文摘
不确定性存在是否相似或不同的机制导致的发病机制不同亚型的多发性硬化症(MS)。幼稚T细胞内稳态的详细分析表明,患者复发缓和女士(名RRMS)和原发性进步女士(项目组合管理系统)早发性胸腺退化,导致降低胸腺输出。降低胸腺输出导致二次外围自我平衡的改变天真的CD4 t细胞,这密切模仿t细胞变化观察到糖尿病的实验动物模型。自我平衡的T细胞受体(TCR)引起的信号和幼稚T细胞增殖自身多肽。因此,天真的CD4 t细胞识别信号增加的结果,没有增加增殖,在项目组合管理系统,增加天真的CD4 t细胞的稳态扩散名RRMS有利于自身免疫的发展。因此,看来极有可能,周边t细胞改变二次胸腺异常导致女士亚型的发病机理。
1。介绍
女士是一种慢性炎症和神经退行性疾病的中枢神经系统。一个持续的问题是是否相似或不同的机制导致女士不同亚型的发病机制。当前舆论引起外周T细胞在一个针对中枢神经系统抗原的自身免疫反应作为名RRMS发病的机制,而不是在项目组合管理系统或spm (1,2]。相反,一些人声称,中枢神经系统损伤在进步,是由于神经退化3),或作为建议最近,神经炎症过程局限在血脑屏障(4]。
自身免疫的基础在女士是一个相当大的兴趣的话题。在过去的20年里,在我的实验室研究工作的可能性胸腺异常导致我们最初专注于名RRMS女士的发病机理。我们研究的结果的t细胞受体(TCR)曲目(见下文)让我们质疑名RRMS患者改变了t细胞内稳态。我们还考虑项目组合管理系统的可能性病人分享与名RRMS患者t细胞稳态的改变。一些研究显示,t细胞稳态的改变导致自身免疫。胸腺已被证明有一个重要的角色在实验性自身免疫性脑脊髓炎的规定(运算单元)5]。外围自我平衡的t细胞对淋巴细胞减少的反应有一个实验性自身免疫性糖尿病发展的核心作用[6和胰岛细胞移植后的患者7]。类风湿性关节炎,一组研究人员报告稳态周边t细胞改变,可能继发于降低胸腺输出虽然胸腺变更的直接证据是没有获得8]。总结如下,我们降低胸腺输出的直接证据不仅在名RRMS还在项目组合管理系统。这减少了胸腺输出导致外围稳态响应和t细胞激活女士在两个亚型。提出了在这里,类似于lymphopenia-induced自身免疫(6),降低胸腺输出结果的稳态响应,导致两名RRMS的发病机制和项目组合管理系统。也就是说,两种亚型的女士是t细胞内稳态的障碍。
2。研究在名RRMS TCR的曲目
1993年,伍兹等人报道,antigen-stimulated名RRMS患者t细胞产生重大的变化在他们的整体识别多样性,也就是说,TCR体验(9]。这份报告让我们质疑TCR曲目转变发生在如果从名RRMS患者t细胞,这些变化是否会导致名RRMS的发病机制。为了解决这种可能性,我们分析新孤立的天真的CD4 t细胞,通过定义尚未antigen-stimulated。我们认为,这些T细胞的变化独立于免疫反应在名RRMS和名RRMS爆发之前。我们研究同卵双胞胎名RRMS不和谐的。在比较健康的同卵双胞胎,双胞胎的影响和他们的健康cotwins TCR剧目的转变,特别是在complementarity-determining 3 (CDR3上)地区的几个TCR Vβ基因片段(10]。因为我们幼稚t细胞进行分析,研究结果表明,这些变化先于名RRMS和可能使名RRMS的发展。重要的是,它似乎不太可能,这些变化足以启动女士本身作为健康和影响成员的不和谐的双胞胎了TCR曲目变化(10]。
我们考虑几个可能的解释细胞剧目的转变。首先,我们排除了双胞胎之间的遗传差异,包括HLA差异解释细胞剧目变化(见[10详细讨论)。在这方面,基因影响CDR3上体验是极不可能的;TCR多样性是随机生成的90%核苷酸在thymopoiesis CDR3上区域内增加,这些增加的是独立的遗传背景的11]。其次,随机的基础上是不可能的,因为两个成员不和谐的女士双胞胎共享TCR剧目的转变。第三,和一个更可能的解释是,未知的环境因素影响了每个成员不和谐的一对双胞胎,改变细胞剧目形成胸腺;我们没有直接的证据来支持这个解释。胸腺中起中心作用以来幼稚t细胞生成和t细胞内稳态(了12]),我们假设女士是t细胞内稳态的障碍。
3所示。t细胞体内平衡:一个简短的总结
体内平衡是一个生物系统的能力来维持平衡的生理机制,以应对改变(13]。t细胞内稳态管制十分严格,包括胸腺输出之间的平衡,减少成倍增长,随着年龄增长,交付死亡和生存的信号,幼稚t细胞分化成记忆细胞,周边t细胞增殖。这种t细胞增殖t细胞在健康人体内平衡是一个重要的因素,因为它有助于维持t细胞数量的胸腺退化(14]。
4所示。降低胸腺输出名RRMS和项目组合管理系统
信号联合t细胞受体切除圈(sjTRECs)往往是量化的衡量胸腺输出(14- - - - - -26]。sjTRECs形式TCR的副产品在晚thymopoiesis基因重排。这些sjTRECs胞质环状DNA片段(游离)有丝分裂期间,不能复制14,15]。因此,减少sjTREC频率,减少sjTRECs常数单元数量(例如,sjTRECs / 106细胞),可能是由于减少了胸腺输出或增加外周t细胞增殖(14,15]。在名RRMS,各种调查报告减少sjTREC频率在外周血单核细胞(PBMC)或T子集。像人们预计的困难在解释sjTREC频率,一些人声称降低胸腺输出而另一些提高的可能性增加周边T细胞增殖在名RRMS [18- - - - - -22]。不同的解释的一个重要原因是,这些研究包括胸腺输出的直接测量,它不包括周边T细胞增殖的贡献。幼稚T细胞包含绝大多数sjTRECs而记忆T细胞包含很少sjTRECs [14]。记忆T细胞数量随年龄的增加而增加(27),也可能随慢性免疫反应的大小,因此,任何演示控制差异sjTREC PBMC的内容或者总T细胞可以反映,部分患者记忆T细胞数量差异和控制。在解释sjTRECs为了避免这些困难,我们孤立的幼稚T子集和研究他们的sjTREC内容。为了排除可能的治疗影响sjTRECs,我们只研究名RRMS患者在缓解期;没有被接受糖皮质激素,免疫调节药物在今年研究前,和所有的患者均未曾接受过细胞毒性剂。因为大多数名RRMS患者接受某种形式的治疗,我们不能确定足够的病人疾病持续时间来控制。没有病人明显的证据,如重症肌无力胸腺疾病。在一项研究中,我们发现名RRMS患者,但是没有结束,40岁年龄组相比显著降低sjTREC频率(23]。两名RRMS患者和项目组合管理系统在第二项研究中,我们观察到sjTREC频率天真的CD4和天真的CD8 T细胞减少指数随着年龄的增长在健康对照组(24),如图1(一),1 (b)。这一发现是一致的一些报告表明胸腺输出随年龄增加(14,15]。与控制,幼稚t细胞sjTREC频率与年龄没有显示明显降低名RRMS或项目组合管理系统。相反,年轻的名RRMS和项目组合管理系统患者sjTREC频率低于控制类似的年龄,和这些频率保持在较低水平,随着年龄增长的患者(24]。这些研究结果表明,两名RRMS患者和项目组合管理系统降低胸腺输出。
(一)
(b)
(c)
(d)
自sjTRECs影响不仅通过胸腺输出,而且通过T细胞分裂(14,15),我们寻求减少MS患者的胸腺输出的直接证据。sjTREC总数幼稚T细胞池中,例如,sjTRECs /毫升的外周血,不受外围影响T细胞增殖,从而提供一个优越的胸腺输出(25]。总天真的CD4 t细胞sjTRECs相比显著降低在名RRMS患者和项目组合管理系统控制(见图1 (c)),表明降低胸腺输出两种亚型女士(24]。延长这项工作,我们利用一个数学模型,它提供了第一个报道的定量测量胸腺出口(t细胞/天)。这个模型考虑天真的CD4 t细胞sjTREC内容和天真的CD4 t细胞的绝对数量和识别和排除了t细胞增殖的贡献,以表达增殖标记ki - 67,天真的CD4 t细胞sjTREC内容(26]。应用这个模型表明,两名RRMS患者和项目组合管理系统降低胸腺出口天真的CD4 T细胞/天控制相比,胸腺出口是低年轻患者患者团体和仍然很低,随着年龄增长(见图1 (d))。令人惊讶的是,胸腺出口天真的CD4 t细胞/天比名RRMS低项目组合管理系统(24]。综上所述,定量数据显示,两名RRMS患者和项目组合管理系统主要胸腺变更与早发性胸腺退化,从而降低胸腺输出(23,24]。
5。增加了女士的天真的CD4 t细胞生存信号
的长期维护功能和外围幼稚t细胞的生存取决于细胞信号通过self-peptide-MHC二类分子和通过IL-7 IL-7受体(CD127)信号,进而诱发bcl - 2表达的抗凋亡分子(12]。我们在名RRMS质疑生存信号增加,项目组合管理系统。在一项研究中,我们发现bcl - 2的表达明显增加的CD31-negative (CD31neg)细胞名RRMS患者与控制(23];CD31-positive天真的CD4 T细胞CD4最近包括胸腺移民而CD31neg从胸腺细胞是遥远的起源16,28]。我们发现bcl - 2的表达增加了天真的CD4和CD8 T细胞专业患者相比,控制(24]。这些发现表明增加的生存信号在两个病人群体,这可能在一定程度上弥补了胸腺输出在这些患者中,也就是说,帮助维持外围幼稚t细胞池的大小。bcl - 2表达也可能增加相关性女士易感性;过度的-arrestin 1、bcl - 2表达的积极的监管机构,增加,对实验性自身免疫性脑脊髓炎和女士的CD4 T细胞的表达增加-arrestin 1 (29日]。
6。增加了女士的幼稚t细胞增殖和细胞信号
的大小(CD3-CD4-CD8)早期胸腺细胞的增殖是胸腺输出的主要决定因素。早期胸腺细胞增殖减少逐步随着年龄的增长,这就解释了进步与年龄有关的降低胸腺输出发生在健康个体(30.,31日]。我们使用两种策略来评估周边稳态扩散;在所有的研究中,我们分析了幼稚t细胞的增殖标记ki - 67的表达,这是表示在所有细胞在G1, G2, M细胞周期的阶段(32];在一项研究中,我们量化天真的CD4 t细胞trec,早期胸腺细胞增殖的副产品(30.]。在早期的研究中,我们报告增加ki - 67天真的名RRMS患者CD8 T细胞增殖水平与控制(18]。在以后的研究中,我们报告逐步减少与年龄有关的天真的CD4 t细胞trec名RRMS患者和控制。这一发现表明,名RRMS患者增加了天真的CD4 t细胞稳态扩散(23];胸腺细胞增殖增加似乎减少的一个可能的解释trec,因此扩散与胸腺退化的过程不一致(30.,31日]。我们也试图用更直接测量的胸腺细胞增殖,sj /TREC比率;获得这一比率一些量化6或10trec,推断13trec,然后计算sj /TREC比率(31日,33]。量化后六trec群名RRMS患者和年龄组,我们发现个人TREC水平差距显著。我们在实验室,计算得出sj /TREC比率不会提供准确,胸腺细胞增殖的直接措施(23]。ki - 67表达水平的详细比较天真的CD4 T-subsets从名RRMS患者和对照组显示,然而,在名RRMS天真的CD4 t细胞增殖,增加主要在CD31-positive细胞CD31表达的最高水平(CD31hi细胞或CD4最近胸腺emigrants-for细节,参见[23])也在CD31neg细胞。我们的扩散数据表明,增加外周t细胞增殖可能一定程度上有助于减少sjTRECs名RRMS,建议在其他报告(18,22),但是,在部分4,名RRMS sjTRECs减少主要是由于降低胸腺输出。
几个报告强调CD31-positive天真的CD4 T细胞识别信号诱发CD31表达,这是伴随着增加天真的CD4 T细胞增殖(28,34]。我们分析了天真的CD4 t细胞表达CD31的比例作为一个潜在的指标增加扩散在项目组合管理系统,与名RRMS比较和控制。一个与年龄有关的降低这一比例只有在项目组合管理系统(见图2)[24]最初建议增加天真的CD4 t细胞增殖在项目组合管理系统相对于其他两组。然而,ki - 67表达没有差别的项目组合管理系统控制或名RRMS患者(24]。同样,如果增加扩散发生在项目组合管理系统,天真的CD4 t细胞sjTREC频率也应该减少随着年龄的增长,但这并未发生(24]。最近的一项研究表明,细胞信号不诱导全损CD31的t细胞表面而是乳沟和脱落的部分CD31包含常用anti-CD31抗体识别的抗原决定基(35]。因此,我们的数据表明增加CD4 T细胞识别信号天真的项目组合管理系统没有增加增殖。
7所示。结论
早发性胸腺退化的直接证据,在名RRMS胸腺输出减少,上面所描述的那样,降低胸腺输出的间接证据支持从其他实验室(19- - - - - -22]。据我所知,我们是唯一一组报告在项目组合管理系统降低胸腺输出。限制我们的研究之一是,我们没有明确的证据的基础上降低胸腺输出女士虽然我们TCR曲目研究提高的可能性,一些未知的环境因素/因素在名RRMS目标(s)胸腺(见上图)。胸腺出口的直接分析表明,胸腺的改变发生在生命早期在名RRMS和项目组合管理系统,出现女士的时候或者之前,胸腺一生中仍然存在“缺陷”,表示由低但常数的胸腺出口,随着年龄增长水平。换句话说,我们的研究结果显示胸腺退化的早期发病的女士一个研究immunoablation /自体干细胞移植作为一种治疗表明,移植后患者女士女士“重启”他们的免疫系统,这样新产生的胸腺T细胞有各种各样的TCR曲目(36]。这一发现并不符合我们的结果;名RRMS患者最近的40岁以上的继续生成胸腺移民,其中包含大部分的幼稚T细胞识别多样性(37)尽管这一代水平显著低于年龄组(23]。
一个关键的问题是降低胸腺输出相关性两名RRMS女士的发病机制和专业患者增加了天真的CD4 t细胞表达bcl - 2 (23,24]。增加表达的生存信号可以部分弥补减少胸腺输出名RRMS和项目组合管理系统通过帮助保持幼稚t细胞池的大小。正如节中提到的5,增加表达的抗凋亡分子也会增加易感性活动引起的稳态扩散女士MHC收缩TCR曲目和不可避免地扩大autoreactive T细胞,尤其是autoreactive CD31neg天真的CD4 T细胞(28,34]。增加稳态扩散在名RRMS类似于稳态扩散,启动自身免疫糖尿病小鼠模型(6),也就是说,它似乎逻辑表明这个过程名RRMS的发病机理。细胞信号部分乳沟和脱落的原因从天真的CD4 T细胞CD3135]。这个脱落废除的活动CD31-associated immunotyrosine-based抑制图案(ITIMs) [35]。在项目组合管理系统,增加细胞信号天真的CD4 T细胞,可能通过自身多肽,可以激活反应天真的CD4 T细胞,启动自身免疫反应。因为天真的CD4 T细胞在启动免疫反应有一个中心的角色,包括自身免疫反应在名RRMS [38),外围细胞信号/增生性反应降低胸腺输出可能发起autoreactivity项目组合管理系统和名RRMS。如果这种观点是正确的,它仍然悬而未决为什么专业患者显示最小反应抗炎和免疫抑制药物39),为什么专业患者缺乏新的MRI病灶(40]。显然,外围稳态幼稚t细胞反应早发性胸腺退化将持续整个生命在项目组合管理系统和名RRMS为了保持幼稚t细胞池。自然调节性T细胞(nTregs)都包含在天真的CD4 T[子集41和显示spm干扰发育和功能42]。在项目组合管理系统一个可能性就是,早发性胸腺退化改变nTregs,定量或定性,使中枢神经系统损伤是连续没有复发,所提出的一项研究t细胞调节的项目组合管理系统(43]。进一步分析调节性t细胞功能的项目组合管理系统是解决这一问题的关键。
信息披露
数据1和2以前发表在《神经免疫学,233卷,没有。1 - 2、233 - 239年,2011页。爱思唯尔提供许可复制这些数据下执照。2667221066591;许可证日期2011年5月13日。