱导病理状态。

4.1。过表达基因

从列表中过表达基因,我们选择讨论其中只有少数文献报道称与子宫内膜异位症的发病机制有关。

endocrine-gland-derived血管内皮生长因子(PROK1)已被证明拥有prokineticins的旁分泌作用及其受体在子宫内膜血管功能(27]。异位移植需要新生血管增殖和入侵到异位网站,等血管生成因素目前正在针对小说医学疗法(28]。

Caveolin-1 (CAV1)已被证明负调节Jak-2老鼠体内的酪氨酸激酶(29日),后者调节细胞增殖的过程,分化和细胞凋亡30.]。

神经生长因子(神经生长因子)水平较高与子宫内膜异位症妇女的卵泡液(31日]。组织学分析人类深正常子宫内膜异位症(死)组织显示内膜异位腺体和间质中强烈的神经生长因子表达的死可能发挥作用的途径参与激烈的骨盆疼痛病人的经验(32]。

11 (HSD17 Hydroxysteroid (17 beta)脱氢酶β-11)将5 alpha-androstane-3α,17 beta-diol雄甾酮(33]。表达分析显示重要的酶参与upregulation雌二醇(即综合。,aromatase, sulfatase, and all reductive 17 beta-HSDs), which indicates increased local levels of mitogenic estradiol and decreased levels of protective progesterone in endometriosis [34]。

4.2。Underexpressed基因

BCL-2-related卵巢杀手(博克)是一个proapoptotic蛋白质识别在卵巢35)和功能的一个重要中介p53-dependent凋亡[36]。

完善,系统基质金属蛋白酶(MMPs)中扮演一个重要的角色在子宫内膜的正常发展。基质金属蛋白酶也被牵连进胶的侵袭性和转移性过程参与子宫内膜异位(37]。异位和位置正常的子宫内膜组织显示MMP与TIMP表达水平改变,有利于组织入侵和重构。

肿瘤蛋白质53 (TP53)调节细胞周期函数作为一个肿瘤抑制其在子宫内膜异位症中的作用尚不清楚,有证据支持其凋亡阻力,增强子宫内膜异位子宫内膜细胞的生存38]。TP53被发现过表达在上皮细胞内膜异位损伤相当数量的(39]。然而,发现TP53无关紧要的调节与控制子宫内膜相比在子宫内膜异位组织(40]。

雌激素在维护中起着重要作用和慢性出血的子宫内膜异位症。雌激素受体1 (ESR1或ERalpha)是成人的主要受体子宫和雌激素的主要中介效果。它扮演了一个角色在荷尔蒙的放松管制和炎症中看到这种疾病(41]。类固醇激素受体在子宫内膜异位症(ESR等改变42,43]。

的分析——和underexpressed基因的结合途径,总结如表1显示,组织抑制剂的metallopeptidase 1 (TIMP1)可能参与入侵和组织重构的过程,假设发生在子宫内膜异位症的发病机制(44]。在子宫内膜癌,Ephrin-B2 (EFNB2)表达式可能反映或诱导提高增长潜力和致瘤性45]。

脑源性神经营养因子(BDNF)水平低与子宫内膜异位症妇女的卵泡液和表明,神经营养因子可能导致发病机制通过异常的氧化应激机制(31日]。Shaco-Levy et al。(2008)发现,背景水平,MMP-2,和MMP-9表达在子宫内膜异位症明显高于endometrioid癌相比,表明改变细胞增殖、迁移、分化、血管生成、细胞凋亡和宿主防御46]。

水平的提高纤连蛋白1 (FN1)在子宫内膜异位症患者腹膜巨噬细胞可能导致反应性纤维化相关的粘附形成和出现在这种疾病可能会影响子宫内膜细胞的移植和后续增长在骨盆47]。

Phosphoinositide-3-kinase已经提出和RAS /皇家空军/ MAPK通路参与子宫内膜异位的初始开发48]。细胞间粘附分子1 (ICAM1)可能发挥作用在植入早期腹膜子宫内膜异位的49]。

4.3。过渡区

而异位标本上进化枝的分析显示一个特定的生命指标,分析低分化枝,由位置正常的子宫内膜异位症患者子宫内膜组织中,揭示了两种不同的生物特征,一个特定的低分化枝和其他的过渡区。虽然不同的基因被发现,他们也参与了控制炎症,免疫反应,细胞凋亡,细胞增殖和脂质代谢(表2)。chymase 1基因(CMA1)中发现肥大细胞已被证明影响炎症反应通过interleukin-1β转化为活性形式,白介素1 (50]。prostaglandin-endoperoxide合酶2基因(PTGS2 / COX2)据报道中发挥重要作用的炎症反应通过生产前列腺素(51]。与此同时,大麻素受体2 (CNR2)已被证明在小鼠体内发挥抗炎和抗氧化作用,接受过化疗(52]。

其他研究已经表明,成员的Ras同族体基因(RHOA)可以影响细胞凋亡在心肌细胞(53]。半胱天冬酶3基因也被发现时诱导细胞凋亡细胞中过表达(54),但拥有一个负面的反馈机制,防止过度和有害的大量细胞死亡55]。其他apoptosis-related基因不好;它可以诱导细胞凋亡还存在通过解理或抑制细胞凋亡基因过表达(56]。最后,研究发现,ABCA1基因在跨细胞膜胆固醇运输中起着重要作用[57]。这可以极大地影响类固醇激素,如雌激素的合成,这是众所周知的异位生长(拥有一种强烈的刺激作用58]。识别基因共源性状(生物标记物)是DRD2,最近被异位损伤与正位的和异位和建议作为目标来开发治疗(59]。

4.4。应用于诊断和预后

表达谱的标本之间的边界和子宫内膜异位症内膜标本,有趣的是,透露过表达雌激素受体2 (ESR2)是一个中央节点链接到其他基因。这些标本是高亮显示的过渡状态共源性状表达的主要分布(图4)。这是一个重要的发现,因为它表明,过度ESR2可能触发步骤启动其他关键的放松管制与炎症相关的基因,细胞矩阵,免疫反应,生长因子,细胞凋亡,和其他人,从而导致子宫内膜异位症(补充材料3)。实际上,几项研究已经报道的高表达ESR2异位组织但低水平的ESR1造成ESR1 / ESR2比率下降(41,60,61年),与我们的研究结果一致(见ESR1图3)。而Bulun和同事最近提出了一个假设的模型的比率非常低ESR1 / ESR2可以转变刺激雌二醇对孕激素受体表达的影响(62年,63年),我们的研究表明,过度ESR2可能先于病理和子宫内膜异位症的临床症状;这些潜在危险的标本组合在一起接近病变标本。ESR2的过度表达可能是由几个因素从遗传倾向(64年)环境因素(65年- - - - - -67年]。ESR2多态性报道扮演一个角色在子宫内膜异位在巴西等各种人群68年和日本女性69年]。ESR2的中断和随后的减少ESR1 / ESR2比率可能是罪魁祸首的级联分子事件,启动细胞放松管制和组织重构与子宫内膜异位症(图有关6)。筛查增加ESR2表达式可以提供一个诊断工具来识别女性患子宫内膜异位症的风险。

还应该指出的是,女性的子宫内膜异位的子宫内膜组织不同于健康女性的子宫内膜组织,而这种疾病。例如,子宫内膜上皮增殖的差异,基质和内皮细胞(70年,71年],自发凋亡[72年,73年),细胞粘附分子的表达74年),和生产类固醇和细胞因子(74年,75年)被发现。我们研究的限制是我们限制发表研究的原始设计存入公共领域。虽然这个数据集仅限于只有20个标本,纵然成功和他的同事们发表他们的研究成果(17),使其可用。重要的是要注意,子宫内膜异位症组学数据在公共领域是有限的。

总之,通过本研究,我们已经表明,子宫内膜异位病变生命指标的不同于子宫内膜的位置正常的组织。此外,我们揭示了一个特定的生命指标的标本在过渡状态开发子宫子宫内膜异位。本研究贡献了一个新颖的系统建模方法子宫内膜异位症患者的分子异质性的树状层次进化分枝图揭示了同时管制基因表达式还称为克隆或司机畸变。这不仅基于数据的分析显示方向的变化从内膜异位子宫内膜异位,也可用于分类标本根据分子变化的积累,可以应用于开发子宫内膜异位症的诊断或筛查高危患者。除了支持ESR1 ESR2比假设在子宫内膜异位症的起始,我们阐明新基因和通路,以前从未被描述为重要的病理子宫内膜异位症。这项工作是必要的第一步小说研究基因网络的生物兼容的方法,阐明疾病的主要驱动开发过程。

使用系统发生学的术语表术语

因为系统发生学的领域,已经广泛应用于生物学、动物学、植物学、病毒学,和寄生虫学50多年来,是生物医学的新领域,我们认为提供一个术语表将有用的评论家和读者。

进化枝
一组共享一个或多个标本共源性状。

进化分枝图
标本之间的关系的图形表示的基础上共源性状(共享派生的字符)。进化分枝图是一个总结的趋势发生在上半部分的数据,同时它代表最高的标本数量的共源性状突变(共享)。

动态分类
一个分类,有能力将新小说标本没有重大改变的主要群体。

外围集团
的标本用于分化基因表达的小集团值到祖先(plesiomorphic)和派生(apomorphic)。

派系
下批标本的研究中,例如,癌症标本或子宫内膜异位标本在这项研究。

吝啬
意味着简单,首选的假说是一个需要最少的解释(奥卡姆剃刀)。在我们工作的环境中,首选的系统树是树,需要最少的步骤构建它从极化数据矩阵。

极性评估
也被称为外围集团比较。这是整理的基础数据值(蛋白质组(m / z),还是微阵列表达值)为祖先和派生。通过使用我们的算法(UNIPAL / E-UNIPAL),我们将从绝对数字数据值转换为极化二进制数(0/1),在零(0)象征祖先和一(1)表示。

预测分类
一个分类,揭示了特征(或配置文件/模式)的标本在分类是已知的。

系统分类(系统分类)
一个分类,使用共源性状划定演化支(即。单元组)。

共源性状
共享衍生蛋白或基因表达值相比,许多正常标本(群)。蛋白质共源性状可能有下列条件之一:(1)蛋白质的新小说,(2)一个蛋白质消失,调节蛋白(3),(4)调节蛋白质,和(5)异步调节蛋白(m / z值上方和下方的法线范围内但不是法线的范围)。共源性状的基因可能有下列条件之一:(1)中值高于法线的范围,(2)underexpressed值低于法线的范围,(3)分布异步的价值观,和(4)不可测的表达式的值。

缩写

UNIPAL:	通用解析算法
DEA:	分布表示异步基因。

作者的角色

m . Abu-Asab博士进行了数据分析和参与了研究设计。m先生张起草的部分。d . Amini博士讨论作出了巨大贡献。n . Abu-Asab博士提供了一个关键论文的修订内容。博士h·阿姆里贡献概念、设计和解释数据,准备和提交论文。

承认

作者要感谢安东尼Scialli博士审查。

补充材料

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