免疫和神经胶质细胞类型的贡献在实验性自身免疫性脑脊髓炎和多发性硬化症

文摘

多发性硬化(MS)是一种慢性炎症性疾病的中枢神经系统的特点是广泛的焦点领域脱髓鞘。其病因和发病机制尚不清楚,尽管大量的见解通过动物模型的研究,尤其是实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元)。被广泛认为是免疫介导的女士和病理上可归因于myelin-specific autoreactive CD4 + T细胞。近年来,女士已超出其研究集中于CD4 + T细胞识别的贡献发展多种免疫和神经胶质细胞类型,疾病的发展和改进。本文总结了T和B淋巴细胞的证据,自然杀伤细胞,巨噬细胞和小胶质,星形,oligodendroglial参与运算单元和女士和每个单元的相互联系和影响炎症过程中的子集。尽管参与的重要研究进展的了解这些细胞类型的女士,许多问题仍在各种子集在每个细胞群和他们的具体贡献疾病的不同阶段。

1。介绍

多发性硬化(MS)是一种慢性中枢神经系统脱髓鞘疾病(中枢神经系统),这是目前归因于一个自我维持的自身免疫机制。这是最普遍的禁用(神经系统疾病影响了年轻人1),最常见的一种中枢神经系统的炎症条件(2),影响全世界约250万人(3]。而女士的病因学在很大程度上是未知的,遗传、代谢、环境和免疫因素也与此有关(4]。女士的主要病理特点是中枢神经系统斑块由炎症细胞、退化的轴突,少突细胞数量减少,断掉的轴突,神经胶质过多症。大多数在白质病变发展但也可能出现在灰质。医学患者表现出广泛的神经症状,起源于中枢神经系统的不同区域,这可能出现一样突然袭击或稳定的发展。症状包括电动机赤字(例如,肌肉痉挛和弱点),感觉障碍(例如,感觉异常)和神经性疼痛、疲劳、视觉障碍,自制的问题(例如,膀胱失禁和便秘),和神经心理症状(例如,记忆丧失和抑郁)[5]。尽管女士是高度可变的临床过程,描述了几种疾病亚型(表1)[6- - - - - -8]。进步的女士是一个高度禁用状态,越来越麻痹使50%的患者不能行走在25年的临床发作(9]。

实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元)是一种被广泛接受的女士的动物模型被用来研究疾病的病理生理学自1933年第一次被描述河流和同事(10]。它与女士分享许多病理特性,如慢性神经炎症脱髓鞘,神经损伤,是由自身免疫攻击中枢神经系统(11,12]。免疫与self-antigenic髓鞘抗原表位是用于积极诱导啮齿动物的中枢神经系统自身免疫反应,包括髓少突细胞糖蛋白(MOG) [13),髓鞘碱性蛋白(MBP) [14],proteolipoprotein (PLP) [15),等等。中枢神经系统这样的抗原可以通过模仿高度encephalitogenic和触发实验性自身免疫性脑脊髓炎的特征分解血脑屏障(BBB)的早期阶段,这让女士多病灶的激活免疫细胞的渗透进入中枢神经系统,继续攻击髓鞘(16]。免疫反应通常是在两周内发起免疫的边缘,导致的典型表现提升瘫痪(尾后肢前肢体瘫痪)伴随着进步体重损失的动物17]。运算单元代表了各种模型与不同的疾病病理过程,根据大量抗原和动物物种和应变。因此,每个运算单元模型概括特定曲目的病理相似之处与女士密切临床和组织病理学之间的相似之处,可以吸引特定形式的运算单元和亚型女士是一个有用的工具来进一步表明实验性自身免疫性脑脊髓炎参与自身免疫机制的了解,并可能帮助发展的女士的新疗法。

它值得提及,然而,女士的平移相关性实验性自身免疫性脑脊髓炎高度争议。尽管与女士分享某些致病特征,女士的髓鞘脱失的独特模式特征是模型,不能准确地重现在任何现有的实验性自身免疫性脑脊髓炎和众多疗法发现往往被证明能够有效地抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎功效有限模型还在承认失败女士的实验性自身免疫性脑脊髓炎病毒诱导等新兴non-autoimmune女士发病机理的理论机制和猪圈和他的同事们创造的“由内而外”的想法(18),女士提出了中枢神经系统内发起作为主要神经退行性疾病。免疫反应,与典型的炎性表型观察病变的形成,女士建议继发于主脱髓鞘事件(18,19]。泰勒鼠脑脊髓炎病毒(TMEV)和亲神经的鼠肝炎病毒株(MHV)病毒诱导的模型是研究最广泛的代表脱髓鞘疾病,同时模型利用毒素如cuprizone或lysophosphatidylcholine可能更有用的脱髓鞘和remyelination[调查机制20.]。承认虽然重要,选择女士的病因学理论和见解聚集通过模型除了运算单元是超出了本文的范围。我们的重点是总结已知的免疫和神经胶质细胞介导的疾病发病机制,如通过曝光MS患者的研究模型和利用各种实验性自身免疫性脑脊髓炎。

目前,女士是最广泛被认为是由激活autoreactive myelin-specific T细胞进入中枢神经系统,启动一个慢性炎症反应。这被认为是伴随着神经退化导致进步缓慢减少神经元计数和灰质体积随时间(21]。等神经退行性变的越来越主要疾病进入后期阶段,目前很难治疗。女士的假说支持T细胞介导的自身免疫性疾病,过继转移活性myelin-specific (CD4 + T细胞可以诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎22]。正如我们已经提到的,这个观点最近受到批评;然而,然而无可辩驳的是,女士拥有一个中央炎症方面,将研究综述。具体地说,它已经变得越来越明显,发病机理的扩张远远超出了单纯的想法和实验性自身免疫性脑脊髓炎CD4 + T-cell-mediated自身免疫性疾病。相反,它涉及到各种免疫细胞的双臂先天和适应性免疫系统,以及immune-like胶质细胞。在这次审查中,我们总结当前参与的证据和一些免疫细胞和神经胶质细胞亚群在实验性自身免疫性脑脊髓炎(图女士1)。

2。T淋巴细胞的参与

淋巴细胞的人口由thymus-derived T细胞,来源于B的骨细胞和自然杀伤(NK)细胞。T淋巴细胞是细胞功能的异质群体适应性免疫系统的一部分,调节细胞免疫。他们可以被分为三大类:T辅助(Th / CD4 +)细胞,细胞毒性(CD8 +)细胞,调节性T细胞(Treg)。在每个类别中,T细胞能够分化成不同的子类型取决于特定的细胞因子信号,趋化因子受体的表达,转录因子和表观遗传修饰。每个子集都有不同的细胞因子在免疫反应,从而产生一个个性化的角色。T细胞是罕见的在组织完整的神经系统,但积极渗透(中枢神经系统的动物实验性自身免疫性脑脊髓炎23,24)和大脑和脊髓病变女士(25,26]。

2.1。辅助T细胞

CD4 +细胞执行多种功能包括先天和适应性免疫的规定,其他免疫和非免疫细胞的激活和抑制免疫反应。女士通常概念化是由1型T辅助(Th1)细胞分化从幼稚T细胞的反应白介素生产抗原呈递细胞(27]。主要承诺Th1细胞产生促炎细胞因子如干扰素(IFN)γ和肿瘤坏死因子(TNF -α),已与运算单元和MS。

管理TNF-receptor-IgG融合蛋白、肿瘤坏死因子拮抗剂,可以防止临床体征;积极诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎然而,CD4 +细胞浸润总出现的(28]。TNF-receptor融合蛋白免疫球蛋白治疗的时机后来被证明是关键,管理的临床发病前疾病严重程度显著降低实验性自身免疫性脑脊髓炎和神经赤字,同时建立了临床疾病治疗相对耐火材料(29日]。其他研究已经表明,TNF-deficient C57BL / 6小鼠诱导撤走_{- 55}开发运算单元,虽然延误临床发病和炎症的失败白细胞迁移到中枢神经系统实质(30.]。治疗与复发缓和的实验性自身免疫性脑脊髓炎可溶性肿瘤坏死因子受体:Fc / p80发病后给出改善临床赤字在最初的攻击和后续攻击的恶化率(31日]。两个人角色的TNF受体也一直在调查,与肿瘤坏死因子受体1基因敲除小鼠显示发展的特点是不太严重的实验性自身免疫性脑脊髓炎最小脱髓鞘与WT老鼠。相反,肿瘤坏死因子受体2基因敲除小鼠与发达国家严重的实验性自身免疫性脑脊髓炎髓鞘脱失,指着炎症和抗炎方面TNF行动依赖替代激活它的两个受体(32]。支持这样一个概念,可溶性肿瘤坏死因子受体1,特定的TNF-α抑制剂,可以抑制被动发展的实验性自身免疫性脑脊髓炎引起MBP-sensitised T细胞过继转移(33]。此外,TNF受体1-deficient老鼠显示髓鞘脱失减少和防止临床疾病,表明TNF受体1少突细胞损伤的作用[34]。

尽管一致的文献表明TNF的致病性函数运算单元,也有证据表明不必要的甚至是抗炎细胞因子在疾病发病机制的作用。肿瘤坏死因子基因敲除小鼠或小鼠肿瘤坏死因子基因中断已被证明与高死亡率和建立实验性自身免疫性脑脊髓炎广泛的免疫细胞浸润和髓鞘脱失在大脑和脊髓35,36]。TNF基因失活也被证明将否则MOG-resistant老鼠的高敏感性,和严重性在TNF基因敲除小鼠肿瘤坏死因子治疗可以显著降低实验性自身免疫性脑脊髓炎(36]。其他研究表明TNF不足发作推迟实验性自身免疫性脑脊髓炎,然而,细胞因子与出现不必要的疾病进展为严重的实验性自身免疫性脑脊髓炎瘫痪,广泛的炎症,主要脱髓鞘最终开发一个类似的程度在WT动物(37,38]。最近的一篇论文在MOG测试TNF-α封锁的影响_{- 55}镜子上面的结果通过展示,全身的实验性自身免疫性脑脊髓炎治疗降低了发病率和延迟但没有影响的临床发病实验性自身免疫性脑脊髓炎疾病严重度一旦确定(39]。尝试针对TNF治疗女士同样令人失望。可溶性肿瘤坏死因子受体免疫球蛋白g融合蛋白,尽管显示成功(在治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎28,29日),未能显示好处在缓解神经赤字,疾病发作,或名RRMS患者病变的形成40]。

干扰素的作用γ和干扰素-γ第Th1细胞也不清楚。早期研究测试干扰素的疗效γ女士作为治疗选择报道重大疾病恶化治疗后(41]。转基因小鼠表达干扰素-γ在髓鞘寡树突胶质细胞没有表现出自发的中枢神经系统炎症或髓鞘脱失的方式类似于国家和发达实验性自身免疫性脑脊髓炎WT小鼠疾病后归纳。然而,转基因小鼠显示慢性神经赤字WT老鼠经历疾病缓解期(42]。Th1细胞表达干扰素-γ众所周知,渗透在增加数量的大脑(小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎43),以及阻止IFN -γ生产已表现出抑制[进展的实验性自身免疫性脑脊髓炎44]。相反,也有报道的老鼠缺乏干扰素-γ(或其受体被受到严重的实验性自身免疫性脑脊髓炎45,46),和注射干扰素中和抗体γ[加剧被动和主动诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎47,48]。干扰素-γ基因敲除小鼠相比也显示延迟发作的临床实验性自身免疫性脑脊髓炎WT老鼠;然而,疾病的峰值在淘汰赛动物更严重,表明细胞因子在疾病晚期的保护作用[49]。Autoreactive CD4 +细胞收集名RRMS患者表现出更差异化的Th1表型与健康对照组(50),复发是干扰素,增加生产γ(51]。双盲安慰剂对照试验评价干扰素抗体的功效γ和TNF-α活跃spm发现干扰素-的封锁γ,但不是TNF-α,导致降低致残率,减少数量的活跃的病变,全身细胞因子变化包括增加TGF -β生产和降低il - 1β、TNF-α和干扰素-γ浓度(52]。发现关于Th1细胞签名的作用和细胞因子在实验性自身免疫性脑脊髓炎女士在很大程度上是有差异的,这还需要进一步的研究来确定其确切作用在两种疾病的发病机制。

2型辅助T细胞(Th2)代表一个保护性的抗炎族群的T细胞产生细胞因子如白细胞介素il - 4、IL-5, il - 10, IL-13 [53]。Th2细胞分化在回应一个环境包含il - 4 (27),被认为在运算单元产生抑制作用。药物诱导的广泛upregulation Th2细胞因子已被证明和结果在一个平行的改善实验性自身免疫性脑脊髓炎的封锁Th1-like反应,包括降低干扰素-γ、TNF-α和il - 12 (54,55]。使用il - 4基因敲除小鼠已经证明了没有结果的结果决定的具体贡献。细胞因子在实验性自身免疫性脑脊髓炎虽然一些研究显示il - 4的最小角色疾病进展(56,57严重程度),其他的报道增加实验性自身免疫性脑脊髓炎伴随着广泛的炎性浸润在中枢神经系统以及增加干扰素-的mRNA水平γ、il - 1、TNF IL-4-deficient小鼠相比WT同窝出生的(58]。il - 4基因疗法利用1型单纯疱疹病毒载体传递到中枢神经系统还显示承诺。在改善实验性自身免疫性脑脊髓炎改善缓解复发的复发率和严重性(复发缓和实验性自身免疫性脑脊髓炎59),以及延迟临床发作,减少疾病严重程度,减少炎性浸润,减少脱髓鞘和轴突损失的模型(慢性实验性自身免疫性脑脊髓炎60已经证明了。最近,GATA3的过度表达,转录因子所需的Th2分化,导致延误临床发病和严重程度降低实验性自身免疫性脑脊髓炎(61年]。比较il - 4和il - 10基因敲除小鼠的研究表明一个更强大的抗炎作用。抑制il - 10的实验性自身免疫性脑脊髓炎il - 4有缺陷的老鼠已经被证明遵循一种疾病过程类似于WT的同胞,而il - 10老鼠经验不足,更严重的实验性自身免疫性脑脊髓炎自发复苏的一个较低的水平,并增加干扰素-γ和TNF-α生产针对encephalitogenic肽(62年,63年]。还演示了il - 10基因疗法是有效的扭转inflammation-induced瘫痪,减肥,胶质激活(64年感应],对实验性自身免疫性脑脊髓炎的主动免疫(65年]。外周血单核细胞表达il - 4已被证明是在加重女士和女士进步显著升高控制(66年]还发现减少与干扰素-γ在积极和稳定的女士相比,控制(67年]。il - 10也被证明与干扰素-同时调节γ在收集到的名RRMS患者外周血单核细胞(68年]。有趣的是,血清干扰素-γ、il - 4和TNF-α,但不是il - 10,急性期期间被发现是高女士与控制(69年]。在复发,女士TNF-α和il - 10水平调节脑脊液和血清中70年]。这些发现最有可能反映的固有免疫反应的异质性和女士建议,而不是一个连续的Th1 / Th2排比的表达模式,Th1、Th2细胞积极参与炎症环境在多个阶段的疾病。

除了Th1 / Th2范式,促炎类型17辅助T细胞(Th17)人口也被卷入女士的发病机理和Th17细胞渗透发炎和MOG C57BL / 6小鼠中枢神经系统_{- 55}(全身的实验性自身免疫性脑脊髓炎71年,72年]。IL-23,主要由巨噬细胞和树突细胞,出现Th17细胞分化的关键(73年]。也有证据表明,IL-23, il - 12(促进Th1分化幼稚T细胞),可能是自身免疫性炎症的关键调节器(大脑的实验性自身免疫性脑脊髓炎74年]。有趣的是,IL-23-modulated CD4 + T细胞能够被动和刺激生产干扰素诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎γ和IL-17A myelin-reactive T细胞。运算单元开发在这个特殊的模型被确定是依赖于干扰素-γ,由于缺少IL-17受体的东道主们注入了表现出类似的临床过程WT主机(75年]。尽管如此,两个签名Th1或Th17细胞产生的细胞因子(IFN -γ和IL-17 resp。)[出现发展的必不可少的实验性自身免疫性脑脊髓炎76年,77年]。尽管如此,Th17细胞髓鞘抗原如PLP敏感_{139 - 151}和MOG_{- 55}过继转移后能够诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎天真的老鼠,在许多运算单元模型,这种产生更严重的临床疾病比[Th1-mediated实验性自身免疫性脑脊髓炎78年,79年]。Th17细胞产生促炎细胞因子IL-17,老鼠缺乏IL-17或其受体已报告显示一个衰减严重的中枢神经系统炎症和显著抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎(80年,81年]。另外,哈克等人表明,小鼠缺乏IL-17A和IL-17F不显示任何主要的临床疾病的缓解和得出结论,IL-17充其量边际贡献[进展的实验性自身免疫性脑脊髓炎82年]。此外,多次皮下注射的中和抗体p40亚基的il - 12和IL-23也未能防止新名RRMS患者病变的发展83年]。另一方面,增加IL-17表达式与活跃或复发(女士84年,85年],IL-17 BBB内皮细胞受体在MS病灶牵扯一个可能的机制的免疫细胞渗透在BBB的女士通过破坏中枢神经系统紧密连接(86年]。虽然不清楚到什么程度,Th17细胞和细胞因子IL-17似乎明显的发病机制涉及运算单元和女士。

小说亚型的辅助T细胞,如IL-9-producing Th9细胞IL-22-producing Th22细胞,也可能涉及运算单元的发病机理和目前女士,他们精确的角色和他们的影响在这两种疾病的程度尚不清楚。

2.2。细胞毒性T细胞

细胞毒性T细胞(CD8 +)也可能导致免疫反应在运算单元,通过消除反应细胞或自体抗原来源和特定细胞因子的分泌。像CD4 +细胞、CD8 +细胞可分为效应子类型定义的细胞因子产生,这可能是赞成或抗炎。主要Tc1细胞产生干扰素-γ,Tc17细胞产生IL-17,被认为是自然界中促炎,因此可能导致运算单元的发病机制。Tc2细胞另一方面似乎有一个保护作用导致自身免疫能力产生抗炎细胞因子il - 4、IL-5, il - 10 (87年]。

CD8 +细胞是已知的能够迁移到中枢神经系统;小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎然而,他们的角色之后高度争议。早期的研究在小鼠接种MBP提到CD8 + T细胞的保护作用运算单元显示消耗的CD8 + T细胞恶化临床疾病(88年,89年]。最近,通过被动诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎的CD8 + T细胞过继转移敏感MOG已经证明生产组织学上更严重的和进步的形式的疾病比使用MOG主动免疫抗原(90年- - - - - -92年]。CD8 +细胞也被证明是必要的疾病感应,CD8 + T细胞缺陷在刘易斯老鼠而接种MBP [93年),和MOG C57BL / 6小鼠接种_{- 55}(94年对运算单元的发展产生了耐药性。相反,贝蒂尼et al。(2009)认为,CD8 + T细胞诱导的贡献有限实验性自身免疫性脑脊髓炎表明撤走_{- 55}接种C57BL / 6小鼠缺乏CD8 +细胞;建立实验性自身免疫性脑脊髓炎然而,疾病严重程度显著降低小鼠相比,保留CD8 + T细胞功能(95年]。增加了混乱,最近的一项研究表明,CD8 + T细胞在中枢神经系统中积累,小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的但是他们的存在对临床疾病的严重程度没有影响,这表明它可能是一个附带现象,而不是一个disease-relevant特性(96年]。因此,CD8 + T细胞的作用尚不清楚,在实验性自身免疫性脑脊髓炎然而,一种方法调查特定效应子类型和各自的角色参与中枢神经系统自身免疫是一个当前的知识。

CD8 + T细胞也突出细胞在炎性浸润在人类医学患者甚至可能超过CD4 + T细胞在积极脱髓鞘病变。几个扩展克隆的CD8 + T细胞内已发现病变女士和一些克隆持续多年的脑脊液和血液的病人(97年]。此外,CD8 + T细胞中发现了数量增加近端在中枢神经系统轴突脱髓鞘,指着他们积极参与炎症过程98年]。早期医学患者活检样本显示广泛的CD8 + T细胞浸润在大脑皮层99年),这表明一个角色的起始,有趣的是,治疗使用anti-CD4女士并没有消除干扰素-γ第Th1细胞并没有提供临床效益(One hundred.),而大损耗的CD4 +和CD8 + T细胞使用anti-CD52导致残疾和减少复发的风险(101年]。CD8 + T细胞的方式采取行动,最可能是由于加剧实验性自身免疫性脑脊髓炎的贡献促炎的子集,比如Tc1和Tc17细胞。干扰素-这是支持的事实γ和IL-17-producing CD8 + T细胞特定的凋亡T细胞相关self-epitopes CSF中显著增加患者与健康对照组(女士102年]。此外,IL-17A Tc17分泌的细胞已经被证明可以促进Th17-mediated[诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎103年女士,Tc17细胞内存在活跃的病变(104年]。综上所述,数据显示,CD8 + T细胞,并有很强的潜在被招聘进入中枢神经系统炎症在女士,有助于疾病的病理生理学。

2.3。调节性T细胞

Treg细胞被认为是最有效的免疫调制剂的适应性免疫系统,在那里他们采取行动抑制效应T细胞和维持免疫内稳态的作用[105年]。其他标记,Treg细胞表达CD4受体- 2α-chain (CD25)和forkhead盒蛋白3转录因子(FoxP3)。Myelin-specific T细胞可以迁移到和积累中,动物的中枢神经系统(与实验性自身免疫性脑脊髓炎106年,107年),进入复苏阶段标志着显著增加FoxP3+细胞数量水平高于周边(如淋巴结)108年]。Treg细胞可以抑制CD4 +细胞通过细胞间的作用contact-dependent机制导致中断的T细胞受体(TCR)诱导增殖和减少转录- 2 (109年]。这将产生重大影响免疫反应的功能调节T - 2细胞周期进展和分化成各种效应T细胞亚型(110年]。Treg细胞介导T细胞抑制是可见的在体外,已报告Treg细胞抑制增殖撤走_{- 55}特殊T细胞系和随后的干扰素-γ生产,在活的有机体内,过继转移已经被证明能够抑制由MOG自发实验性自身免疫性脑脊髓炎_{- 55}(109年]。细胞因子il - 10、IL-35和转化生长因子- (TGF)β由Treg细胞也被认为是可能的手段Treg细胞发挥其抑制功能(111年,112年]。抗炎细胞因子IL-35也许是最少的探索和已被证明抑制效应T细胞增殖和Th17细胞分化。此外,IL-35众所周知,抑制各种自身免疫性疾病(113年,114年),过继转移IL-35-producing Treg细胞保护小鼠免受[发展中实验性自身免疫性脑脊髓炎115年]。有趣的是,一些研究已经证明,Treg细胞功能失调和女士在实验性自身免疫性脑脊髓炎,及其免疫抑制能力受损可能是疾病发病机理的关键(116年- - - - - -118年]。

所涉及的机制和缓解康复实验性自身免疫性脑脊髓炎女士有点投机,但从促炎细胞浸润为主转变的特点是增加免疫抑制Treg细胞的迁移可能会发挥重要作用。名RRMS缓解已被证明与增加的比例FoxP3血液中+ Treg细胞(119年,120年];然而,FoxP3 +细胞在MS病灶出现在非常低的数字,这似乎无关的疾病活动(121年]。运算单元的比例FoxP3已知+ Treg细胞从neuron-induced转换encephalitogenic T细胞,并能有效地控制中枢神经系统炎症(122年]。是康复实验性自身免疫性脑脊髓炎与抗原的积累有关FoxP3+ Treg细胞进入中枢神经系统,它能够抑制干扰素的生产γ在coculture MOG-sensitised T细胞(108年]。Treg细胞的免疫抑制作用的细胞因子il - 10 (123年)和TGF -β(124年在Th1细胞增殖和功能也许是最可能的解释为并发减少CD4 +细胞在中枢神经系统的存在。有趣的是,最近发现的FoxP3消极的亚型Treg细胞的特点是转录因子的表达FoxA1也已被证明能够降低发病率、临床评分,过继转移后中枢神经系统炎症在实验性自身免疫性脑脊髓炎的严重性。FoxA1在CD4 +细胞表达赋予这个抑制函数,通过caspase-3激活T细胞的细胞凋亡有关。此外,干扰素,β女士共同治疗,证明诱导分化和功能FoxA1Treg细胞亚型,暗示可能的FoxA1干扰素的疗效——介导机制β治疗(125年]。总的来说,可以看出Treg细胞可能会发挥核心作用的抑制疾病起始和autoreactive T细胞的功能;然而,一个全面的描述机制,这是实现是必要的。

3所示。B淋巴细胞的参与

B细胞功能的适应性免疫反应,主要是调节体液免疫。成熟的B细胞的特点是高表达的CD45R和CD19 [126年]和免疫力的关键角色,正面和负面监管机构通过产生抗体,抗原表达和细胞因子的产生。在运算单元,通过生产anti-myelin B细胞导致脱髓鞘后分化为浆细胞的抗体。然而,他们也被证明有保护作用的差别,通过对这些炎症和髓鞘碎片的opsonisation促进间隙通过吞噬细胞(127年,128年]。免疫球蛋白和已发现IgM女士在50 - 75%的患者在急性,慢性活跃,和慢性不活跃的病变,这似乎无关的疾病持续时间、临床疾病,或登台。双重免疫荧光染色法显示,免疫球蛋白IgM积累在轴突和少突胶质细胞与补充colocalised退化地区(129年]。Lisak等人表明,B细胞分离名RRMS患者分泌一个或多个因素对少突胶质细胞有毒,暗示致病功能[女士130年]。以B细胞分泌细胞因子也在一定程度上为他们矛盾的角色;B细胞会被Th1细胞分泌促炎细胞因子包括干扰素)γ、il - 12和TNFα,而B细胞会被Th2细胞分泌细胞因子的抗炎性质,如il - 4和IL-13 [131年,132年]。

监管的角色是由B细胞在实验性自身免疫性脑脊髓炎研究利用B细胞缺陷(μMT)小鼠,未能自发恢复与WT同行(133年]。最近,有专注于使用anti-CD20耗尽B细胞在运算单元并检查其功能的作用。管理anti-CD20感应被证明之前实验性自身免疫性脑脊髓炎引起大幅恶化的疾病严重程度,以及增加encephalitogenic T细胞的渗透进入中枢神经系统(134年]。这是归因于抗il - 10的生产损失,这是以前是必要的监管功能的B细胞(在实验性自身免疫性脑脊髓炎135年]。除了il - 10, IL-35由B细胞是至关重要的保护作用;最近的一项研究表明,小鼠B IL-35表达的特异性损失失去能力(从实验性自身免疫性脑脊髓炎136年]。另一个可能的机制,独立于il - 10 B细胞调节实验性自身免疫性脑脊髓炎是通过感应Treg细胞监管。不管采用何种方法,B细胞耗竭导致减少外围Treg细胞(137年,138年]。雷等人提出了一个角色论激素性肿瘤坏死因子受体蛋白(GITR)作为B细胞诱导Treg细胞增殖的机制。矛盾的研究还表明,先前的研究引用il - 10 B细胞介导的主要机制,抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎GITR的表达式,但不是il - 10,[康复需要实验性自身免疫性脑脊髓炎139年]。丰富的证据保护或监管;B细胞在实验性自身免疫性脑脊髓炎然而,需要进一步的研究来确定这种机制以及是否可以应用于治疗MS。

相反,证据还存在一个运算单元B细胞的致病作用。蒙逊等人使用一个anti-CD20抗体开始耗尽前B细胞实验性自身免疫性脑脊髓炎,看到显著抑制疾病的发作(140年]。许多研究也表明建立实验性自身免疫性脑脊髓炎利用anti-CD20疾病严重程度的衰减。这是与不太严重的中枢神经系统炎症和降低MOG-specific Th1和Th17细胞,B细胞抗原表达和暗示作用CD4 + T细胞激活(134年,138年]。此外,巴尔et al .(2012)与B细胞的致病性有关实验性自身免疫性脑脊髓炎il - 6的生产。B细胞分泌il - 6的水平升高小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎与天真的控制相比,B和小鼠特异性il - 6已抑制显示比老鼠更严重的临床疾病保留完整的B细胞功能。B细胞的il - 6驱动机制发病机制也可能在MS,从名RRMS患者B细胞分离显示il - 6水平升高的生产从健康对照组相比141年]。综上所述,数据表明,B细胞,在运算单元及其监管的作用,是至关重要的球员在其发病和进展。

4所示。自然杀伤细胞的参与

NK细胞是先天免疫的主要效应细胞,在那里他们的数组的第一道防御病原体和肿瘤细胞(142年),和调节T细胞免疫的一代143年]。免疫组织化学和流量仪分析表明,NK细胞占大约17%的总浸润炎症细胞在小鼠的中枢神经系统的临床峰值运算单元(144年),而大多数的证据表明NK细胞的保护作用中枢神经系统炎症。加上一个anti-IL-2 - 2单克隆抗体显示大幅扩大NK细胞在周边和中枢神经系统,这导致一个衰减的中枢神经系统炎症和神经赤字[SJL小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎145年]。研究NK细胞耗竭的影响相关证明的严重性增加实验性自身免疫性脑脊髓炎NK细胞的缺失造成的髓鞘抗原encephalitogenic T细胞(146年,147年]。此外,老鼠缺乏CXCR1神经趋化因子受体参与NK细胞招聘进入中枢神经系统,被发现增加了EAE-related死亡率和炎性病变的严重程度(148年]。有趣的是,NK细胞的损耗也被证明能改善;临床实验性自身免疫性脑脊髓炎然而,这是建议的结果从一个缺乏NK细胞介导T细胞免疫调节导致总淋巴细胞减少到达中枢神经系统(149年]。NK细胞功能的机制导致减少在很大程度上是未知的,但最近的实验性自身免疫性脑脊髓炎与IgG-induced Treg细胞诱导和随后的镇压干扰素-γ并通过autoreactive IL-17生产T细胞(150年]。保护神经营养因子的生产NK细胞(以及T细胞)也被引用和似乎支持恢复[损伤脊髓运动神经元的实验性自身免疫性脑脊髓炎151年]。综上所述,很明显,NK细胞免疫的重要调节器运算单元。

女士NK细胞的作用也不清楚;然而,证据表明,他们可能有点不正常的在这样一个背景下。哈曼等人表明,NK细胞频率在CSF女士相比显著降低血液,和这些中央NK细胞显示一个不成熟的表型(152年]。NK细胞功能活动名RRMS患者也明显降低,尤其明显的前立即发展新的和扩大活跃病变(153年]。名RRMS患者也显示显著减少cytokine-driven积累干扰素-γ第CD56_明亮的血液中NK细胞,NK细胞的标志具有增加监管功能(154年]。有趣的是,项目组合管理系统和spm病人显示的百分比增加血液中NK细胞,它指向一个upregulation NK细胞具有细胞毒性增加,而非免疫调节功能(155年]。此外,干扰素,β名RRMS标准治疗,已被证明CD56扩张_明亮的免疫调节NK细胞(156年),提高NK细胞的比例在细胞周期的活跃阶段157年]。NK细胞是否直接参与干扰素的治疗效果β治疗是未知的。人源化抗体中和anti-CD25 daclizumab治疗,也有选择地扩大并激活CD56_明亮的细胞和相关的抑制大脑病变活动女士和绝对T细胞数量的收缩(158年,159年]。同样,spm显示患者的临床反应与米托蒽醌治疗不仅持久NK细胞浓缩,还增加了NK细胞成熟(160年]。成功的免疫调节疗法这一事实似乎与救援医学患者NK细胞功能的建议女士NK细胞的监管作用;然而,这是完成的确切机制仍未定义。

5。巨噬细胞和Immune-Like胶质细胞的参与

5.1。巨噬细胞和小胶质细胞

尽管通常概念化作为T细胞介导的疾病,中枢神经系统的模型也以MS患者和实验性自身免疫性脑脊髓炎居民小胶质细胞的激活,以及广泛的渗透monocyte-derived巨噬细胞(161年- - - - - -163年]。最近的研究表明,monocyte-derived巨噬细胞和小胶质细胞在功能上不同的人群(164年具有独特的起源;巨噬细胞培养从骨髓造血干细胞自我更新通过血液单核细胞中间体,而小神经胶质细胞是来源于卵黄囊造血细胞迁移到BBB的中枢神经系统形成之前(165年]。在运算单元,激活巨噬细胞在中枢神经系统病变网站历史上难以区分活化的小胶质细胞出现相似的组织学检查和分享相似的抗原标记,特别是电离适配器钙结合蛋白(IBA-1),主要组织相容性复合体II级(MHC II), CXCR1, CD11b [163年,166年,167年]。早期研究用CD45区分巨噬细胞和小胶质细胞,方法居民小胶质细胞分开巨噬细胞在造血的准备基于相对较低的表达CD45 [168年,169年]。然而最近,它已经成为可以区分居民小胶质细胞和血液使用嵌合小鼠巨噬细胞,细胞,骨髓(BM)天真的老鼠是被捐赠BM细胞包含mismatched-MHC或荧光标记的骨髓细胞(170年,171年]。使用这种方法,它已经表明,在实验性自身免疫性脑脊髓炎的族群成为激活的小胶质细胞在中枢神经系统疾病的早期阶段,在临床症状和外围渗透前单核细胞/巨噬细胞在中枢神经系统(163年]。尽管暗示的积极作用,发病机理的小胶质细胞实验性自身免疫性脑脊髓炎的我们所知,小胶质细胞和血液的微分功能作用和巨噬细胞在实验性自身免疫性脑脊髓炎女士迄今尚未阐明。

的共识是,小胶质细胞/巨噬细胞发挥致病作用和在实验性自身免疫性脑脊髓炎哈女士等人发现,巨噬细胞和小胶质激活的时间对运算单元的发展至关重要。巨噬细胞抑制因子被用来抑制巨噬细胞和小胶质激活和显示,干预前疾病感应只有适度的发展对实验性自身免疫性脑脊髓炎,同时显著改善疾病症状出现干预实验性自身免疫性脑脊髓炎(172年]。之间的强相关性还发现了巨噬细胞浸润和进展,麻痹实验性自身免疫性脑脊髓炎进一步加强小胶质细胞/巨噬细胞在晚期疾病的作用162年]。相似的研究涉及的巨噬细胞和小胶质细胞失活已经通过建立实验性自身免疫性脑脊髓炎瞄准雌激素受体β(173年)和通过使用微rna - 124 (174年),导致改善疾病严重程度和增强经济复苏。

进一步亚型的巨噬细胞和小胶质细胞存在,主要包括促炎细胞M1(间接宾语+)分泌细胞因子包括TNF-α和il - 1β和M2细胞(__arg1 +),它在本质上是抗炎和相关联的分泌il - 10 (175年- - - - - -177年]。独特刺激赋予小胶质细胞/巨噬细胞表型和效应功能。丁等人首先表明,脂多糖和促炎细胞因子干扰素-γ促进M1的分化细胞(178年),而分化为M2亚型在抗炎环境包含il - 4和IL-13 [179年]。M1和M2细胞已被证明为主不同,在实验性自身免疫性脑脊髓炎与M1细胞(导致早期炎症的建立实验性自身免疫性脑脊髓炎180年]。的确,M1细胞炎性病变的存在似乎与严重程度增加实验性自身免疫性脑脊髓炎,同时增加了M2细胞水平与改善临床疾病和炎症的决议180年- - - - - -182年]。最近的研究表明,抑制中枢神经系统的积累M1巨噬细胞通过有条件的消融astroglial CCL2减少疾病严重程度和保存(轴突在实验性自身免疫性脑脊髓炎183年]。此外,IL-4-activated M2细胞过继转移降低临床疾病,抑制CD4 + T细胞激活(在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎184年]。进一步的研究需要准确地确定巨噬细胞和小胶质亚型的影响和他们的行动是否可能存在与实验性自身免疫性脑脊髓炎为新型免疫治疗的发展提供一个基础。

5.2。星形胶质细胞

星形胶质细胞在中枢神经系统中执行一组稳态功能,包括维护BBB和神经连接的调制,并被认为是参与细胞间的沟通。星形胶质细胞也被卷入运算单元的发展;然而,他们的确切作用在中枢神经系统炎症由于冲突的研究有点不清楚。星形胶质细胞是已知的关键期间白细胞招募的编排autoimmune-induced中枢神经系统炎症(185年),因此运算单元的发展至关重要。积累的肥厚性、高胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)正(在脊髓星形神经胶质是突出的实验性自身免疫性脑脊髓炎186年),但他们是否会积极的还是消极的调节疾病进展是未知的。证据aggravatory角色已经被证明了研究测试失活的关键astroglial转录因子核factor-kappa (NF - Bκastroglial抑制NF - B)κ[B导致功能结果的改善实验性自身免疫性脑脊髓炎187年),以及减少促炎,T细胞在急性实验性自身免疫性脑脊髓炎的渗透,减少数量的小胶质细胞/巨噬细胞在慢性实验性自身免疫性脑脊髓炎和增加remyelination [188年]。病理生理学是星形贡献实验性自身免疫性脑脊髓炎的时机不成熟;然而,病患反应已被证明与早期炎症和轴突损伤(189年]。

存在矛盾的是,证据也表明,星形胶质细胞的保护作用实验性自身免疫性脑脊髓炎女士radial-glia细胞标记星形胶质细胞表达脑脂质结合蛋白明显大量女士在早期病变,但大大减少出现在长期慢性病变的患者(190年]。王等人使用转基因C57BL / 6小鼠缺乏星形Fas选择性配体来演示中星形胶质细胞的重要性autoreactive T细胞在中枢神经系统的控制。小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎这些老鼠未能诱发Fas + CD4 + T细胞和神经细胞凋亡没有显示Treg细胞数量的增加超出了对照组的临床峰(191年),另一个常见的[恢复阶段的观察实验性自身免疫性脑脊髓炎108年]。星形瘦素信号的损失也被证明有加重,影响实验性自身免疫性脑脊髓炎与瘦素受体基因敲除小鼠记录临床评分显著高于对照组,这是伴随着增加CD4 +细胞浸润和髓鞘脱失(192年]。此外,抑制星形胶质细胞的活动已被证明建立实验性自身免疫性脑脊髓炎影响免疫细胞渗透的性质和随后的疾病严重程度。抑制活性astrocytosis生产增加临床评分,以及大幅提高骨髓细胞浸润(主要是巨噬细胞);然而,没有明显的变化在T细胞渗透控制小鼠相比193年]。星形胶质细胞也被认为在神经保护中发挥作用,以及抑制IFN -γ信号增加星形胶质细胞在急性脱髓鞘的峰值运算单元,其次是减少临床缓解,增加死亡率,和持续的灰质内星形胶质细胞的激活在疾病的后期194年]。综上所述,可以看出,星形胶质细胞在多种细胞类型的控制中发挥作用,因此参与生产的实验性自身免疫性脑脊髓炎可能涉及多个阶段的运算单元和女士。

6。少突胶质细胞

少突胶质细胞是中枢神经系统的专门细胞包轴突髓鞘和允许的高效传导神经冲动。少突细胞损伤和凋亡在中枢神经系统自身免疫性炎症反应最广泛被认为是运算单元和MS的病理基础,据信源自精化的促炎介质和一氧化氮(NO)激活T细胞,巨噬细胞,激活的胶质细胞(195年]。有充分的证据表明没有水平显著提高内病变(女士196年,197年),这已经证明,形成的一个重要方面MS-associated少突细胞损伤(198年]。尽管如此,女士少突细胞功能障碍和死亡的分子机制了解甚少。

尽管传统上被视为免疫目标二次免疫反应特异表达,新兴的证据也表明,少突胶质细胞可能积极参与神经免疫网络。保护的不利影响Th1细胞因子干扰素-γ已经被认为是胰腺的机制内质网内激酶(活跃)激活(重新)髓鞘(寡树突胶质细胞增强了他们的生存在实验性自身免疫性脑脊髓炎199年,200年]。转录因子干扰素调节因子1 (IRF-1)也被牵连和女士,发病机理的实验性自身免疫性脑脊髓炎和转基因小鼠抑制IRF-1特别是寡树突胶质细胞保护和展示对实验性自身免疫性脑脊髓炎减少炎性脱髓鞘,以及少突细胞和轴突的保存。这传达了保护与受损的免疫和proapoptotic基因的表达,表明IRF-1介导中枢神经系统炎症和少突细胞反应产生的损伤(201年]。

Remyelination源于少突细胞前体细胞(信息公开化,这可能会形成一个水库成熟少突胶质细胞的分化和迁移到中枢神经系统脱髓鞘疾病,如自发Remyelination女士是显而易见的女士在一些患者中,有60 - 96%的全球病变区域remyelinated在20%的患者尸检女士,女士,并在两名RRMS和进步是显而易见的情况下(202年]。成年哺乳动物中枢神经系统包含胶质前体细胞,表达喜欢的《忍者外传2》蛋白多糖,是已知的后代在围产期中枢神经系统信息公开化。喜欢的《忍者外传2》+细胞生成髓鞘少突胶质细胞和星形胶质细胞的数量有限(产后大脑实验性自身免疫性脑脊髓炎203年]。有趣的是,喜欢的《忍者外传2》+细胞和成熟的少突胶质细胞中减少地区慢性但不是单纯皮质髓鞘脱失的早期阶段(女士204年]。Hoftberger等人曾提出,少突细胞损失在后期,结果受损的分化、迁移和活化能力的前体细胞(205年]。补充信息公开化的少突细胞前体池通过脑室注射来自人类胚胎干细胞(206年),或神经干细胞会分化成信息公开化(207年),已被证明在老鼠废除临床实验性自身免疫性脑脊髓炎。进一步说,金正日和他的同事们发现,注入信息公开化后,有后续代CD45 +细胞(小胶质细胞/巨噬细胞的标志),炎症细胞的积累在蛛网膜下腔和Treg脊髓细胞增多和脾脏,暗示的信息公开化对其他免疫细胞类型的影响可能是导致观察到的严重性降低实验性自身免疫性脑脊髓炎(206年]。

失败的机制信息公开化remyelinate受损轴突的相对不知名的女士。喜欢的《忍者外传2》+细胞似乎弥补脱髓鞘感应后(20天),在早期的实验性自身免疫性脑脊髓炎然而,喜欢的《忍者外传2》+细胞和成熟的少突胶质细胞的数量强烈降低大脑皮层的晚期疾病(39天后感应)208年]。表明,信息公开化的实验性自身免疫性脑脊髓炎动物模型而不是成熟的少突胶质细胞负责remyelination女士,和信息公开化已经指出比成熟的少突胶质细胞明显更容易受伤害的上下文中积极脱髓鞘病变和女士在体外压力条件(209年]。康等人曾报道,抑制IL-17受体信号在neuroectodermal CNS居民细胞(神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞)变弱在老鼠的严重性实验性自身免疫性脑脊髓炎(185年]。IL-17-mediated疾病恶化最近与喜欢的《忍者外传2》+细胞,已被认为是主要的中枢神经系统细胞的目标IL-17运算单元,表明炎症和神经退行性变的[女士之间的直接关系210年]。运算单元和女士都与OPC分化成成熟的少突胶质细胞的抑制能力remyelination和疾病的缓解期,针对这个缺陷的整改和方法可能会提供一个再生的治疗方法。

7所示。结论

是通过自身免疫攻击诱导髓磷脂证实实验性自身免疫性脑脊髓炎,导致炎性脱髓鞘和进一步退化。中央方面关于女士的发病机制已成为高度争论在最近一段时间,特别是关于其潜在病因学和初始的事件。不过有一个广泛的选择的相似之处可能吸引有关免疫病理生理学和神经胶质贡献的条件。自身免疫机制是否构成女士是未知的;然而,髓鞘脱失有不可否认的联系炎症。那样,这是一个复杂的过程产生的多种细胞类型之间的相互作用与encephalitogenic和/或监管潜力和它们产生的免疫调节因子(图1)。新兴的发现有关不同子集在每个细胞群和微分作用可能在疾病的不同阶段很难评估他们的确切作用和女士,在实验性自身免疫性脑脊髓炎与一些研究产生冲突的报道。因此,未来的研究需要解决不同的免疫和神经胶质细胞的特定角色子集在当地在纵向中枢神经系统炎性微环境,这可能会导致新的治疗策略。

利益冲突

作者报告任何潜在的利益冲突。

确认

这部分工作是由国家卫生和医学研究理事会的资助对吉拉Moalem-Taylor澳大利亚。他们感谢Chamini佩雷拉的经历。

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