扩散张量成像在NAWM和NADGM女士和独联体:协会与候选人在血清生物标志物

文摘

本研究的目的是评估扩散张量成像(DTI)指数在胼胝体和锥体束正常白质(NAWM)和尾状核、丘脑深部灰质(NADGM)在所有亚型女士和临床孤立综合征(CIS)。此外,它是确定这些指标与临床相关措施和候选免疫的血清生物标志物。表观扩散系数(ADC)值明显高于控制所有六个研究spm NAWM地区,名RRMS 4/6的地区和独联体项目组合管理系统和2/6的地区。相比之下,减少部分各向异性(FA)值相比,控制在2/6 NAWM地区发现spm和1/6名RRMS和项目组合管理系统。在名RRMS,神经系统残疾的程度与丘脑的FA值(,)。在慢性进行性亚型和独联体,ADC值NAWM和NADGM MIF的水平,美国和sTNF -α。我们的数据表明,DTI可能是有用的在检测NAWM和NADGM MS患者的病理变化,这些变化与神经系统残疾。

1。介绍

多发性硬化(MS)是最常见的自身免疫性疾病,中枢神经系统(CNS),它的特点是炎症,脱髓鞘和退行性变化(1]。代理标记的识别反映中枢神经系统病理生理事件和相关的临床结果所需的高度精炼患者的诊断和治疗方法发展[女士2,3]。磁共振成像(MRI)是最有价值的paraclinical工具来监控疾病过程在活的有机体内之间的相关性,但临床和传统成像检测措施到目前为止已经普遍不佳(4]。这种现象最可能解释的局限性扩大残疾状态量表(eds)得分和常规磁共振成像的能力,以反映中枢神经系统的变化符合不同表现的女士(4,5]。

女士最近神经病理学研究显示广泛的组织损伤正常白质(NAWM)和灰质(NAGM)组织6)没有检测到常规磁共振成像(7]。非传统磁共振扩散张量成像(DTI)等方法使大脑组织的进一步检查在活的有机体内。DTI利用orientation-dependent扩散性质的水分子在中枢神经系统,并提供独特的信息反映了微观结构损伤的病理过程在大脑8]。组织变化研究了DTI衡量分数各向异性(FA)和表观扩散系数(ADC)。大多数研究NAWM女士的报道增加ADC和减少FA相比,相应的白质区域在健康受试者9- - - - - -11]。相信这些措施的变化反映了轴突损伤和脱髓鞘以及炎症过程(12),虽然相应的病理改变的证据比常规MRI尚不明朗。最近的研究在NAGM强调其损伤发生的早期阶段疾病过程和可能的长期结果的主要决定因素[女士13- - - - - -15]。然而,试图关联DTI指标与临床措施提供了相互矛盾的结果16- - - - - -23]。

识别的生物标志物指示病理生理过程或反应治疗干预个人医学患者会有助于诊断方法和治疗的选择。到目前为止,一些候选人生物标志物已确定在MS患者的血液和脑脊液(CSF) (24,25]。在这些生物标志物,几个分子,包括细胞因子、趋化因子、黏附分子、抗体和凋亡蛋白,研究了由我们和其他人,和一些与疾病相关的活动,神经系统残疾,或治疗反应(25- - - - - -29日]。然而,这些分子之间的相关性和常规MRI发现一直相对较弱(30.,31日]。在这项研究中,我们的目的是评估是否DTI NAWM指数和正常深灰质(NADGM)与不同亚型的女士和独联体和解决他们的协会临床措施和候选人在血清免疫标志物的水平。

2。患者和方法

2.1。研究人群

我们研究共有110名患者(75女性和35岁男性),包括患者复发汇款(名RRMS,女士(女士),次要进步spm,(女士),主要进步的项目组合管理系统,),临床孤立综合征(CIS,),和10个健康对照。所有患者随访在坦佩雷大学医院的门诊部女士和连续招募本研究。这项研究是由坦佩雷大学医院的伦理委员会批准。所有的病人给他们的知情同意。女士的诊断是基于修正后的麦当劳标准及CIS患者被定义为患者第一次临床发作暗示女士(32]。所有名RRMS和spm在缓解患者。我们排除了怀孕的病人或遭受其他临床重大疾病或接受免疫抑制药物进入研究之前至少8周。病人接受神经和MRI检查以及血液采样在同一天。神经系统残疾的确定是基于eds分数(33),疾病活动的数量是基于复发前两年学习条目。所有的临床特点和免疫调节治疗方法列于表1。

2.2。图像采集先生

使用1.5特斯拉先生成像收购磁共振扫描器(德国西门子Avanto,埃朗根)。所有的受试者使用相同的MRI检查协议,由矢状t1的三维(3 d)反转恢复(IR)准备gradientecho成像,轴向T2加权涡轮旋转回声图像,传统的轴向和高分辨率的矢状液体衰减反转恢复成像(天赋),一个轴向T2 *三成像,和一个轴向susceptibility-weighted成像(瑞士)。DTI收集的数据是一个单发spin-echo-based echo-planar diffusion-weighted成像(EPI)序列使用以下参数:重复时间(TR) 3500毫秒(ms),回波时间(TE) 96 ms,片厚度5毫米,1.5毫米,interslice差距的视野(FOV) 230毫米,128矩阵128(平面分辨率= 1.81.8毫米²),值0和1000年代/毫米²3、激发态和12扩散梯度方向。总扫描时间大约是30分钟。

在t2加权斑块的容量分析我们使用天赋序列。这个序列的参数使用TR = 8500毫秒;TE = 100毫秒;TI = 2500毫秒;切片厚度= 5.0毫米;平面分辨率=毫米。

2.3。先生成像后处理和分析

2.3.1。DTI分析

如前所述(执行的DTI分析34)由一名有经验的放射科医师(PD)加上一个物理学家(呃)盲法临床研究对象的细节。使用商业软件的分析神经3 d(美国西门子医疗、莫尔文、PA)在离线工作站。在每一个个体,圆形感兴趣的区域(roi)大约6到106毫米²(根据解剖区域)同时手动放置在相同的位置图片、ADC和FA地图。roi是放置双边(胼胝体除外)在以下解剖位置:内囊后肢的,善存semiovale前、后放射冠前部和后部,胼胝体压部及膝,丘脑、尾状核(图1)。roi都集中在最感兴趣的结构同质区域,避免边境地区,避免部分体积效应。ROI的大小减少如果损伤被发现在预定义的ROI。相同大小的roi图像被吸引的健康对照组在同一患者的解剖位置。

2.3.2。容量分析

体积分割的斑块在大脑中进行了使用半自动软件Anatomatic在PC / Windows 95操作环境和盲目图像进行分析。

2.4。免疫测定

水平的细胞因子,趋化因子和凋亡分子可以确定71年患者女士(33名rrms 18 spm, 20项目组合管理系统),15个主题与独联体和21控制的血液样本。从血液和血清分离分析了14种不同的分子:白介素(IL) 2、IL - 6、IL - 10, IL-12p70,干扰素(IFN)巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、肿瘤坏死因子(TNF)TNF-related凋亡诱导配体(TRAIL),美国和Fas配体(sFasL)和趋化因子CXCL10 CCL2, CCL3和亚兰如前所述26]。分子的水平是由Luminex (Bio-Plex悬浮阵列系统,Bio-Rad实验室、钙、美国)。小道ELISA测定的水平。

2.5。统计分析

临床评估,DTI、免疫与PASW统计数据分析了Windows版本18.0(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。平均DTI值计算从左右两边为每个地区获得一个值。DTI指数之间的差异和群体内部评估使用单变量方差分析与年龄作为协变量,后跟一个事后多个成对比较Bonferroni调整。被认为是比较具有统计学意义,如果值小于0.005 (;5组)或0.0006 (;5组和8 Bonferroni调整后的大脑区域)。DTI指标之间的关系和临床参数(eds、复发、疾病持续时间、年龄)和免疫分子MIF, sTNF -,美国与斯皮尔曼相关系数进行了研究。没有纠正多个值的相关分析比较。在相关性分析中,如果值小于0.01被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。临床数据

临床特点包括疾病持续时间,其prestudy活动,eds分数,和治疗的患者是列于表1。短名RRMS患者疾病持续时间和eds得分低于患者spm或项目组合管理系统。前两年招生,七36名RRMS患者无复发,其它12个病人有一个复发,其余17个受试者2到5复发。21 76 MS患者接受β干扰素(IFN -β)和其他三名患者glatiramer醋酸。在独联体集团,eds比分是0除了三个科目的分数1。

3.2。卷的T1和天赋病变

才能确定病变的体积在73 MS患者和22与CIS科目。看来在spm天赋病变的卷名RRMS相比增加和CIS(名RRMS: 8.09.7;spm: 12.69.3;项目组合管理系统:9.011.4;独联体:2.13.1厘米³;的意思是SD)。

3.3。DTI指数在不同亚型的女士和CIS

八个不同的大脑解剖区域的ADC和FA值从不同亚型的MS患者进行分析,独联体和健康控制(图2)。控制相比,增加了ADC值在6/8的地区发现了spm(内囊,放射冠前部和后部,中枢semiovale,和胼胝体压部和膝),4/8两名RRMS区域或项目组合管理系统(内囊、放射冠前和后,椎体semiovale),和2/8区域(内囊和中枢semiovale)在CIS(图2(一个))。相应的比较足总指数显示,2/8的FA值明显降低区域(膝和胼胝体压部)在spm, 1/8的地区名RRMS和项目组合管理系统(胼胝体膝),和1/8的地区(尾状核)在CIS(图2 (b))。

比较不同亚型女士和CIS患者显示更高的ADC值在3/8区域(放射冠前部和后部和胼胝体膝)在spm和1/8的地区在项目组合管理系统(放射冠前),但没有名RRMS和CIS(之间的差异被发现,图2(一个))。进一步对比女士亚型有1/8区域的ADC值增加(放射冠前)spm名RRMS相比,但没有名RRMS spm和项目组合管理系统之间还是有差异的。相应比较FA值显示显著降低FA值在3/8区域(胼胝体压部和膝和尾状核)的spm组相比,独联体,但是没有发现差异之间的独联体和名RRMS或项目组合管理系统。(图2 (b))。对比女士亚型显示显著降低FA值在一个地区在spm(胼胝体膝)。没有发现差异在足总名RRMS和项目组合管理系统之间的关系。

3.4。DTI指数之间的联系、临床参数和免疫分子

八个大脑区域的ADC和FA值进一步与临床相关参数,包括prestudy疾病活动,eds分数,疾病持续时间、年龄、免疫生物标志物(表和候选人2和图3)。根据clinicoradiological相关性分析,eds名RRMS组的得分与丘脑的FA值(,,图3(一个))。名RRMS组的疾病持续时间与ADC值的尾状核(,,图3 (b)prestudy之间),但没有发现协会活动,年龄和DTI指标的组。

候选人免疫生物标记中使用的数据相关性分析本研究之前报道了我们组(见补充表1在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2013/265259)。在这项研究中,我们专注于这些分子(美国,sTNF -α和MIF)似乎是重要的在我们先前的研究[26,35因此被视为生物标志物。DTI指数和生物标志物之间的显著相关性慢性进步团体和CIS(数据限制3 (c)- - - - - -3 (e))。在spm,放射冠后的ADC值与MIF的水平(,,图3 (c)),而在项目组合管理系统,丘脑的ADC值与sTNF -α(,,图3 (d))。在独联体、内囊的ADC值与美国的水平(,,图3 (e))。

4所示。讨论

DTI是一种很有前途的技术检测脱髓鞘和轴突病变女士和揭示损失扩散微观NAWM和NAGM的变化。直到现在,大多数以前的DTI研究一直集中在特定亚型(女士17,23,36,37)或合并MS组(10,20.),而只有少数的研究包括所有亚型女士和CIS (11,38,39]。因此,DTI研究覆盖整个临床所需的女士和独联体光谱评估这种方法在临床实践的适用性。在目前的研究中,我们的目的是检查是否DTI指数在锥体束和NAWM胼胝体和尾状核、丘脑NADGM与不同亚型的女士和独联体相关联。此外,我们研究了这些措施是否与神经功能障碍和疾病有关的活动。我们还研究了DTI指数和候选人在血清免疫标志物之间的联系。

根据这项研究,增加NAWM区域的ADC值已经出席了CIS阶段,和这些变化在spm成为最普遍。在前面的研究中,DTI异常已发现在所有亚型女士和独联体,尽管损伤的程度不同亚型之间(10,11,38- - - - - -44]。符合我们的数据,Preziosa等人显示所有NAWM研究区域的ADC值开始增加在独联体阶段,而最明显的显微结构的损伤检测spm (39]。足总异常检测只在胼胝体区域,在spm阶段最为明显。类似的结果也已报告的其他调查人员(11,38,43]。Cercignani等人发现更低的FA和更高的ADC值在患者的胼胝体spm名RRMS患者相比,项目组合管理系统(11]。另一项研究显示,增加了ADC值的胼胝体膝spm控制和名RRMS相比,但FA值没有显著差异(38]。Hannoun等人测量DTI指数在中枢semiovale和发现FA值降低,增加ADC值在spm名RRMS[相比43]。因此,我们和其他人所产生的数据表明,更大的扩散系数的增加是符合疾病的更高级的阶段,在战胜炎症退行性变化。神经病理学的研究也表明,白质更严重影响比名RRMS spm和项目组合管理系统45]。在这些研究中,新的和积极的白质病变主要是名RRMS患者中发现,尽管NAWM弥漫性炎性损伤和NAGM一起皮质髓鞘脱失是慢性进行性亚型的特点6]。根据我们的数据,值得注意的是扩散系数的变化也出现在项目组合管理系统,但这个亚型的损害比spm似乎不太严重。在方法论方面,数据从我们的工作和其他人的建议,ADC指标更敏感比FA措施检测微观结构的变化NAWM女士在本研究应用ROI-based方法,而其他研究也使用直方图分析检测全脑损伤(9,40)和voxel-wise分析检测区域异常(10,39,42,46并行)。我们认为DTI在MS检测病理过程中可能是有用的,在临床实践中可能证明是有价值的。

在名RRMS,发现一个强大的协会之间的FA值丘脑和神经系统残疾所表达的eds得分。这符合早期的研究报告英足总之间的正相关和ADC值的丘脑和尾状核和神经系统残疾名RRMS [47]和spm [47,48]。这些研究还报告了更高的ADC和FA值尾状核、丘脑在这些亚型与健康对照组相比,虽然在目前的研究中,这种差异之间的亚型和控制不能被发现。建议增加FA在灰质可能表明小胶质激活或其他炎症活动49]。此外,常规磁共振成像研究显示萎缩尾状核、丘脑的存在即使在疾病的早期阶段(13,50]。这样的丘脑损伤病人与残疾有关女士和认知障碍(51,52]。因此,基于这些数据,DTI NADGM指数可能残疾女士在早期积累的有用指标。

DTI结果之间的相关性和免疫分子标志物是一个新的方法可能是有用的在改进诊断和选择和优化女士适当的治疗。迄今为止,候选人之间的相关性免疫标记和损伤量量化由常规MRI相对较弱(30.,31日]。神经病理学研究表明,轻度炎症,以及小胶质激活神经胶质过多症、脑弥漫性轴索损伤,神经纤维变性,目前也在NAWM和NAGM [53]。因此,我们的目的是探讨是否炎性分子MIF、美国,TNF -α早些时候,被认为是(26,35)是重要的女士,与扩散各向异性变化NAWM NADGM。一般认为血液中免疫标记至少部分反映血脑屏障隔间内的炎症活动(54]。CSF为这些目的会更好,但也有著名的限制其可用性,因此血是一个不错的选择对于识别生物标记(55]。最近,新的和迅速新兴技术允许大规模识别潜在的生物标记物的方法已被开发,他们将为生物标志物的发现提供了新的机遇56]。

在我们之前的研究中,我们表明,增加名RRMS MIF水平与临床疾病相关活动(26,35),同时增加sTNF——的水平α和美国在项目组合管理系统显示血清炎性活动亚型的存在(26]。MIF释放从细胞质门店在免疫激活,它促进炎症细胞的迁移到中枢神经系统(57]。sTNF -α少突胶质细胞介导细胞凋亡和促进炎症(58),而美国显示抑制Fas-mediated凋亡[59]。在这项研究中,获得的血液炎症分子的水平从86年的100名患者与DTI指数。患者的慢性进行性亚型和独联体在目前的研究中,这些分子与扩散系数的变化放射冠后,内囊NAWM和丘脑NADGM(数字3 (c)- - - - - -3 (e))。因此,这些观察和先前的研究表明,这些分子,反映炎性疾病活动,女士微观结构的变化与发展。

5。结论

目前的研究表明,大多数异常DTI指数都出现在spm,尽管变化被认为在疾病女士和CIS的频谱。残疾和丘脑的FA指标之间的关系表明,DTI神经系统残疾的可能是一个有用的指标。然而,确定这种方法的实用程序需要纵向研究。之间的关联DTI指数NADGM和NAWM MIF的水平,美国和sTNF -α表明这些分子的参与等促进中枢神经系统的显微结构的变化。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

作者研究中同样起到了推波助澜的作用。

确认

这项研究是坦佩雷大学医院的财务竞争力的研究经费支持,芬兰的文化基础,芬兰的大脑基础。

补充材料

引用

1. g·f·吴和e·阿尔瓦雷斯多发性硬化症的immunopathophysiology。”神经诊所卷,29号2、257 - 278年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. m . Comabella和k . Vandenbroeck药物基因组学和多发性硬化症:朝着个性化医学”当前神经病学和神经科学报告,11卷,不。5,484 - 491年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. Ziemann, m . Wahl大肠Hattingen, h . Tumani”发展的生物标志物作为神经退行性疾病,多发性硬化症”神经生物学的进展,卷95,不。4、670 - 685年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. m .菲利皮主持和f . Agosta成像生物标志物在多发性硬化症,”磁共振成像杂志》上没有,卷。31日。4、770 - 788年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. j·a·科恩,s . c . Reingold c·h·波尔曼和j·s . Wolinsky“残疾多发性硬化症的临床试验结果测量:目前状况和未来前景,”《柳叶刀神经病学,11卷,不。5,467 - 476年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. a . Kutzelnigg c . f . Lucchinetti c Stadelmann et al .,“皮质髓鞘脱失和弥漫白质损伤在多发性硬化症,”大脑,卷128,不。11日,第2712 - 2705页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. m .菲利皮主持,m . Absinta和m·a·罗卡“未来的核磁共振成像工具在多发性硬化症,”神经科学杂志》上,卷331,不。1、14 - 18,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. m . Rovaris f . Agosta大肠帕加尼,m .菲利皮主持“扩散张量成像,先生”神经影像学诊所北美,19卷,不。1,37-43,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. h . Vrenken j·j·g·吉尔茨·d·l·Knol et al .,“正常白质变化随距离在多发性硬化病变,“美国神经放射学杂志》,27卷,不。9日,第2011 - 2005页,2006年。视图:谷歌学术搜索
10. s . d . Roosendaal j·j·g·吉尔茨h . Vrenken et al .,“区域DTI多发性硬化症患者,差异”科学杂志,44卷,不。4、1397 - 1403年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. m . Cercignani m . Bozzali g . Iannucci g . Comi和m .菲利皮主持“Intra-voxel和多发性硬化症患者inter-voxel一致性评估使用扩散张量磁共振成像,”神经学期刊,卷249,不。7,875 - 883年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. g . Poloni a . Minagar e·m·哈克和r . Zivadinov,“最近的事态发展在多发性硬化症的成像,”神经学家,17卷,不。4、185 - 204年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. r·g·亨利·m·Shieh b . Amirbekian涌,d·t·奥田硕d·佩尔蒂埃,”连接白质损伤在临床孤立综合征和丘脑的萎缩,”神经科学杂志》上,卷282,不。1 - 2、61 - 66年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. g . t s, r·他·尼尔森,j . s . Wolinsky p·a·斯瓦米,“深灰质萎缩在多发性硬化症:一个基于张量的形态测量学,”神经科学杂志》上,卷282,不。1 - 2,39-46,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. m . Battaglini a·乔治·m·l·Stromillo et al .,“Voxel-wise评估区域复发缓和多发性硬化的脑萎缩进展,”神经科学杂志》上,卷282,不。1 - 2,页则高达55 - 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. c·m·格里芬d . t .甜菜、o . Ciccarelli et al .,“扩散张量成像在早期复发缓和多发性硬化,“多发性硬化症,7卷,不。5,290 - 297年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. k·m·哈桑·r·k·古普塔,r·m·桑托斯·j·s . Wolinsky和p . a . Narayana医院“扩散张量分数各向异性的正常胼胝体七段在健康成年人和复发缓和多发性硬化患者,”磁共振成像杂志》上,21卷,不。6,735 - 743年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. m·威尔逊,c . r .鲤鱼p·s·摩根和l . d . Blumhardt“锥体束扩散张量磁共振成像映射的多发性硬化症:改善残疾人的相关性,”神经学神经外科、精神病学杂志》上,卷74,不。2、203 - 207年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 卡德尔,h·约翰森伯格m . Wylezinska et al .,“不和谐的白质N-acetylasparate和扩散磁共振成像措施表明,慢性代谢障碍导致轴突在多发性硬化病理,”科学杂志,36卷,不。1,19-27,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. o . Ciccarelli d . j .答案c a m . Wheeler-Kingshott et al .,“调查女士正常大脑使用扩散张量磁共振成像和临床相关性,”神经学卷,56号7,926 - 933年,2001页。视图:谷歌学术搜索
21. 林x, c . r .鲤鱼p·s·摩根,g . Niepel和c . s . Constantinescu”“重要性抽样”:女士来扩散张量神经纤维束造影的使用量化病理学相关的特定的障碍,”神经科学杂志》上,卷237,不。1 - 2日,13 - 19,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. o . Ciccarelli c . a . Wheeler-Kingshott m·a·麦克莱恩et al .,“脊髓光谱和diffusion-based tractography残疾评估急性多发性硬化症,”大脑,卷130,不。8,2220 - 2231年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. a·乔治·j·宫,h·约翰森伯格et al .,“脑白质微结构的关系和临床复发缓和多发性硬化的措施,”磁共振成像杂志》上没有,卷。31日。2、309 - 316年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. t . Derfuss,“个性化医疗在多发性硬化症:希望还是现实?”BMC医学第116条,卷。10日,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. 诉Pravica m·马尔科维奇,m . Cupic et al .,“多发性硬化症:个性化疾病易感性和治疗反应,”生物标志物在医学,7卷,不。1,59 - 71年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. s . Hagman m . Raunio m·罗西·Dastidar i Elovaara,“抵抗炎症生物标记资料在血液不同亚型的多发性硬化症:前瞻性临床和MRI随访研究,“神经免疫学杂志,卷234,不。1 - 2、141 - 147年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. m . Ukkonen吴x、b . Reipert p . Dastidar i Elovaara,“细胞表面粘附分子和细胞因子配置文件主要进展型多发性硬化症的”多发性硬化症,13卷,不。6,701 - 707年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. h . Tumani H.-P。哈,缝边器et al。”在多发性硬化症脑脊液生物标记,”疾病的神经生物学,35卷,不。2、117 - 127年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. m . Krumbholz h·费伯干扰素- f . Steinmeyer et al。。$\beta$多发性硬化:增加金属含量对B细胞自身免疫,”大脑,卷131,不。6,1455 - 1463年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. j·克劳斯,b . s .库内j . Tofighi et al .,“血清细胞因子水平并不与疾病活动和严重性评估大脑核磁共振在多发性硬化症,”Acta Neurologica Scandinavica,卷105,不。4、300 - 308年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. g . Giovannoni d·h·米勒:a . Losseff et al .,“血清炎症标志物与临床/ MRI在多发性硬化疾病进展的标志,”神经学期刊,卷248,不。6,487 - 495年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. c·h·波尔曼,s . c . Reingold g . Edan et al .,“多发性硬化诊断标准:2005年修订的“麦当劳标准”,“神经病学年鉴,卷。58岁的没有。6,840 - 846年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. j . f . Kurtzke”评级神经损伤在多发性硬化症:扩大残疾状态量表(eds)、“神经学,33卷,不。11日,第1452 - 1444页,1983年。视图:谷歌学术搜索
34. 美国Hakulinen, a .打烙印,p . Ryymin et al .,“使用定量的方法的重复性和变体扩散张量成像的大脑,先生”BMC医学成像第三十条,卷。12日,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. s . Rinta h . Kuusisto m . Raunio et al .,“Apoptosis-related分子在多发性硬化症的血液,”神经免疫学杂志,卷205,不。1 - 2、135 - 141年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. w·田,t·朱j .钟et al .,“进步下降分数各向异性在串行DTI胼胝体的考试:一个假定的标记spm的疾病活动和发展”神经放射学,54卷,不。4、287 - 297年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. t . Sigal m . Shmuel d·马克,h·吉尔和a·阿娜特”扩散张量成像的胼胝体完整性在多发性硬化症:与疾病相关变量,“神经影像学杂志》,22卷,不。1,33-37,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. h . Vrenken p . j . w . Pouwels j·j·g·吉尔茨et al .,“改变扩散张量在多发性硬化症正常脑组织:皮质扩散变化似乎相关临床恶化,”磁共振成像杂志》上,23卷,不。5,628 - 636年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. p . Preziosa m·a·罗卡s Mesaros et al .,“内在损害主要白质束患者不同临床表型的多发性硬化症:先生voxelwise发表的一项研究中,“放射学,卷260,不。2、541 - 550年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. f . c . c . s . Yu林段y, y . Liu h·雷和k·c·李,“直方图分析扩散措施在临床孤立综合征和复发缓和多发性硬化,“欧洲放射学杂志,卷68,不。2、328 - 334年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. a·盖洛m . Rovaris r·里瓦et al .,”发表的磁共振成像检测正常白质损伤患者短期疾病无关的活动最早多发性硬化症的临床阶段,“神经病学档案,卷62,不。5,803 - 808年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. e·拉兹m . Cercignani大肠Sbardella et al .,“多发性硬化症的临床孤立综合征暗示:voxelwise灰质和白质区域调查,“放射学,卷254,不。1,第234 - 227页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. s . Hannoun m . Bagory f . Durand-Dubief et al .,“扩散和代谢改变的相关性在不同临床类型的多发性硬化症,”《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。第三条ID e32525, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. p . Tortorella m·a·罗卡d . m . Mezzapesa et al .,“灰质和白质损伤的MRI量化与早发性多发性硬化症患者,”神经学期刊,卷253,不。7,903 - 907年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. s . Bramow j·m·弗里希h . Lassmann et al .,“脱髓鞘和remyelination进展型多发性硬化症的”大脑,卷133,不。10日,2983 - 2998年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. m . Onu a . Roceanu美国Sboto-Frankenstein et al .,“扩散异常地图脱髓鞘疾病:与临床的相关性分数,”欧洲放射学杂志,卷81,不。3,pp. e386-e391, 2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. f . Tovar-Moll即Evangelou, a . w .赵et al .,“丘脑参与及其对临床的影响在多发性硬化症患者残疾:3 t的扩散张量成像研究,“美国神经放射学杂志》,30卷,不。7,1380 - 1386年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. s . Hannoun f . Durand-Dubief c Confavreux et al .,“扩散tensor-MRI证据extra-axonal尾核神经元变性和多发性硬化患者的丘脑核”美国神经放射学杂志》,33卷,不。7,1363 - 1368年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. m .花茎甘蓝,f·里纳尔蒂,d . Seppi et al .,“皮质发表的异常在多发性硬化症:三年的纵向研究,“放射学,卷261,不。3、891 - 898年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. n . Shiee p l . Bazin k . m . Zackowski et al .,“回顾脑萎缩及其在多发性硬化症、残疾的关系”《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。5篇文章ID e37049 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. s . Mesaros m·a·罗卡大肠帕加尼et al .,“丘脑损伤预测原发性进行性多发性硬化症在5年的发展,“美国神经放射学杂志》,32卷,不。6,1016 - 1020年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. d . Horakova t . Kalincik j . Blahova Dusankova, o . Dolezal,“临床相关灰质病理多发性硬化症,”BMC神经学第十条,卷。12日,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. h . Lassmann w·勃拉克,c . f . Lucchinetti“多发性硬化症的免疫病理:概述”,大脑病理学,17卷,不。2、210 - 218年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. m . Sospedra和r·马丁“多发性硬化症的免疫学,”年度回顾的免疫学,23卷,第747 - 683页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. Rajasekharan和a .酒吧或“从板凳到床边女士:挑战翻译生物标志物临床实践发现,“神经免疫学杂志,卷248,不。1,第72 - 66页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. m . Comabella和m . k . Racke”新技术在多发性硬化症、生物标志物发现“神经免疫学杂志,卷248,不。1,p。2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. A . p . Kithcart g·m·考克斯t Sielecki et al .,“巨噬细胞迁移抑制因子的小分子抑制剂治疗炎性疾病,”美国实验生物学学会联合会杂志,24卷,不。11日,第4466 - 4459页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. m·h·Holtmann和m·f·纽赖特”微分TNF-signaling慢性炎性疾病,”当前分子医学,4卷,不。4、439 - 444年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. f .氧化锌碘仿糊”,细胞凋亡在多发性硬化症,“细胞和组织的研究,卷301,不。1,第171 - 163页,2000。视图:谷歌学术搜索

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