增加复发缓和和高女士年轻女性的发病率在芬兰:三十年随访

文摘

对象。性别和疾病过程特定事件进行了研究在高收入和中等风险地区的女士在芬兰。方法。年龄和性别发生率为95% CIs计算在10年的时间从1981年到2010年。装腔作势者诊断标准被使用并与麦当劳标准从2001年到2010年。年龄随着时间的推移和诊断延迟之间的联系被利用克鲁斯卡尔-沃利斯检验评估。结果。1419(89%)名RRMS和198(11%)项目组合管理系统包括病例。名RRMS发病率增加女性的男性比(F / M)从4,2/10⁵(1.9 F / M), 7(2.3),而项目组合管理系统降低了从1、2(1.6)为0,7 (1.2)。使用麦当劳的标准没有改变的结论。减少诊断延误诊断和年龄在10年时间内的名RRMS相关和对比的项目组合管理系统。增加女性的风险观察名RRMS在高风险地区。结论。增加名RRMS发病率和较高的女性比率每个年龄组所示表明性别影响代理已经从童年。更精确的定义风险因素和他们的行动需要女士提供一个更好的理解潜在的病理过程和发展的一个基本原理新的预防和治疗策略。

1。介绍

增加女士担心不断上升的女性,男性发病率(F / M)比(1)和复发缓和(名RRMS)类型的疾病2]。它已成为环境因素发挥积极作用明显,但对携带性别的因素,disease-course-specific效果。积累的证据表明,纬度、遗传和当地环境因素相互作用导致女士,和最近的一项研究证实,在极地纬度的影响越来越相关RR表型和中纬度地区,尤其是妇女(2]。

多发性硬化症的临床和病理频谱异构(3]。不同亚型都共享相同的基因结构(4,一些证据表明多发性硬化症易感基因,特别是HLA-DRB115,影响疾病的表型表达,尽管一些疾病的证据在这方面是相互矛盾的5]。大多数情况下可以归类为女士从发病和复发缓和(名RRMS)女士,在大约10 - 30%的情况下,作为主要进步女士(项目组合管理系统)。临床发病年龄差异表明年轻男女优势(2.2 F / M)名RRMS与F / M比例低(约1.3)和老年在项目组合管理系统(6]。今天一个统一的概念认为多发性硬化症可以与不同的表型(被认为是一种疾病7]。

疾病临床分离的课程是高度相关,与当前疾病修饰治疗(DMT)是有效的主要针对复发(女士8]。最近的变化在诊断标准,解决需要可靠的疾病类型识别女士然而,几个问题关于项目组合管理系统识别一直是(9),尽管在2001年提出的标准10严格),利用最新的麦当劳标准从2010年(11)可能有助于避免诊断错误。最近的观察指着稳定与项目组合管理系统发病率,而名RRMS发病率正在上升(12,13]。

芬兰是一个北欧国家纬度60至70°,属于高危地区的女士,一起北欧地区(2]。MS发病率也显著增加从1981年到2010年在芬兰,尤其是在高风险地区(14]。在芬兰的高危地区位于芬兰西部特别是Seinajoki和Vaasa,各自的总发生率为12.5每10⁵人年和8.3/10⁵在2010年。Seinajoki风险双重的女士(SIR1.9),明显高于Vaasa(1.2)与邻近毕卡(比较器,1.0)。毕卡的发病率是6.7/10⁵在芬兰,这被认为是一种中等风险率。

在这项研究中我们的目的是研究发病和性别发生率趋势Seinajoki Vaasa和中等风险的高危地区毕卡,同时也考虑到变化的诊断方法和标准的影响。女士最近的全球趋势,我们假设增加名RRMS也见过在我们的研究人群。鉴于研究种群遗传和socioeconomically稳定,我们假设环境影响反映类似发病率的地区,这将反映底层pathomechanism和常见的表观遗传因素的作用在风险组。

2。材料和方法

国家健康研究所和福利和当地道德标准委员会批准确认病人的回顾性审查记录下的医院学习。住宅的情况下更新通过个性化的编号和统计芬兰的诊断(http://www.stat.fi/)。

研究人口的详细描述、病例收集、和案例提出了确定其他地方(14]。医院区下研究属于芬兰坦佩雷大学医院西部地区,如图1。高风险区域包含Seinajoki和Vaasa毕卡区中心医院地区地域区域。地区的人口总数是850630年的2010人。诊断和治疗神经系统服务在医院中均匀分布。磁共振成像(MRI)已经从1990年的毕卡和其他医院从1993年。

病例分析中当他们满足的标准临床明确(CD)或实验室定(LSD)女士难题等。15)1981年1月1日至2010年12月31日,居住在研究地区的诊断。病例从1981年1月1日到2010年12月31日的诊断、demyelinans和视神经炎(340年、341年在ICD 8 - 9, G35, G37.4,和H46 ICD 10)中首次发现的注册中心医院,诊断是由神经学家。病人被审查的文件作者(MH、我和毫升)。案例包括paraclinical测试和评估他们的时间点,水平,和结果;核磁共振,诱发电位(EP)包括视觉、脑干听觉、感觉每股收益;和脑脊液(CSF)。发病和明确的诊断记录,和具体的发病症状的相关信息收集。疾病分类的课程评估标准的确定名RRMS或项目组合管理系统得到满足16]。仔细观察的影响变化的诊断方法和标准的群体,我们希望群组诊断提供的麦当劳标准从2001年到2010年在2001年(10]。

发病症状是计算疾病的分布在整个队列。初始症状被归类在以下组女士:电动机(包括锥体电机轻偏瘫等症状或轻度瘫痪上肢和髓症状,主要是电机下肢轻瘫)、脑干(复视,三叉神经感觉症状,或面部功能障碍)、视觉(扰动在光学或眼球后的神经炎)、感官和其他症状(小脑功能障碍、疲劳或精神问题,癫痫发作)。

性别,年龄调整disease-course-specific发病率每10⁵人力计算95%置信区间(CI)从1981年1月1日到2010年12月31日,和这段时间分为三个亚纪:1981 - 1990,1991 - 2000,2001 - 2010。5年时间的发病率并没有改变我们的总体结论(数据未显示)。此外,为了避免偶然变异,我们用10年的时间在我们的计算。Windows使用SPSS 9.0统计分析。诊断相关的诊断年龄(岁)和延迟(时间从发病到确诊)在三个时期进行了利用克鲁斯卡尔-沃利斯测试(17)与Bonferroni调整为多个比较。克鲁斯卡尔-沃利斯检验、卡方统计量用于评估意味着排名评估的差异的零假设整个组中位数相等。一个值< 0.05的Bonferroni调整被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

从1 1981年1月至2010年12月31日,共有1617个病例符合入选标准的女士在研究区(933例Seinajoki Vaasa和毕卡684例)。共有1105名(68%)妇女和512(32%)人。名RRMS观察1419例(89%)和项目组合管理系统198例(11%)。名RRMS F / M比率是2.1(965名妇女、454名男性)和项目组合管理系统1.2 (109/89)。

每10个年龄调整发生率的变化⁵独联体95%三组研究时期1981 - 1990,1991 - 2000,和2001 - 2010表1。增加了二名RRMS(从4.2 (3.7 - -4.6),9.7 (8.9 - -10.5)/ 10⁵)和降低项目组合管理系统(从1.2(0.9 - -1.4),0.7(0.5 - -0.7))被观察到。同时女性/男性(F / M)在名RRMS比率从1.9增加到2.3,在项目组合管理系统从1.6下降至1.2。

名RRMS组的平均年龄在项目组合管理系统的诊断是36.3和45.3年。我们研究了年龄和性别影响疾病课程通过计算F / M比率在每个十年的年龄段,呈现在图2显示一个异常高的F / M比5:1 (= 34/7例)名RRMS年龄组< 20年。分布显示后大约两个比率从20名RRMS 59年,虽然这在项目组合管理系统1:1。

除了年龄和性别差异,发病症状的分布显示疾病的显著差异(),如图3。名RRMS,脑干(26%)、视觉(25%),和感觉症状(24%)是均匀分布,显示出女性优势:F / M比值分别为2.0,2.1和2.7。在项目组合管理系统、运动症状(53%)显示一个F / M比值为0.8。(发病症状的分布没有区域差异,未显示)。

发生率在中低风险毕卡和西高风险区域显示名RRMS增加,减少项目组合管理系统和并行的趋势为男性和女性从1981年到2010年(数字4(一)和4 (b))。名RRMS发病率的增加显示区域差异:F / M比率从1.5,增加1.9到2.3在高风险地区,当比率稳定(2.8,2.3,和2.3)毕卡。这是真的还在项目组合管理系统对向下的发生率:F / M比率下降(1.6,0.7,0.8)的高危地区和增加(1.6,1.4,和2.6)在中等风险。

3.1。确定和诊断标准

在30年的随访诊断标准和案例确定已经发生了变化。使用paraclinical测试情况确定显示越来越使用核磁共振扫描:在名RRMS从40%到97%,从20%到93%在项目组合管理系统(表2)。扫描包括大脑和脊髓仍低和纯脊髓扫描很少执行。正常结果的数量在第一诊断核磁共振扫描在两组相似(名RRMS 6.3%和8.6%在项目组合管理系统,图中未显示)。在核磁共振成像使用没有区别男性和女性之间(没有显示)。

诊断脑脊液(CSF)分析经常被使用,在92% ()名RRMS病例和90% (与项目组合管理系统)的病例;没有看到时间变化(在项目组合管理系统和0.2名RRMS)。积极的发现(增加免疫球蛋白g指数> 0.6和寡克隆乐队在免疫电泳)被认为在项目组合管理系统组名RRMS 89%和91%。的数量正常脑脊液结果名RRMS组从5.4%上升到12%。脑干听觉诱发电位(包括视觉,感觉潜力,渐渐的失去。名RRMS (= 337,24%),一个积极的结果(长时间延迟)的76% (研究了EPs)。在项目组合管理系统(= 61,31%)、EP是积极的97% ()。

我们观察到一个减少诊断延误从出现症状到诊断在这个队列。中值诊断延迟减少从4.0年到2.0年(卡方检验,)研究期间14]。这主要是解释为改善诊断表明减少延迟女士可以关注特别是名RRMS课程和男性在这个研究项目组合管理系统(表3)。克鲁斯卡尔-沃利斯测试被用来比较之间的时序关系的平均年龄在诊断和诊断延误三个十年时期从1981年到2010年。在名RRMS减少年龄与减少诊断延误两人()和女性(随着时间的推移)。在项目组合管理系统组增加年龄对女性与增加延迟(),同时增加年龄的男人被观察的存在减少延误,结果是无意义的。

研究诊断标准的变化的影响,我们评估诊断病例在2001年和2010年之间使用麦当劳标准出版于2001年(10)和计算发生率的比较组诊断为不易处理的标准。结果如表所示4。在麦当劳集团的损失11例(24%)在项目组合管理系统和57例(9%)名RRMS被认为,主要是由于正常或缺乏核磁共振扫描第一个时间点的诊断(难题)。然而,由此产生的10年发病率相似使用两组诊断标准。

4所示。讨论

流行病学观察在北欧2)指出,一个女性和名RRMS发病率上升,这也显示在这里。在后续的三十年,我们也观察到相反的名RRMS发病趋势和项目组合管理系统,特点是性别差异在诊断和年龄分布和初始症状。观察减少诊断和诊断年龄延迟相关只在名RRMS两性。在项目组合管理系统的情况下,增加诊断和年龄较长的延迟诊断。延迟与项目组合管理系统更高的女性,这可能是由于观察到出现症状,这更模糊的和不具体的电机相比,男性经常观察到的症状。然而,一起增加使用核磁共振成像,在名RRMS项目组合管理系统和97%,93%和脑脊液常规使用的诊断,结果表明女士更准确的识别和反映提高鉴别诊断,这是至关重要的在规划适合医学患者的治疗策略。

解释MS发病率增加包括增加意识和改善情况确定和诊断准确性13]。我们能够在这组研究三十年期间的变化情况确定发病率和比较使用难题和麦当劳标准在过去十年(2001 - 201010,15]。有些意想不到的损失68例(4.2%)被认为使用麦当劳criteria-57名RRMS和11 PPMS-mainly由于正常或缺乏核磁共振扫描的时间点难题的诊断标准。然而,最终的发病率相似的两套标准。我们因此认为麦当劳标准的临床使用,它强调MRI在诊断女士使用的需要,使得无论是时间还是区域比较,在本研究的结论。

结果在过去几十年研究1991 - 2010年反映访问MRI的便利化。的标准化的性能和解释MRI在2001年麦当劳标准促进了名RRMS的早期诊断在许多情况下临床孤立综合征(18]。然而,拒绝标准被批评历史的症状,建议需要积极的CSF对项目组合管理系统的诊断。这可能导致某些情况下,特别是underdiagnosing项目组合管理系统用例。2005年修订的标准在我们的结果有轻微影响。

然而,普遍提高集成的MRI诊断检查似乎提高了诊断临床复发病例中显示出现。需要早期治疗(8在这些情况下需要一个可靠的诊断,在这项研究中出现。我们观察到一个较低的项目组合管理系统相关的发病率是不太频繁使用可能低估的MRI引发了一个问题在后续的项目组合管理系统用例。这是不太可能,因为项目组合管理系统用例的数量已经非常低在后续的开始。此外,项目组合管理系统的初始运动症状率高,就像观察到这里,是发展较快的残疾导致诊断(19- - - - - -21]。漫长的MRI诊断延迟和不太频繁使用,然而,表明诊断延迟在项目组合管理系统主要基于临床诊断。基于这些数据,我们建议早期反复MRI在患者出现症状符合女士为了达成disease-course-specific诊断和评估合适的治疗选择。

限制在我们的研究问题定义临床亚型的常见的分类问题。这里,疾病复发缓和或主要课程分为进步(16]。识别和诊断的项目组合管理系统使用倾向于不准确的诊断标准,像不易处理的标准,已被批评为导致低估的情况下,而使用麦当劳的标准一直质疑由于有效性和敏感性问题[22,23]。一般来说,项目组合管理系统的主要问题是初始症状的回忆偏倚,可仍不明,导致不正确的分类,不管所使用的标准。另外一个警告是次要进步情况下的误分类主要的进步,这是不太可能在这个研究群体,考虑到一般的项目组合管理系统病例数很低,通常仔细审查疾病在临床实践中进化。解释在我们以前的研究结果(24)显示两种发展同步增长反映了如今改善案例对项目组合管理系统,而且,在一天结束的时候,这个结果与假设和本研究的结论。

本研究的力量在于仔细审查频繁的医疗评估30年的随访期间,这被认为是提高发病识别的可靠性。女士是由神经学家在公共医疗诊断和治疗在芬兰,这就是为什么我们有一个完全覆盖的MS患者以人群为基础的研究。此外,神经系统服务和设施同质分布在芬兰的诊断检查是收敛和根据国际和国家当前护理指南(25]。

有人建议,女士的微分性别分布反映了表观遗传因素和基因-环境交互作用26),包括性别差异在候选基因的表达在X或Y染色体(27]。鉴于贡献遗传种群的变化是缓慢的,女士的女性发病率增加,类风湿性关节炎在1995 - 2007年(28),和其他自身免疫性疾病(29日]表明全球行动的关键作用的变化会影响到生育年龄的自身免疫性疾病风险的生活。等环境因素影响女性避孕、饮食、肥胖、吸烟、阳光接触,缺乏维生素D (27),是有关生活方式的改变,以及第一次分娩(更高的年龄30.)和更少的怀孕一生(31日,32]。这些影响导致增加疾病风险可能出现在胎儿期间已经和童年,支持的五倍F / M比率名RRMS情况下20年以下被认为在这项研究中。这个结果也证实了观察复发率较高的女性年龄和疾病疾病活动持续时间的影响(33]。

然而,它是不清楚环境因素这两个疾病之间共享课程。复杂的推理,认为不同的表型女士是一种疾病的一部分频谱调制由个体遗传易感性和环境的影响。名RRMS而言,环境因素能够导致功能相关的基因表达的变化(34,35)可能是主要负责相关因素的假定的自身免疫性炎症反应自然在中枢神经系统(36]。更好的理解的因素构成的微分性别和发病分布应该对女士易感性因素。

区域风险在芬兰女士展示了东西方梯度,高风险地区位于西海岸。在这项研究中,我们已经表明,发病率增加的担忧完全在高危地区Seinajoki和Vaasa名RRMS病例。最近的全基因组扫描(GWAS)女士建立了HLA位点的作用但也确认常见变异与较低的优势比(女士37]。揭露罕见,高影响力的等位基因,高风险的GWAS研究内部隔离Seinajoki区在芬兰,在几家大型家庭女士曾被观察到。结果表明STAT3基因协会[女士38),这意味着风险的另一个在这个群体自身免疫性疾病,也引发了一些基因变异可能的假设更容易识别或病因在某些孤立的人群更相关。女士家庭的研究,也显示增加1型糖尿病(DM)的风险,也意味着某些基因变异会增加对自身免疫性疾病的易感性一般(39]。儿童1型糖尿病发病率是暂时的发生率[女士40),并可能预示疾病易感基因的外显率增加自身免疫性疾病可能更容易识别遗传隔离或家庭女士在高危地区。

增加复发的几率女士在中期和高风险地区表明一个更精确的定义的遗传和环境危险因素和他们的行动需要女士提供一个更好地了解潜在的病理过程和最终帮助预防和治疗策略的发展。我们得出结论,主动改善与联系的寄存器的使用人群为基础的独立的国家数据库需要生成大型国际军团与人口和临床信息共享(41]。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是由芬兰女士协会的资助。作者要感谢人事坦佩雷大学医院和中央医院Vaasa Seinajoki,芬兰。

引用

1. 答:阿隆索和m·a·赫尔南”时间在多发性硬化的发生率趋势:系统回顾,“神经学,卷71,不。2、129 - 135年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. m . Trojano g . Lucchese g . Graziano et al .,“地理性别比例的变化趋势随着时间的推移在多发性硬化症,”《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。10篇文章ID e48078 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. h . Lassmann w·勃拉克,c . f . Lucchinetti“多发性硬化症的免疫病理:概述”,大脑病理学,17卷,不。2、210 - 218年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. 中国。Gourraud”,当缺乏证据的情况下,缺失的证据?使用equivalence-based分析遗传流行病学和结论KIF1B rs10492972 * C等位基因协会在多发性硬化症,”遗传流行病学,35卷,不。6,568 - 571年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. g . c . Deluca r . Alterman j·l·马丁et al .,“铸造对多发性硬化症异构性:HLA-DRB1脊髓病理上的角色,”大脑,卷136,不。4、1025 - 1034年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. d·h·米勒和s . m . Leary“原发性进行性多发性硬化症,”《柳叶刀神经病学》第六卷,没有。10日,903 - 912年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. c . Confavreux和s . Vukusic“自然历史的多发性硬化症:一个统一的概念,“大脑,卷129,不。3、606 - 616年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. o . h . Kantarci i Pirko, m·罗德里格斯”新型免疫调节的方法管理多发性硬化症,”临床药理学和治疗,卷95,不。1,32-44,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. n . Koch-Henriksen“丹麦多发性硬化症注册中心:一个50年的随访,”多发性硬化症,5卷,不。4、293 - 296年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. i麦当劳,a . Compston g . Edan et al .,“推荐为多发性硬化诊断标准:国际委员会的指导方针的诊断多发性硬化症,”神经病学年鉴,50卷,不。1,第127 - 121页,2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. c·h·波尔曼,s . c . Reingold b Banwell et al .,“多发性硬化诊断标准:2010修订标准,麦当劳”神经病学年鉴,卷69,不。2、292 - 302年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. S.-M。伊奥尔顿,b . m . Herrera i m . et al .,”加拿大多发性硬化症的性别比例:纵向研究,“《柳叶刀神经病学,5卷,不。11日,第936 - 932页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. n Koch-Henriksen p·s·索伦森,“为什么南北梯度的多发性硬化的发生率似乎已经消失在北半球吗?”神经科学杂志》上,卷311,不。1 - 2日,58 - 63、2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. m·霍姆博格a . Murtonen i Elovaara >。Sumelahti”,增加女性发病率女士和性别差异风险在中期和高风险地区从1981 - 2010年在芬兰,”多发性硬化症国际182516卷,2013篇文章ID, 6页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. c . m .难题、d . w .徽章和l . Scheinberg”新的多发性硬化诊断标准:指南研究协议,”神经病学年鉴,13卷,不。3、227 - 231年,1983页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. f·d·卢布林和s . c . Reingold”定义多发性硬化症的临床过程:一项国际调查的结果,“神经学,46卷,不。4、907 - 911年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. w·克鲁斯卡尔和w·a·沃利斯”的排名标准之一方差分析,“美国统计协会杂志》上卷,47号260年,第621 - 583页,1952年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. c·m·道尔顿·a . Brex k . Miszkiel et al .,”应用程序的新的麦当劳标准暗示多发性硬化症患者临床孤立综合征”神经病学年鉴,52卷,不。1,47-53,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. a Compston a科尔斯,“多发性硬化症”,《柳叶刀》,卷359,不。9313年,第1231 - 1221页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. h . Tremlett d徽章,诉德文郡,“主要的自然历史进步的女士在不列颠哥伦比亚,加拿大,”神经学,卷65,不。12日,第1923 - 1919页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. b . Runmarker o·安德森,“预后因素在多发性硬化症人群发病率25年的随访中,“大脑,卷116,不。1,第134 - 117页,1993。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. g . v .麦克唐纳和a·霍金斯,”临床研究的主要进展型多发性硬化症在北爱尔兰,英国,”《神经学、神经外科、精神病学,卷64,不。4、451 - 454年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. s . b .凯利k•金塞拉,m . Duggan, n . Tubridy c . McGuigan m·哈钦森,”提议修改2010年麦当劳主要进展型多发性硬化症的诊断标准,“多发性硬化症,19卷,不。8,1095 - 1100年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. >。Sumelahti, p . j . Tienari m .袴,j . Wikstrom“多发性硬化症在芬兰:发病率趋势和差异复发汇款和原发性进行性疾病课程,“神经学神经外科、精神病学杂志》上,卷74,不。1、25 - 28,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. 工作小组由芬兰医学协会任命Duodecim和芬兰社会的神经,“目前护理指导:多发性硬化症,”芬兰Duodecim医学协会和芬兰社会神经,2009年和2012年。视图:谷歌学术搜索
26. m . j .曹国伟s . v . Ramagopalan b . m . Herrera et al .,“MHC传播:洞察性别偏见的易感性,女士”神经学,卷76,不。3、242 - 246年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. 自r Voskuhl和s . m .黄金,多发性硬化症的易感性与性有关的因素和发展”,自然神经学评论》,8卷,不。5,255 - 263年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. e . Myasoedova c·s·克劳松h·m·克雷默t . m . Therneau和s e·加布里埃尔”是类风湿性关节炎的发病率上升?明尼苏达州:结果来自奥姆斯特德县,1955 - 2007”,关节炎和风湿病,卷62,不。6,1576 - 1582年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. r . Voskuhl“性别差异在自身免疫性疾病,”生物学上的性别差异,卷2,不。1,第一条,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. j . Sellner j·克劳斯,a . Awad r·米洛b .缝边器和o . Stuve”女性的发病率和患病率增加多个sclerosis-a批判性分析潜在的环境因素,”自身免疫的评论,10卷,不。8,495 - 502年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. p . Holmqvist m . Hammar a m。Landtblom, j . Brynhildsen“多发性硬化的发病年龄与使用口服避孕药和分娩前诊断相结合,“生育与不孕,卷94,不。7,2835 - 2837年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. m . Magyari n . Koch-Henriksen c . c . Pfleger和p s Sørensen“生殖与多发性硬化的风险,”多发性硬化症,19卷,不。12日,第1609 - 1604页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. t . Kalincik诉Vivek诉Jokubaitis et al .,“性是一个行列式多发性硬化复发发病率和进步的过程中,“大脑,卷136,不。12日,第3617 - 3609页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. j·a·林肯和s·d·库克,”女士gene-epigenetic-environmental贡献因果关系的概述”,神经科学杂志》上,卷286,不。1 - 2,54-57,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. y周,美国辛普森Jr ., a·f·霍洛韦j . Charlesworth van der美,和b . v .泰勒“表观遗传修饰的潜在作用的遗传多发性硬化症,”多发性硬化症,20卷,不。2、135 - 140年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. r . Hohlfeld和h . Wekerle自身免疫性多发性硬化症的概念作为选择性免疫疗法的基础:从白日梦(治疗)管道,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷101,不。2、14599 - 14606年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. d·a·哈a . Compston s Sawcer et al .,“多发性硬化的风险等位基因由全基因组研究中,“《新英格兰医学杂志》上,卷357,不。9日,第862 - 851页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. e . Jakkula诉Leppa, a m。Sulonen et al .,“全基因组关联研究在高风险隔离多发性硬化症揭示STAT3基因的变异有关,”美国人类遗传学杂志》上,卷86,不。2、285 - 291年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. 国际遗传多发性硬化症协会(IMSGC)”,扩大遗传多发性硬化和1型糖尿病之间的重叠,“基因与免疫,10卷,11 - 14,2009页。视图:谷歌学术搜索
40. c·c·帕特森e . Gyurus j . Rosenbauer et al .,“儿童1型糖尿病发病率趋势在欧洲在1989 - 2008年:不均匀性随着时间的增加的证据,”Diabetologia,55卷,不。8,2142 - 2147年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. k . m . Myhr n . GryttenØ。Torkildsen et al .,“需要国家注册中心和多发性硬化症、国际合作研究”Acta Neurologica Scandinavica卷,195年,页1 - 3,2012。视图:谷歌学术搜索

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