遗传生物标志物预测治疗反应在多发性硬化症:当前和未来的展望

文摘

疾病修饰治疗(儿童)明显先进治疗复发的多发性硬化症(MS)、减少复发的频率,残疾,磁共振成像病变的形成。然而,病人的反应和耐受性与儿童相差很大,为生物标志物识别可能创建一个未满足的需求反应和/或那些可能treatment-limiting不良反应。女士的大多数研究集中在识别遗传标记,使用候选基因的方法,它需要先验知识的遗传标记,其作用在目标疾病,或全基因组关联,这检查多个基因变异,通常单核苷酸多态性(snp)。这两种方法都涉及大量的等位基因和单核苷酸多态性与儿童女士回应选择。所有已批准用于临床实践。本文综述了遗传标记在其他疾病在临床实践中,然后评论DMT女士标记的当前状态(干扰素、醋酸glatiramer和米托蒽醌)。女士等一种复杂的疾病,多个生物标志物可能需要评估同时识别潜在的反应。努力识别相关生物标志物正在进行中,需要扩大到所有与儿童女士。这些病人需要广泛的确认在大团体才可以用于临床实践。

1。介绍

多发性硬化(MS)是一种慢性,免疫介导的炎症,神经退行性疾病。是领先的nontraumatic导致残疾的年轻人,估计影响> 100/100,000居民在北美和欧洲1,2]。诊断的三倍,女性比男性更为普遍(1,2]。女士的确切病因尚不清楚;然而,有强有力的证据表明它来自复杂的环境和遗传因素之间的相互作用。关于遗传因素,全基因组关联研究(GWAS)已经确定了近200的遗传变异与女士易感性有关,其中大多数是参与免疫反应,并常与其他免疫介导性疾病(3- - - - - -6]。一个强大的协会已经发现之间的主要组织相容性复合体(MHC)地区和敏感性,女士与人类白细胞抗原(HLA)显示效果最强的(7]。其他贡献者包括白介素2受体和白介素受体等位基因(8]。相关环境因素包括女士接触传染性生物体,例如,巴尔病毒,维生素D水平和阳光照射,烟草使用、地理纬度,并可能在肠道微生物抗原决定因素(9- - - - - -12]。

虽然目前没有治疗公认的女士逆转神经退行性过程,取得了重大进展在过去二十年中治疗复发形式的女士(RMS)通过引入疾病修饰治疗(儿童),减少复发的频率和缓慢发展的障碍。可用与儿童患者使用RMS有不同的作用机制。它们包括干扰素β干扰素βs:肌肉注射干扰素β1,皮下(SC)干扰素β1,SC干扰素β1 b和SC聚乙二醇干扰素β1)、醋酸glatiramer米托蒽醌,阿仑单抗,natalizumab, daclizumab, fingolimod, teriflunomide,富马酸二甲酯(13]。对这些治疗的反应,所定义的减少复发率,提高磁共振成像结果,和保护神经功能,不同的病人,有显著的不利影响的差异配置文件(14]。例如,有证据表明之间的关联与干扰素治疗β和肝酶水平增加,偶尔,有严重的肝损伤。醋酸Glatiramer治疗可引起局部脂肪萎缩,让病人。Natalizumab治疗和在一个小得多的程度上富马酸二甲酯和fingolimod治疗,与一种罕见的但可能致命的脱髓鞘疾病称为渐进多焦点的脑白质病。米托蒽醌治疗可能导致毒性和急性白血病。Fingolimod与疱疹感染有关,黄斑水肿和心脏传导问题。虽然正在试图确定生物标记,可用于监测反应疗法治疗期间(15,16)和患者监测不良反应的发生,这显然是有益的,如果生物标志物在开始治疗前可以识别患者可能会做出反应。它也将有助于识别那些更可能经历严重的不利影响(14]。这样的方法将避免不必要的成本和负面影响药物治疗患者的生活质量造成他们不会回应,这可能与不可接受的不良事件有关。

药物反应是影响药代动力学、药效学、生理,病理,和环境因素;药物的作用机制、制定和给药途径;和病人特征(表1)。基因多态性影响蛋白质的活性调节药物的药效学和药代动力学特性是关键贡献者药物反应个体间的变异。例如,细胞色素P450 (CYP)酶是参与药物代谢的主要酶。在这些酶多态性可以导致超速的治疗药物的代谢,从而限制其功效,还是贫穷的新陈代谢,从而增加毒性的风险(17]。识别与变异性药物反应相关的遗传差异将允许更好的购买决定对患者选择治疗方法。本文的目的是审查的基本定义基因生物标记和它们是如何被用于其他疾病,然后检查他们在女士的现状。

2。药物遗传生物标志物

药物基因组学是研究基因如何影响药物的反应。遗传和后天遗传变异可能参与其中。有意义的生物标记允许医生制定治疗病人的个体基因和基因组特征。因此,药物基因组生物标志物被定义为一个可衡量的DNA或RNA正常的生物过程的指标特点,致病过程,和/或治疗反应或其他干预措施(18]。基因组生物标志物可以,例如,是一个基因的表达程度,一个基因的功能,或基因的调控18]。药物遗传学是药物基因组学的一个子集。它包括在DNA序列变异与药物代谢和反应(18]。遗传变异可能范围从单核苷酸多态性(SNP)染色体的一部分的损失。关键应用遗传生物标记的识别反应者和nonresponders药物,避免不良事件,和优化的药物剂量。

2.1。药物遗传生物标志物在实践中

目前有超过150个美国食品和药物管理局(FDA)批准的药物和药物基因组学信息的标签(19]。几乎所有的治疗领域有至少一种药物,药物基因组学指导存在,包括精神病学、风湿病、胃肠病学、内分泌学、和皮肤病;然而,到目前为止,最好的治疗领域是肿瘤学(表表示2)。绝大多数的药物指导有关DNA序列的变化与药物反应,因此归入药理遗传学生物标志物。与遗传药物的例子展示在表的指导3。遗传信息可能与药物使用的许多方面,包括定义特定药物的患者群体表示或禁忌,剂量的调整是必要的,也是可能发生潜在的严重不良事件。对于大多数肿瘤药物,包含生物标记物在药物标签通常对应于一个基因检测要求或建议;然而,在其它治疗领域,没有具体指导应采取什么行动基于生物标志物信息。

传染病领域的,至少有17个药物药理遗传学信息的标签(19]。对于大多数这些,指导相关的遗传标记和增加与治疗相关的不良影响的可能性。Abacavir合成碳环核苷是一种模拟对人类免疫缺陷病毒抑制活动。abacavir状态的标签,所有患者应该筛查的存在等位基因启动或再次启动之前abacavir治疗,除非病人先前记录的等位基因评估(20.]。Abacavir阳性患者的禁忌等位基因,因为出现过敏反应的风险很高20.]。系统分析表明,测试在启动之前abacavir是划算的21),和同伴诊断测试是可用的等位基因,虽然没有具体的测试建议在药物标签(22]。

在肿瘤学,至少有54药物药理遗传学信息的标签(19]。超过一半的遗传信息与特定的指示或使用(19]。Vemurafenib激酶抑制剂,是专门设计用于抑制突变丝氨酸/ threonine-protein激酶b - raf (BRAF),在转移性黑色素瘤患者港突变。这是不推荐用于野生型患者BRAF黑色素瘤,安全性和有效性尚未证明在这个人口。因此,这种突变的存在要求指定vemurafenib的迹象在药物标签(23]。的第一个例子,vemurafenib的同伴诊断测试,该cobas®4800 BRAF V600突变试验(罗氏分子系统,Inc .,而钙、美国),开发和获得FDA批准的药物。尽管codevelopment coapproval的药物和诊断测试,美国fda批准的标签允许另一个测试如果需要使用(23]。

只有少数血液学药物药理遗传学信息的标签,主要涉及警告和预防措施(19]。Lenalidomide是为数不多的药物药理遗传学信息有关的指示。在最初的研究中涉及骨髓增生异常综合症患者与重组促红细胞生成素治疗后未见起色,更大比例的患者5 q删除不再需要的红细胞输血与lenalidomide接受治疗后的患者相比其他分析24]。这个观察是在进一步的研究确认,导致lenalidomide治疗的定义表明transfusion-dependent贫血由于国际预后评分系统低收入或intermediate-1风险相关的骨髓增生异常综合征5 q删除异常有或没有额外的细胞遗传学异常(25]。没有提供具体指导关于测试5 q删除。

一些药物用于治疗遗传基因疾病,如囊性纤维化和某些先天性代谢缺陷,也有遗传信息的标签。例如,ivacaftor,囊性纤维化跨膜电导调节电位器,表明治疗囊性纤维化患者2岁以上定义的突变雌性生殖道基因(G551D、G1244E G1349D、G178R G551S, S1251N, S1255P, S549N,或S549R)。根据标签上的说明,如果患者的基因型是未知的,fda批准的囊性纤维化突变测试应该用于检测的存在雌性生殖道突变(26]。具体准则可以促进基因型的解释测试指导ivacaftor疗法(27]。

领域的精神分裂症,阿立哌唑,非典型抗精神病药物,药物遗传信息在相关的标签使用CYP2D6贫困患者的新陈代谢。阿立哌唑是由CYP2D6和接触部分代谢活跃的半个药物~ 60%更高的CYP2D6在贫穷的代谢基质。glimepiride在内分泌学,磺酰脲类表示作为辅助饮食和锻炼来提高成人2型糖尿病血糖控制,在其相关标签使用指导人glucose-6-phosphate dehydrogenase-deficient,由于溶血性贫血的风险。最后,在移植领域,霉酚酸是禁忌患者的遗传性缺陷的hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase,霉酚酸的使用这类病人可能导致疾病恶化的症状。

3所示。多基因疾病的遗传标志物的方法

迄今为止,经常使用药理遗传学生物标志物反映相对简单,明确的基因变化。相当大的正在努力建立多基因疾病的遗传标记,比如癌症、慢性肾脏疾病、MS,心血管疾病,神经精神疾病。在这些迹象,许多基因和他们的产品有可能参与疾病表现,药物代谢和药物的作用机制和个人贡献每个基因可能是小的28- - - - - -30.]。2008年,系统回顾的研究发现,大多数在药物靶点(即检查基因变异。,pharmacodynamic studies) rather than examining genes encoding proteins involved in drug handling and elimination (pharmacokinetic studies) [29日]。然而,毫无疑问,这是早期研究的结果用一个候选基因的方法来识别潜在的基因。候选基因的方法直接检测遗传变异的影响可能造成基因的关联研究。更高频率的一个特定的等位基因或基因型的个体与特定疾病或表型可以被解释为意味着等位变异或疾病或疾病的基因型与表型(31日]。这种方法的局限性在于,它取决于疾病的生物学知识被调查以确定候选基因进行检测。相比之下,GWAS研究多个基因变异,通常单核苷酸多态性,不同个体的任何变体是否与特质或对药物反应相关。GWAS方法的优点是,它不需要特定的疾病知识问题;然而,它并非没有自己的挑战。例如,尺度效应常见变异通常是温和的和需要大样本大小来检测协会;单一基因区域港口变异影响较弱的还大的影响;一些协会涉及non-protein-coding地区;和相关性之间的遗传变异和表型可以限制表型的测量的准确性和有效性32]。

遗传信息通常用于临床实践,大群的遗传标记需要验证,特别是在响应的情况下发现受许多基因变异的影响。预测诊断测试还需要验证使用前,和监管框架发展,确保诊断测试准确地识别目标人口相应治疗。

3.1。遗传标记的女士

在过去的十年里,已经取得了相当大的努力来识别领域的遗传标记,到目前为止,工作的重点已经确定药物反应的识别标记,也没有公布的数据与遗传标记预测药品不良反应。回顾在2013年进行了一系列未来研究的候选基因,但指出遗传标记的挑战识别药品不良反应包括这些反应的相对罕见,需要准确描述的反应,病人的和准确的表现型(14]。

关于遗传标记药物反应,药物反应和疾病恶化的纵向数据是必要的识别和潜在的验证。因此,大多数的数据与一线建立代理干扰素β和醋酸glatiramer,对米托蒽醌的数据有限。在撰写本文时,没有数据natalizumab或fingolimod的遗传标记。虽然没有普遍接受的响应措施与儿童,大多数研究评估临床风平浪静状态,例如,不复发状态没有证实扩大残疾状况恶化得分,作为衡量一个积极的回应。

3.1.1。干扰素β

干扰素β是一种多效性的细胞因子介导的效果通过绑定heterodimeric干扰素吗α/β受体,激活Janus激酶(JAK -)信号传感器和转录激活(STAT)信号,与多个生物功能和诱导基因。干扰素的作用机制β在女士尚未完全阐明。人们认为干扰素β减少导致女士脱髓鞘的炎症过程,促进监管与促炎的环境通过多个动作,如改变细胞因子网络平衡,减少抗原表示和T细胞增殖,改变细胞因子和基质金属蛋白酶表达,和恢复抑制作用(33]。临床试验表明,用干扰素治疗β与所有复发的预防复发与安慰剂比较的亚型(女士34- - - - - -36];然而,30 - 50%的患者对治疗反应不佳(展示37- - - - - -39]。测定反应需要至少2年的临床随访,这种“观望”的方法显然是次优的,因为它可能导致的延迟选择,可能更有效的治疗方法,被启动。此外,这种方法不必要暴露病人潜在的不利影响,可以添加由卫生保健提供者的巨大经济负担。有一个未满足的需要可靠的生物标记物对干扰素与回应β在女士。

药理遗传学生物标志物对干扰素β最近被广泛地查阅[女士反应39,40]。首次尝试利用候选基因的方法,选择基因与已知对干扰素β机制和信号通路。使用这种方法,大约15基因与干扰素反应显示显著的关联β(表4)[39,41- - - - - -52]。基因多态性与干扰素反应有关β包括那些编码的共同受体I型干扰素,干扰素响应元件序列,干扰素调控转录因子,ubiquitin-specific肽酶基因和其他细胞因子基因。对于大多数多态性、重大协会与积极的干扰素β治疗反应被发现,尽管有些人与nonresponse [39]。不是所有的重大关联验证,并进一步研究在大量独立的验证是必要的。许多候选生物标记的有效性最近被质疑的研究十“反应”和十“nonresponders”与RMS回顾性选择的基础上严格的临床标准5年随访后(53]。基线25 IFN-regulated基因表达水平(MxA,GPR3,IL17RC,ISG15,小道,OASL,IFIT1,IFIT2,RSAD2,OAS3,IFI44L,TRIM22,IL10,CXCL10,STAT1,OAS1,OAS2,IFNAR1,IFNAR2,干扰素β,ISG20,IFI6,PKR,IRF7,USP18)检查但没有证实有预测价值53]。

到目前为止,五GWAS进行识别与干扰素相关多态性β反应(女士54- - - - - -58]。这些都是进行初始种群的大约100至350名患者,与后续确定响应长达4年。虽然最早的研究结果并非独立验证,后续研究在独立的人群进一步验证测试他们的意义。在研究中,大量的基因已经被发现与干扰素正面或负面反应呈正相关β。这些基因和蛋白质的势函数编码表进行了总结5,包括那些glypican 5 (GPC5)胶原蛋白类型第二十五alpha -透明质酸蛋白,蛋白聚糖联系calpastatin,神经元不是域蛋白3 (54];alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸性GRIA3,谷氨酸受体1型IFN-related IFNAR2,亚达蛋白质细胞随周期变动的蛋白质CIT,锌指蛋白ZFAT ZFHX4、鸟苷triphosphatase-activating蛋白质STARD13 [56];SLC9A9, Na⁺/小时⁺换热器在核内体(57];NINJ2,TBXAS1和glutamatergic系统相关基因(GRM3和GRIK2)[55];和FHIT基因(脆性组氨酸三元组)和GAPVD1(GTPase-activating蛋白质和VPS9域1)(58]。令人惊讶的是,几乎没有重叠在研究有关的基因,牵扯与治疗反应显著相关。例如,最近的研究并没有发现一个基因协会GPC5和SLC9A9(58),被两个先前的研究(54,57]。

缺乏一致的结论的原因尚不清楚,但研究可能反映了缺乏一个明确的定义应答状态,小样本大小和不同的人群。也有可能单等位基因的候选基因的贡献很小,等位基因的组合应该一起学习识别标记对治疗的反应。茎分析已经尝试和一些已经确定组等位基因显示显著的关联。例如,在分析61个snp在34个候选基因干扰素的决定因素β响应在爱尔兰MS患者,最重要的等位基因组合不同频率之间的反应和nonresponders包括在内JAK2-IL10RB-GBP1-PIAS1,紧随其后的是JAK2-IL10-CASP3(59]。也许并不奇怪,多种基因会影响药物的疗效与多效性的影响;因此,似乎multiallele方法将代表最可能的路径识别反应。与所有药理遗传学研究,这将是重要的研究来验证任何结果,包括大量的综合临床信息,允许患者测定药物反应状态(58]。

3.1.2。Glatiramer醋酸

Glatiramer乙酸酯是合成聚合物的混合物组成的随机的四个氨基酸序列,模拟髓磷脂碱性蛋白。女士,发挥免疫调节作用,提出了神经保护属性,尽管其确切的作用机制尚不清楚。全基因组表达的研究表明,它改变了数千个基因的表达(60]。醋酸Glatiramer似乎调节免疫应答通过改变T细胞分化,导致从T细胞有促炎的T辅助(Th) 1 / Th17表型与抗炎Th2 / T调节T细胞表型,这可能会抑制邻近在中枢神经系统炎症(61年,62年]。它还发挥免疫调节活动在抗原递呈细胞,巨噬细胞和树突状细胞等,参与先天免疫反应(61年]。

与干扰素β,大多数数据涉及的药物基因学glatiramer醋酸通过候选基因的研究已确定。在最近的一次审查,十个基因多态性与醋酸glatiramer响应被确定候选基因研究(表6)[39,40,44,63年- - - - - -65年]。第一个基因与多态性与醋酸glatiramer治疗反应是HLA二类基因(44,63年,64年]。这与干扰素β反应,没有观察到协会与HLA二类基因(39]。其他候选基因显示出与应对glatiramer醋酸包括那些参与T细胞激活和三分子复合物的形成(T细胞受体,MHC分子和抗原)所必需的T淋巴细胞识别抗原(39]。

只有一个GWAS进行了迄今为止与glatiramer乙酸(66年]。这一分析,进行良好和不良反应者的一个子集glatiramer醋酸,确定11个snp,其中大部分相关基因参与glatiramer醋酸的作用机理。与干扰素β,也一直在尝试识别组织的基因影响反应,考虑到潜在药物的多效性的影响和多种基因影响其活动的可能性。发现这种方法显示的承诺。例如,在一个9 285年候选基因多态性分析俄罗斯患者MS,运营商的一个等位基因的组合,+++和++,14 - 15倍增加乙酸glatiramer治疗不良反应的风险。类似于干扰素β,似乎multiallele方法将代表最可能的路径识别反应。再次,任何结果将需要验证的研究大量女士人口与全面的临床信息。

3.1.3。米托蒽醌

米托蒽醌合成anthracenedione导数,MS患者具有免疫调节的影响,尽管这些仍有待阐明67年]。它插入到DNA和RNA抑制DNA复制和DNA修复合成和块。临床试验数据表明,静脉注射米托蒽醌治疗改善神经系统残疾和延迟的MS患者复发疾病恶化[68年]。单核苷酸多态性的影响在磷酸腺苷盒式种代号为ABCB1的转运蛋白和ABCB2米托蒽醌的功效在155 MS患者回顾性调查69年]。腺苷结合盒转运蛋白跨膜蛋白影响药物吸收,排泄,药物进入靶器官的程度。分析表明,临床反应率显著增加与腺苷结合盒转运体基因型被认为是与功能减退有关。与所有潜在的生物标志物,研究结果需要全面验证女士在一个大的人口。

4所示。结论

变化响应与儿童患者的女士代表一个重要的临床挑战。可能延迟可能发生在接受治疗的病人中他们能够以最佳的方式回应,暴露他们的负面影响没有显著受益,在医疗系统带来了巨大的负担。由多个基因药物疗效影响因素;它将有利于理解这些因素以确定病人将如何应对特定的药物之前收到它。尽管有显著的成功在药理遗传学标志物的相对简单,在其他疾病定义良好的基因变化,识别标记的女士更有挑战性。候选基因的方法有牵连许多等位基因与不同层次的意义,和GWAS添加到财富的话题上的数据。女士等一种复杂的疾病,主要的治疗方法有多效性的影响,并没有完全理解,它变得明显,多个生物标志物可能需要评估同时识别反应。努力识别组织的相关生物标志物开始显示联想反应,但是,基于当前数据,常规使用药物基因学的女士并非迫在眉睫。中心在这一领域的研究将验证任何标记和标记在大组的定义良好的患者群体,明确响应和nonresponse标准的定义。

的利益冲突

帕特里夏·k·科伊尔已收到费用从一致的咨询公司,Acorda,拜耳,生原体,Celgene公司,基因泰克/罗氏,Genzyme /赛诺菲,诺华公司Serono和支持研究Actelion股价,Alkermes公司Genentech /罗氏,MedDay,研究所,诺华。

确认

编辑提供的援助是露西Kanan西洋甘菊咨询有限公司,由梯瓦制药产业,弗雷泽,宾夕法尼亚州,美国。Teva提供一个单一的医疗精度最终草案的审查。作者没有补偿,保留完整的编辑控制纸的内容。

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