现实的结果在捷克共和国的多发性硬化症

文摘

背景。队列研究和注册中心提供机会来估算多发性硬化症的长期结果。目标。描述变化残疾(eds),复发的活动,和医疗保健消费在2008 - 2015年期间通过结合两个捷克cost-of-illness研究与疾病的数据中心在布拉格女士。方法。合并后的数据集包括426例患者平均观测时间为8.3年。Cox比例风险模型与时间变化治疗,疾病,和eds应用于估计的影响治疗进展的风险eds 4和复发的风险。医疗资源的使用(住院、咨询和测试)两个横断面研究之间的比较。结果。总医疗费用出现稳定在2008年至2015年之间,尽管2015年疾病修饰治疗更强烈的使用(52%的病人与2008年的31%)。39%的患者开始治疗在eds 0 - 3 2008年发展到2015年eds 4或更高,而65%的患者从eds 0 - 2保持稳定。复发的数量进展的风险更高。边际结构Cox模型的复发风险,治疗natalizumab或fingolimod降低复发的风险(风险比0.68,p < 0.01)。natalizumab或fingolimod治疗相关的风险较低,eds 4。结论。我们链接复发进展和结果表明,新的治疗方法有更好的效果,尽管困难引起的小样本大小、行政法规指导治疗,缺乏随机比较器组。

1。介绍

在过去,多发性硬化症(MS)的长期结果经常被模仿使用临床和自然历史数据结合经济调查,但越来越多的注册中心和群组研究分析现实生活中的数据提供了一个机会。女士有一个悠久的传统经济研究;第一个cost-of-illness论文发表在1986年,此后许多大规模的调查被执行(1- - - - - -3]。这些研究大多是基于自我报告的数据,以确保获取卫生保健和个人成本以及疾病效果和主观症状和健康相关的生活质量。

女士在2007年,一群七诊所在捷克共和国发起连续909年cost-of-illness研究病人访问期间中心之一和愿意参与调查(COMS) [4]。疾病数据包含访问期间收集的临床医生和患者独立完成了一项相似的资源使用问卷用于调查2005年在10个欧洲国家(5]。2015年,捷克共和国的更新包括在2005年cost-of-illness研究(MSCOI) [3),和捷克分析包括747名患者随后分别发表(6]。两项调查确保各级患者残疾的代表。比较每个病人每年直接医疗费用(表示2015年CZK)两项研究表明,这些都是稳定在略低于200000年CZK(€7750),尽管增加使用疾病修饰治疗(DMT)在2015年。因此,有趣的是,调查不同的患者参与了两项研究。

2015年数据收集期间,因此确定受访者在随后COMS仍然经常在查尔斯大学的女士中心(布拉格)的意图来描述发展残疾和这组在随访期间的资源消耗。然而,两个数据点所提供的资料是有限的。特别是复发等分析结果的活动或治疗需要纵向数据的有效性。因此,从诊所的信息补充数据数据库的中心,女士与目的探讨残疾发展,复发的活动,和治疗的有效性,以及医疗保健消费。

2。方法

2.1。病人

邀请参加2015年的疾病负担调查由两名捷克分布式患者协会的成员。回答调查问卷可以得到返回一个匿名在线或纸质病人组织(3,6]。同时在布拉格女士中心联系中心所有的病人仍然跟着他之前曾通过电话参与铺盖。病人为了被要求参与新的调查表明这家身份证号码在他们的回答让比较在两项调查。482名患者的联系,426年对2015年的调查。病人的身份只知道女士中心。我们提取的所有可用信息残疾,复发,治疗这些病人的数据库中心2017年10月。样本代表了这样一组患者在常规临床管理在布拉格,其中一些自1996年以来,他也被加入了COMS研究在2008年和2015年的调查回答。此外,这些病人也跟着在捷克注册表小姐,这确保了标准的后续,尤其是年度eds评估。

包含纵向数据分析的数据集疾病,eds分数,复发,和治疗之间的1996年和2017年来自女士中心,以及eds分数,eds在治疗开始,和医疗保健消费(住院、磋商、测试和疾病修饰治疗使用)在两个数据点(2008;从铺盖和MSCOI 2015)。

2.2。COI的比较数据

由于差异的一些nonhealth医疗资源使用问题的两个调查,比较仅限于住院保健、咨询、调查、和疾病修饰治疗(儿童)。调整成本COMS CZK 2015使用消费者价格指数(CPI)。

此外,考虑到今天给早期治疗的重要性,我们探索了eds发展的差异取决于治疗开始的时候。样品治疗自2008年以来,然而小(n = 132),结果只具有象征意义。

2.3。治疗效果

Cox比例风险模型与治疗时间变化,eds分数,和疾病过程(独联体、名RRMS、人口、难民和移民事务局、spm和项目组合管理系统)被用来评估治疗的效果的风险发展为eds 4和复发的风险。治疗在三组分类:(1)gammaglobulins、硫唑嘌呤、环磷酰胺、(2)beta-interferons glatiramer乙酸酯,(3)natalizumab fingolimod。为每个病人随访时间分段根据治疗周期的开始和结束日期;时间分配给最激烈的联合治疗是治疗。

考虑时变混杂,观察加权根据接收的概率分配的治疗。稳定权重计算基于治疗概率估计使用一个分类器(随机森林)7]。 提名者,稳定权重估计基于治疗的历史和基线变量V(性别;发病的年龄)。分母权重的估计是基于之前治疗的历史和协变量的历史

估计治疗概率接近于零或一个截断这0.01 < p < 0.99,为了避免通货膨胀由于方差非常大的重量(8]。的唯一right-censoring数据管理;因此没有校正信息审查。

Cox模型的复发风险,多次失败(复发)受试者允许的。标准错误估计了三明治方差估计量(9]。

3所示。结果

3.1。两项调查的比较

样本的人口和资源消耗的铺盖和MSCOI展示在表1。DMT使用从31%上升到52%,超过一半的患者之间eds 0和6.5在2015年治疗。然而,其他医疗资源使用更少。

样本总体的住院成本,磋商,在季前测试数据收集在2008年比2015年下降了40%。减少一半的测试,而住院代表30%和磋商20%的差异。减少在轻度组最为明显,而严重组的成本增加。

虽然eds得分均值为先进这组426例患者仅略超过8年(从3.0到3.2),疾病进展如下转换到更严重的疾病状态的水平:77%的患者有eds得分低于2008年4相比2015年的58%。尘世间团体治疗在整个过程中,有一个稳定的eds得分。的患者开始治疗eds 0或1,8年后保持在这一水平61%;在eds 2开始治疗,65%留在eds 2或更好。另一方面,70%的患者开始治疗eds 3发展到eds 4或更高,而75%的人开始eds 4进行eds 5或更高。

3.2。治疗的有效性

的426名患者平均随访8.3年。eds得分均值包含在数据库中是3.0,和311名患者(73%)低于eds 4。

162年总共有732 treatment-years患者免疫球蛋白,硫唑嘌呤,甲氨蝶呤,或环磷酰胺(组1),1758年的230 treatment-years患者干扰素或glatiramer醋酸(组2),105年和474年treatment-years natalizumab患者或fingolimod(组3)。图1显示了示例处理三个不同类别的比例随着时间的推移,疾病爆发以来,和图2显示病人的总数和总曝光由单一药物治疗。使用新一代的药物似乎仍然有限,由于两个复发的报销要求开关直到2016年fingolimod 1复发后被允许。

没有调整了混杂,复发的平均数量是0.13对未经治疗的病人来说,0.19为免疫球蛋白,0.40对干扰素和醋酸glatiramer和0.28 natalizumab和fingolimod。边际结构Cox模型的复发风险,治疗natalizumab或fingolimod降低复发的风险(风险比0.68,p < 0.01)。治疗组1和2的风险比率是0.77 (p = 0.08)和0.94 (p = 0.55),分别。

在311 eds < 4在基线,121例患者(39%)进展eds 4在研究过程中。复发的数量在去年明显与疾病进展的风险更高(p < 0.001,生存率较平等的生存曲线(图)3)。Natalizumab或fingolimod(组3)是降低复发的风险,在IPTW加权(危险比0.682)和未加权的(危险比0.929)分析,比治疗组1或2(表(参考任何治疗)2)。

进展eds 4不同患者不出现在治疗或治疗组1或2(图4)。治疗natalizumab或fingolimod(组3)有关的风险较低,eds 4(风险比0.45,p = 0.07 IPTW加权分析,未加权的分析和0.36 p = 0.02)(表3)。

4所示。讨论

结果女士在长期临床实践中需要分析由于普遍减缓疾病的进展更糟糕的健康状态。推断短期观察或临床试验数据,必要时在引入新产品,例如将不提供答案,因为患者治疗之间切换或疾病管理和外部情况的变化。分析结合了一个真实的数据库和调查数据生成8年来探索疾病的发展,治疗效果和成本。

尽管有限的样本426例,结果确认的进展和复发影响新的儿童实现更好的结果,因为他们对复发活动有更好的效果。这一分析的问题需要讨论。

复发一直唯一著名的和可见的进展的风险因素10- - - - - -12]。主要的治疗从而专注于避免或减少复发的数量在短期内,从而减少长期发展。儿童介绍在过去的10 - 15年已经证明是更有效的控制复发的活动。在有关时间在我们的研究中,natalizumab和fingolimod是唯一新的报销在捷克共和国的儿童,和更多的新移民只能用于个人基础和不包括在我们的分析。同时,针对有限数量的患者我们考虑natalizumab和fingolimod作为一个类。回顾natalizumab透露一个更好的效果相比,早期儿童发展(13)和实际数据的回顾性分析从法国女士天文台(OFSEP)发现一个复发患者的比例在第一个2年或以上的治疗与natalizumab低于fingolimod [14]。另一方面,最近的一次系统的回顾fingolimod在现实世界中包括34个研究发现药物改善结果与干扰素和醋酸glatiramer相比,但冲突趋势相比fingolimod natalizumab (15]。本文强调了比较真实的研究时遇到的困难,在分析还指出真实的儿童发展的长远利益16]。集体作者得出结论,这些研究是不确定的,但建议可能存在长期受益。重要的是,他指出固有的挑战建立在一个相对有意义的疗效预测、多相、慢性疾病患者可以自由开始,开关,停止治疗。这也是我们分析的一个主要问题。

的报销规则与儿童在捷克共和国建立第一个治疗时都是非常严格的,特别是当切换到新的和更昂贵的治疗方法。在这项研究中,切换后只允许至少两个复发,而在一线治疗(http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0168462&tab=prices)(2016年中期以来,允许在一线治疗fingolimod第一次突破之后,http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0168462&tab=prices)。回顾研究所有与儿童的批准在欧洲直到2015年5月建议,在突破一线治疗的情况下,应制定二线治疗。在许多国家是这样,新的欧洲治疗指南推荐的17]。发现即使在这个小样本,复发患者进展更快的显示切换到早些时候在我们看来,一个更有效的长期治疗是可取的。

同样,在年的后续由我们的分析,DMT治疗只能建立在捷克确诊患者(http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0027262&tab=prices);临床孤立综合征患者(CIS)没有访问。目前,数据为早期治疗是丰富的和令人信服的18),而在2009年这个限制被取消。虽然是不可能调查的影响开始治疗后一个CIS, eds状态之间的转换的探索性分析的两个cost-of-illness调查,不管治疗的类型,指出早期治疗效果更好。

治疗效果的分析在这项研究是复杂这一事实,行政法规推动治疗没有随机分配治疗。之间有不同的疾病在不同类型的儿童患者,只有最活跃的疾病患者二线药物,和主要活动和良性疾病患者而不是治疗。我们试图控制在我们分析的进展(时间eds 4)逆概率加权观测的治疗,从而减少偏见由于观察混杂因素。尽管如此,时间eds 4对未经治疗的患者和患者一线治疗没有明显不同,虽然有一个趋势干扰素组进步得更快。这通常是解释为更严重的病人治疗的选择。

总的来说,疾病进展相媲美,在其他的研究中找到。eds 4的平均时间为17.7(14.8 - -19.4)年。比较的估计患者复发缓和女士在儿童开始,而不是从EDMUS队列里昂(法国)10),达到患者COMS eds 4大大后(平均时间17.7比11.4年)。有人可能会说,这至少是部分的治疗效果。病人的数量达到eds 6样本非常小,只象征。eds 6,然而,与里昂的估计(23.1年)。还估计,在不同群体跨度从11到30年,最长时间从瑞典最近的一项研究中发现19),在以人群为基础的群组在不列颠哥伦比亚,加拿大、美国奥姆斯特德县(20.- - - - - -22]。早期的研究在加拿大和法国有短时间eds 6所示12,23- - - - - -25]。这些研究在样本的大小不同,后续的长度,在基线人口的年龄,和治疗比例,很难得出任何结论关于本研究的样本。然而,相当慢整体发展观察可能表明报名到COMS产生一种带有偏见的例子,关注早期和轻度患者,尽早研究所治疗。的事实,即使是在2015年仍有接近一半的病人没有治疗将表明这样一个偏向良性疾病。

最后,我们两个的比较成本调查受到的主要方法论的区别。被确认参与COMS中心基于协商女士于2007年,包括基线访问期间与一些在准备未来的后续测试。2015年的调查是随机和匿名。因此患者COMS非随机资源消耗,可以看到在桌子上1所有患者咨询。这或许可以解释2015年的门诊医疗的成本较低。横断面调查不允许因果关系的结论。不过,最有可能的是,减少住院遵循一般的趋势在过去的二十年里支持门诊/住院治疗。磋商的大幅下滑,另一方面可以解释测试两项调查方法论的差异。COMS招募病人在访问;即。,patients were selected on the dependent variable and 100% of participants had a visit during the past 3 months and almost all also underwent a certain number of tests. In 2015, patients answered by mail or electronically, and consumption represents thus routine management.

5。结论

我们的研究说明了很多的困难,出现在分析纵向数据或调查的比较成本由于女士多年来减缓疾病的发展,发展为更高级的残疾状态很难观察和样品变得非常小。然而,这是不不同的临床试验,进展主要是外推。分析治疗效果的主要困难除了识别相关治疗comparison-resides在行政法规实施治疗。这些规则也会影响成本。然而,尽管这两个在我们的研究中使用了相同的问卷调查对资源消耗,招募病人的方式的差异导致了成本的主要区别。

数据可用性

临床数据用于支持本研究的发现是限制查尔斯大学的伦理委员会为了保护病人的隐私。数据可从G。Kobelt (gk@healtheconomics.se)研究人员满足访问机密数据的标准。

信息披露

首先分析本研究提出了海报。1035年在会话中“诊断和鉴别诊断”ECTRIMS柏林,2018年10月12日。

的利益冲突

(我)g . Kobelt提供服务咨询及Almirall,拜耳,生原体,默克公司Serono,诺华,牛津PharmaGenesis罗氏公司,赛诺菲安万特Genzyme, Teva。(2)l·琼森受雇于h . Lundbeck公司,它是一家提供日常咨询及顾问服务,辉瑞、默克公司,赛诺菲,生原体。(3)m . Pavelcova声明没有利益冲突。(iv)大肠Havrdova Actelion股价已收到咨询费,生原体,Celgene公司,商业化Serono诺华赛诺菲Genzyme,罗氏,和梯瓦,以及支持研究活动来自捷克教育部(项目普洛古莱问/ LF1)。

确认

这个分析是通过资助Biogen-sponsored研究者发起的研究资助。

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