视的频率Anti-Aquaporin-4 Ig G抗体Neuromyelitis及其谱系障碍在马来西亚的一个三级转诊中心

文摘

背景。视过去neuromyelitis的发生在马来西亚被认为是罕见和anti-aquaporin-4 Ig G抗体的频率是未知的。客观的。评估的频率anti-aquaporin-4 Ig G抗体(Anti-AQP4抗体)在患者视neuromyelitis(动)及其谱系障碍(NMOSD)和血清反应阳性的血清反应阴性的群体之间的差异。方法。回顾96动/高风险综合症患者NMOSD (HRS-NMOSD)确认的266例特发性炎性脱髓鞘疾病从一个中心医院基于注册表。Anti-AQP4血清阳性发现与基于38/48(79.2%),12/21(57.1%)的大脑参与高危NMOSD, 12/15(80%)与横向脊髓炎(即。,11/15与复发横向脊髓炎和一个单相横向脊髓炎),3/7(42.8%)复发视神经炎。六十五年的96名患者,67.7%,动/小时NMOSD血清反应阳性的。血清阳性明显与女性联系在一起,更多的意味着复发,也就是说,5.15±4.42和2.10±1.68,长脊髓病变的长度,也就是说,6.6±4.9和2.9±2.5,椎体,更高的eds, 4.5±2.4和2.4±2.6,出现阵发性强直性痉挛,和失明(单边或双边);。纵向广泛脊髓损伤(连续或线性),存在颈椎和胸椎病变的区域,和参与中央灰质或holocord区域轴向扫描,与血清阳性也显著相关;。结论。动和小时NMOSD中存在大量比此前认为的在马来西亚。血清反应阳性的2/3以上。血清反应阳性的血清反应阴性的动/ NMOSD有差异,在临床实践中是有用的。

1。背景和介绍

视Neuromyelitis(动)是公认的自身免疫性病因的慢性炎性脱髓鞘疾病(1]。它主要影响视神经和脊髓的大多数情况下有复发疾病课程(1]。2004年,血清自身抗体动Ig G,结合选择性微血管中枢神经系统,pia, subpia,和Virchow-Robin空间,被确认1]。自身抗体的结合位点被发现与aquaporin-4硝唑(1]。anti-aquaporin-4 Ig G抗体(anti-AQP4 Ig G)或动Ig G被发现是非常特殊和敏感动。已纳入2006年修订Wingerchuk标准诊断动(1,2]。借助这种抗体,动目前已知的频谱比以前更广泛的承认(3]。鉴于这种异质性,新学期,即视neuromyelitis谱系障碍(NMOSD),介绍了包括患者复发或孤立,纵向广泛脊髓炎或视神经炎,纵向广泛脊髓炎或视神经炎与系统性自身免疫性疾病,大脑病变典型的正常时差,某些情况下亚洲opticospinal多发性硬化症(osm) [2,3]。

根据以往的文献,视neuromyelitis在马来西亚被认为是相对罕见。在过去,它被定义为一个单相疾病(4,5]。文献缺乏动在马来西亚特别是在Wingerchuk 2006标准的修订2,3]。此外,抗体在这组患者的频率是未知的。因此,决定去追求这个抗体的测试发现的频率Anti-AQP4 Ig G在马来西亚患者的表型暗示动和其它特发性炎性脱髓鞘疾病的高危neuromyelitis视谱系障碍(NMOSD)。有很多的报告表明患者的治疗反应动/ NMOSD不同于用于多发性硬化,从而确定这些患者具有重要的治疗意义(6- - - - - -9]。

吉隆坡医院是一个主要的三级转诊中心与全国神经病学服务,满足病人。参加神经病学的患者人群服务的代表国家的人口。据我们所知这是第一个研究评估患者的抗体的频率IIDDs的动/ NMOSD和高危症状暗示这个条件从一个三级转诊中心在马来西亚。

2。客观的

本研究的主要目的是评估的频率anti-AQP4 Ig G特发性炎性脱髓鞘疾病,如患者动视和高危症状neuromyelitis谱系障碍(NMOSD)如单相或多相的横向脊髓炎和视神经炎和脑损伤疾病的发生单相/多相,单聚焦的,或者多焦点的。次要目标是看看血清反应阳性的血清反应阴性的群体之间的差异。

3所示。方法

这是一个基于医院的回顾与纵向时间序列连续跟踪观察患者呈现给美国神经学、吉隆坡医院,2009年1月至2014年1月与特发性炎性脱髓鞘疾病。数据来自案例笔记回顾和诊所跟进。这是由神经学家(SV)。吉隆坡医院是三级转诊中心的神经学服务,满足病人所有的州在马来西亚。

3.1。入选标准

患者分层分为以下组除非anti-AQP4 Ig G抗体的存在(anti-AQP4)测试基于下面突出显示的标准:(1)所有特发性炎性脱髓鞘疾病患者实现Wingerchuk动扣除anti-AQP4测试(标准20062),(2)NMOSD高危患者,也就是说,那些有一集,单相或反复复发视神经炎(RON / MON)和单(单相)发作或复发性脊髓炎(MTM / RTM),概述Wingerchuk et al。2,3),(3)患者大脑疾病的发病症状和体征与大脑的磁共振成像(MRI)显示脱髓鞘病变典型多发性硬化,但典型NMOSD作为描述Pittock et al。10),(4)单相或多相患者,单聚焦的或多病灶的脱髓鞘疾病涉及大脑但没有履行的标准大脑参与NMOSD,急性脱髓鞘性脑脊髓炎或女士。

3.2。排除标准

(1)那些排除在研究病人拒绝或无法同意他们的数据纳入研究和/或为anti-AQP4抗体测试的目的。也排除nondemyelinating特发性炎性疾病患者,包括大脑。(2)病人被诊断为多发性硬化症的症状和体征提示根据麦当劳的2005年和2010年诊断标准(11,12)被排除在研究之外。(3)病人被诊断为急性脱髓鞘性脑脊髓炎也被排除在外。

3.3。伦理批准

制度伦理委员会批准寻求国家医学研究注册的赞助下马来西亚卫生部批准建立脱髓鞘疾病的注册表,查看可用的数据,纵向跟踪。所有的病人或看护者给书面知情同意。

数据收集关于人口,临床特征,神经影像和实验室参数。为了保持大脑和脊髓MRI的解释精度,神经影像学在疾病发作或最早的MRI表现如果前者不是可用的。

用SPSS统计分析版本16看着绝对的中位数,意味着和描述性数据被表示为总数字和百分比。看了学生的参数数据以及和非参数数据使用x平方分布测试。

3.4。分析Anti-Aquaporin-4抗体的方法

anti-AQP4测试是由自身免疫单位,过敏和免疫学研究中心医学研究所,吉隆坡。Anti-aquaporin-4抗体(AQP4)测定患者的血清间接免疫荧光法(EUROIMMUN IIFT,德国)在一个细胞系已molecular-biologically修改(AQP4转染细胞)产生大量的AQP4。

生物芯片幻灯片包含AQP4转染细胞和nontransfected细胞(欧盟- 90)与患者样本稀释孵化。的积极反应,IgA的特定抗体类,Ig G, IgM会绑定到抗原。在第二个步骤中,附加的抗体是沾fluorescein-labelled反抗体与荧光显微镜是可见的。

3.5。临床资料

共有266名患者从数据库中被识别。这些患者在吉隆坡参观了神经内科医院2009年1月至2014年1月。跟踪时间中位数为3年。从病人的总数在数据库中,有58个视neuromyelitis患者。此外,有22个受试者大脑参与疾病的发生NMOSD的暗示。二十人继续发展视神经炎或横向纵向跟踪脊髓炎或两者。十九横独自脊髓炎患者14所复发横向脊髓炎(RTM)和5单相横向脊髓炎(MTM)。四个MTM患者排除由于不完整的数据。七个病人复发视神经炎和三个单相视神经炎。一百三十二名患者有多发性硬化和二十个确诊急性脱髓鞘性脑脊髓炎和两组被排除在研究之外。 Five patients out of the 266 patients in the database had monofocal monophasic disease affecting the brain stem not typical of multiple sclerosis or NMO of which 3 patients had incomplete data and were excluded. These patients were still considered at high risk for NMOSD as all other causes had been excluded. Testing for anti-aquaporin-4 antibody was done on 48 patients with NMO, 21 with NMOSD (brain involvement at onset), 15 with transverse myelitis, 7 with relapsing optic neuritis, 3 with monophasic optic neuritis, and 2 in patients with monophasic, monofocal brain disease at onset (whose brain MRI lesions did not look like those described by Pittock et al. but still were possibly at high risk for NMOSD). 10 patients with NMO and one with brain NMOSD did not have anti-aquaporin-4 testing done as they were lost to followup or had incomplete data.

4所示。结果

病人的人口统计(表所示1)。总的来说,大多数患者女性(88.5%比11.5%)。马来人是主要的种族影响,47/96(49.0%),其次是中国,41/96(42.7%),印度人,6/96(6.2%),和其他土著群体,如伊班人(1.1%)和巴夭族人(1.1%)。疾病复发汇款(90/96,93.8%)是最常见的疾病与进步课程(1%)和单相疾病(5.2%)是罕见的。发病年龄中值为30±11.5年,疾病的平均持续时间为2.0±0.99年(范围1到6年),和eds最后跟踪中位数为3.0±2.48,(范围从0到9)。平均持续时间之间的第一和第二攻击是0.5±1.1年(范围1 - 7年)。平均年复发率为1.0±0.73(0到3.4)。临床上,横向脊髓炎是最常见的初始报告其次是视神经炎在这个混合组(表1)。

总体而言,65名受试者或67.7%阳性的96例特发性炎性脱髓鞘疾病高危动/ NMOSD。动集团,38/48(79.1%)的主题anti-AQP4抗体阳性。21岁的受试者大脑参与NMOSD开始暗示,12个(57.1%)呈阳性抗体(表2)。

横向脊髓炎组12例(80%)患者抗体阳性患者复发脊髓炎(表112)。与复发11脊髓炎是积极的,大部分要么纵向连续的病变(6/11),线性损伤(3/11),最后结合纵向线性和连续的病变(1/12)(图1)。一段较短的患者复发脊髓炎也是anti-AQP4抗体阳性。她最初出现阵发性强直性痉挛,左上肢的弱点,短颈脊髓损伤2椎段长度(颈1 - 2),血清反应阴性的。起初,她开始β干扰素i b但是一年半后,她经历了另一个绳复发与纵向广泛从颈椎颈脊髓损伤2到5,随后在第二次复发胸椎6 (T6)到10 (T10)损伤,成为anti-AQP4抗体阳性。干扰素与免疫抑制剂代替。反复脑MRI显示非特异性的白质病变。另一个病人用单相纵广泛的连续的绳也涉及整个脊髓病变血清反应阳性的;她开始类固醇和免疫抑制剂和维护仍复发免费直到今天。然而,在免疫抑制剂5年她嗜中性白血球减少症需要用药的中断。

只有三个患者(42.8%)复发视神经炎是anti-AQP4抗体阳性7例。三个单相视神经炎患者血清反应阴性的。的三个血清反应阳性的病人,一个继续开发一个无症状的短绳损伤监测核磁共振成像(MRI)后2年。没有一个单相患者或单聚焦的脱髓鞘疾病的大脑anti-AQP4抗体阳性。我们仍在跟进这些病人看到他们的结果。

我们也看着anti-AQP4抗体的存在之间的关系和特定的临床和神经影像学参数。血清阳性明显关联到一个更高的电流意味着eds(4.5±2.4和2.4±2.6,seronegatives相比)。它也显著增加意味着数量的复发,也就是说,5.15(±4.42)和2.10(±1.68),血清反应阴性的组。此外,血清反应阳性的动/ NMOSD明显与阵发性强直性痉挛,,长的长度在脊髓病变,即6.66(±4.9)和2.90(±2.5)椎段,。在一个或两个眼睛失明和视力差明显出现血清反应阳性的病人而不是血清反应阴性的患者(表3和4)。动/ NMOSD纵向广泛的脊髓损伤患者的连续或线性性质有或没有分裂/中断相关病变明显被anti-AQP4抗体积极的而不是消极的,。血清反应阳性的患者更在宫颈病变,胸,和颈胸的线地区,。更多的血清反应阳性的患者脊髓萎缩;然而,这并没有达到统计学意义,。Holocord或中央灰质病变明显与血清阳性()。血清反应阴性的患者显著较小数量的脊髓病变血清反应阳性的病人(0.96和1.17)相比,(表3)。另一方面,血清阳性和seronegativity没有区分不同的民族或类型的临床表现,发病可能由于小样本大小。分析还显示血清阳性没有明显与时间转换动/ NMOSD有关,发病年龄和疾病持续时间(表4)。对于那些病人血清反应阴性的在我们的研究中我们计划密切关注他们的临床表型和重复anti-AQP4抗体检测在未来。

5。讨论

本研究试图确定的频率anti-AQP4 Ig G在马来西亚有特发性炎性脱髓鞘疾病的病人(IIDDs)高危动/ NMOSD。65年在我们的研究中,96名患者,也就是说,67.7%,是积极的。从历史上看,研究在马来西亚,从1980年代起,发现很少有患者呈现neuromyelitis视[4,5]。这可能是由于这样的事实:动,根据德维克所使用的原始定义,被认为是一种单相疾病(13]。当时,复发形式的严重视神经和脊髓疾病被认为是多发性硬化症opticospinal无论中国原产地绳长度和大多数人(4,5]。

然而Wingerchuk修订标准的2006年,复发形式认可和动已经发现更广泛的光谱与anti-AQP4抗体的发现动(1- - - - - -3]。在我们的研究中,大多数患者一个opticospinal表示neuromyelitis视纵向广泛的脊髓损伤和血清反应阳性的。opticospinal多发性硬化症的诊断了最初的识别在某些情况下,但修订后的纵向的意义广泛的脊髓损伤。在某些情况下,诊断必须审查获得最初的核磁共振脊柱后报告显示这样的病变。而且在其他患者,持续正常的脑部MRI没有典型病变的多发性硬化症纵向跟踪和发展在某些情况下的典型病变动/ NMOSD血清阳性的协助下导致更好的描述和诊断。我们还指出,脊髓病变往往会改变随着时间的推移,疾病活动,和治疗。综述了如果患者opticospinal表示没有最初的核磁共振脊柱开始,有一个分类为多发性硬化的可能性,而不是视neuromyelitis。来自日本的一项研究中,患者19日本opticospinal多发性硬化症(osm)和13个经典多发性硬化检测NMO-Ig G, 14 osm患者和患者两个经典女士是积极的(14]。这两个女士患者积极与纵向特征暗示动/ NMOSD广泛的脊髓损伤和大脑参与典型女士,分别。在他们的研究中,基于血清反应阳性的患者经常有纵向广泛的横向脊髓炎(93%比57%)和更严重的视觉赤字至少一只眼睛(50%比0%)(14]。此外,这种相似性中可以看到我们自己的分析。在我们的研究中,尽管种族差异,血清阳性与贫穷有关视觉结果和脊髓病变的长度更长。这种疾病在我国并不相异动/ NMOSD在其他亚洲和非洲民族群体。

我们指出,在患者完成了Wingerchuk 2006标准动,79.2%是正面的。其他IIDD组高危动/ NMOSD, 11/15(73.3%)的患者复发横向脊髓炎和1/15与单相疾病是积极的3/7(42.8%)复发视神经炎。没有差的患者特征特发性孤立的单聚焦的单相脱髓鞘疾病的大脑(脑干)是积极的。大多数病人在我们的研究中,69/94,在疾病的发生要么纵向广泛的脊髓损伤纵向连续(44),线性(11),(5),或纵向线性和连续不中断和支离破碎的病变(9)(表1)。血清反应阳性的动/ NMOSDs在我们的研究中被发现显著相关脊髓病变的平均长度超过6椎段(6.6和2.9,)、holocord和中央灰质的参与和宫颈的倾向,胸、颈胸的绳参与比血清反应阴性的病人。我们发现血清阳性是显著相关的纵向广泛脊髓损伤(LESCL)是否线性连续的自然。有时候,这种LESCL扩展到髓质。血清反应阴性的患者显著较小数量的脊髓病变相比,血清反应阳性的患者,也就是说,0.96和1.16,。

血清反应阴性的组中,许多患者之间的短绳段2到3椎段,因此意味着血清反应阴性的绳子长度组边缘2.9椎段。几乎相同数量的opticospinal或大脑参与患者发病的疾病血清反应阴性的血清反应阳性的人在我们的研究中被发现。在过去,这些opticospinal疾病患者可能都被定性为opticospinal多发性硬化症。

区域,陆等人的研究比较患者29动22 MS患者,发现动病人比女士更线性损伤患者,也就是说,48.3%和0%,这些病变分布在脊髓medullospinal地区,髓质(15]。在他们的研究中,纵向广泛的损伤也更频繁地在动比女士,也就是说,72.4%和22.7%,(15]。从泰国和台湾的研究展现出类似的观察他们的军团LESCLs和血清阳性16,17]。事实上,Wingerchuk等人发现广泛存在纵向线损伤扩展超过3椎段是最可靠的诊断特点动(1,2]。

在回顾文献Jarius和Wildemann anti-AQP4抗体的频率纵向广泛的横向脊髓炎患者(LETM)介于0%和100%之间的中值为53.3% (18]。虽然并不是所有的研究综述了单相和复发性LETM之间的分化,积极性更高频率的抗体被认为LETM患者。这些结果非常类似,我们在复发了横向脊髓炎队列,即80%。一单相横向脊髓炎患者血清反应阳性的和有一个纵向广泛的连续线影响整个脊髓损伤。

我们发现同等数量的动/ NMSOD短段脊髓炎患者血清反应阳性的血清反应阴性的。这通常发生在疾病的发作。因此,opticospinal或短段脊髓损伤患者我们仍然觉得它可能是值得做anti-AQP4抗体测试。尤其如果大脑MRI不是按照女士和持续所以即使重复,有了像动/ NMOSD如出现阵发性强直性痉挛。后来,其病变延长成为纵向广泛,我们没有报告的观察结果。在整个队列,12例有短段脊髓炎,少于3椎段。

类似地,如果我们比较我们的结果研究患者的罗恩从Jarius Wildemann,有一大群人的抗体被发现在三个89单攻击视神经炎患者和5个50与复发(10%)使用基于细胞的检测(18]。我们的利率由于样本量较小的可能更高。

动抗体血清阳性被测试在一个多样化的人口在西方和亚洲。地区,来自泰国的一项研究发现血清阳性18的23名患者(78%)实现Wingerchuk动这是非常标准的相似率在我们的研究和更有趣,因为泰国是马来西亚北部的地理位置(1,2,16]。乌尼N等人从印度报道80.9%的动病人和54.5%的纵向广泛的脊髓损伤患者血清反应阳性的(19]。y长等人从中国报道动病人的88.6%,4.3%的女士,30.8%与视神经炎,51.7%与纵向广泛的横向脊髓炎血清反应阳性的(20.]。女士在西方文学,虽然比动/ NMOSD更常见,Jarius等人发现血清阳性为61.1%(26日)22日在1999 Wingerchuk动病人所定义的标准,35的36有长索病变(18]。

最近,同样的评审Jarius Wildemann强调异质性在现有anti-AQP4抗体在不同研究敏感性不同的化验使用(18]。这不仅发生由于技术困难的化验,也由于较小的样本大小。在他们的评论,当足够的样本大小的研究均包括在内,也就是说,> 40动病人,73.58%的敏感的领域,类似于我们所看到的在我们的研究中患者的动。这带回家利率似乎相当类似,不同地区不同民族之间提供有高度认识,仔细进行诊断(即。,to exclude patients with multiple sclerosis), samples have good effect sizes, and more importantly if a sensitive assay is used taking into account the treatment effect and assessment coinciding with disease remission.

其他突出的差异,血清反应阳性的病人更有可能失明,体验强直性痉挛,有更多的复发,eds更高。因此,当面对病人血清反应阳性的动/ NMOSD,需要更积极的治疗疾病恶化的患者有更高的机会由于复发的趋势(表4)。一个来自德国的大型多中心研究21从泰国)和一个中心研究22)描述了类似的结果。在他们的病人,那些血清反应阳性的更容易视力差,长索病变,在前研究复发。在这两个研究中,女性更有影响。在我们的患者群也指出,明显高于女性的优势。我们比女性占优势的血清反应阳性的组12:1。林等人也注意到了类似的观测样本中57指出中国患者的比率是8.5到1 (23]。这么高的女性倾向已经在高加索患者描述动/ NMOSD是女性比男性更普遍(9倍3]。

6。结论

本研究显示患者动/ NMOSD表型在我国确实存在在较大的比以前估计的数字,从描述其他地方没有什么不同。这是第一个研究特征频率的这组病人在多种族的马来西亚。当诊断标准应用适当的敏感和特异性anti-aquaporin 4抗体,很明显世界各地不同民族在临床特征相似,演讲,和神经影像存在。大多数患者动/ NMOSD anti-AQP4抗体阳性与利率与周围地区。然而,我们承认这项研究的限制,也就是说,回顾性质、描述性研究小样本大小尤其是在视神经炎,横向脊髓炎,大脑和脱髓鞘疾病发病组、转诊偏见是一个三级转诊中心,和缺乏动/ NMOSD和MS组之间比较,以及需要使用更多的敏感性及特异性。我们希望在将来的研究中解决这些问题。有更好的描述这些病人的诊断能力,它将治疗和经济有重要影响。

缩写

动:	视Neuromyelitis
NMOSD:	视Neuromyelitis谱系障碍
RTM:	复发横向脊髓炎
MTM:	单相横向脊髓炎
罗恩:	复发视神经炎
Anti-AQP4:	Anti-aquaporin-4抗体
与:	椎段
LESCL:	纵向广泛的脊髓损伤
SV:	指的是一个神经学家,尚Viswanathan。

同意

所有患者导致这项研究给书面同意。

利益冲突

作者没有利益冲突做准备。

作者的贡献

研究概念和设计是由尚Viswanathan博士完成的。尚Viswanathan博士所做的分析和解释。论文的起草是由尚Viswanathan博士。至关重要的修改论文的重要知识内容是由博士Sobri穆达,辛格Jasbir达利瓦博士和昌柔若先生

确认

作者要感谢马来西亚的总经理卫生许可发布文章和神经学部门的负责人穆罕默德博士拿督Hanip Rafia,支持本研究的发展。

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