文摘
目前,抗炎、免疫调节或多发性硬化症(MS)的免疫抑制治疗主要是在疾病的早期阶段,但有效的优势在进步的阶段。目前的治疗策略主要和次要进步的女士都是罕见的。另一个选择可能是鞘内应用去炎松醋酸酯(柠檬酸)。处理的论文数量的优缺点鞘内政府女士前试验中缺乏详细的MS患者的选择,与小样本大小,低剂量类固醇,只有少量的短鞘内管理代理类固醇。本文总结了最近的试验后进行不同的治疗方案。他们在进步MS患者进行痛苦主要来自脊髓症状和记录显著改善eds和步行距离(WD)。囊内的柠檬酸政府提议考虑作为一个患者的治疗选择进步临床课程和脊髓症状为主。
1。介绍
多发性硬化(MS)是最常见的中枢神经系统(CNS)疾病的年轻人往往需要持续的身体和精神残疾。普遍被认为是400000人在美国和大约2,全世界100万人(1]。女士是一种免疫介导性脱髓鞘炎性疾病。其自然历史在大多数病人的慢性进行性下降(2]。大多数情况下,女士开始复发(复发汇款MS,名RRMS)。多年后,它会导致一个进步课程(次要进步女士,spm) [3,4]。另一种形式的女士,女士progressive-relapsing(人口、难民和移民事务局)被定义为累进疾病发病与复发之间的急性复发和进展的时期。女士近10%的患者出现主要进步女士(项目组合管理系统),它被定义为一种进步与临时出现障碍。关于女士的发病机制,两种不同的近似是常见的。主要特点是女士multitopic炎症和髓鞘脱失。随着疾病,增加轴突丧失和胶质增生的作用[5]。
因此,病理生理学女士比此前认为的要复杂得多。因此,一个治疗一个免疫机制不能适应如此复杂疾病致病。目前,抗炎、免疫调节、免疫抑制治疗主要是在疾病的早期阶段,但有效的优势在进步的阶段(6]。因此,axon-protective治疗至关重要,以减少疾病进展(7]。当前的治疗策略进步女士是罕见的。米托蒽醌是一种进步的阶段,与此同时,fda批准的治疗选择的应用糖皮质激素治疗复发已被接受。人们普遍认为,静脉注射甲基强的松龙(IVMP)政府(1000毫克每日3 - 5天)是在复苏的一线治疗复发(8- - - - - -10]。治疗IVMP减少组织损伤和助攻病变恢复名RRMS患者(11]。IVMP恢复血脑屏障(BBB)下调粘附分子表达。此外,它诱发不同的免疫抑制促炎细胞因子的变化,淋巴细胞凋亡,remyelination [12]。所以,因此,他们的免疫抑制和抗炎能力建立了糖皮质激素在标准治疗急性复发。虽然IVMP可以减少复发的时间,不影响长期残疾的恶化率或发展决心(13]。糖皮质激素治疗急性复发的好处已经检查在临床试验中。另一个双盲,安慰剂对照,随机试验的大剂量甲基强的松龙(连续5天每天1克四世)是项目组合管理系统(患者安排在3514]。扩大的显著改善残疾状态观察量表(eds)评分。这种改善持续至少3个月。一二期随机对照试验(RCT)的好处相比,名RRMS重复脉冲IVMP IVMP在同一剂量但管理只对复发。它可以证明脉冲IVMP T1黑洞的发展,降低脑萎缩进展和相关开发永久性残疾的10]。另一方面,脉冲的应用静脉注射糖皮质激素与瞬态和摄入量有关的副作用,如临时情绪障碍,胃溃疡,头痛、肌痛(15]。慢性政府甚至可能导致更严重的副作用,如高血压,高血糖,减少心脏疾病,骨质疏松症和骨折的发病率增加,肝脂肪变性,感染,白内障,瞬时记忆障碍(16]。必然地,一个有趣的替代鞘内管理可能曲安奈德(柠檬酸),已采取了许多其他疾病的治疗。综述数据鞘内应用类固醇治疗的疗效试验分类女士根据系统建立的美国神经病学学会(长)17]。
2。历史经验与鞘内类固醇在多发性硬化症
许多历史文件处理的优缺点鞘内政府女士自1953年以来,几个主要控制的试验已经出版。不同剂量和不同传统的类固醇化合物,即乙酸甲基强的松龙(MPA)或柠檬酸,提到。尽管有争议的讨论尤其在进步,患者主要是脊髓症状根据一些试验,积极影响可能会注意到(18- - - - - -20.)(表1)。
1953年,卡门和Erdman [23]提到治疗一名RRMS患者鞘内氢化可的松(HC)和肌内促肾上腺皮质激素(ACTH)。病人恢复在六周跟进。在一些非盲、不受控制的试验在1961年至1963年之间,保盈(24,25]报道75 - 80%恢复,尤其是与鞘内MPA 42例痉挛状态的跟进12-52周。戈尔茨坦et al。30.)报道,鞘内MPA减少脑脊液γ球蛋白女士但没有相关改善痉挛状态。1964年,内et al。26执行一个非盲、不受控制的鞘内在20 MPA患者的前瞻性研究。14个病人治疗似乎减少痉挛状态,因此导致改善步行距离和膀胱功能。1970年,再次Goldstein et al。27)被称为非盲,不受控制的试验,以38 4到8鞘内注入MPA患者,随访2到8年。神经系统检查30例初步改善透露,仅6例中保持稳定。1973年,尼尔森et al。28)报道,在一个非盲、不受控制的前瞻性研究23日女士他们收到了鞘内注入MPA患者急性发作。温和改良的eds在4个(17%)病人中被观察。所有上述研究必须评为四级证据,。
第一次Rohrbach说道et al。29日进行了双盲,随机,对照试验(短的报告)。42女士明显的慢性进行性脊髓症状为主的患者登记。一群被3或4鞘内注射柠檬酸的80毫克。另一组收到口头去炎松从48 mg / d剂量下降。在囊内的人群中,一个更好的和一致的改善脊髓分数可能比其他治疗观察的手臂。本研究对应于II级证据。
1992年,修et al。18)进行了一次非盲、随机、前瞻性研究选取50 MS患者不同形式(名RRMS,项目组合管理系统,和spm)女士。一组3鞘内注射柠檬酸40毫克的天1,8日和15;另一组是用甲基强的松龙治疗100毫克输液从1到5天,然后按照剂量。苗条,但两组显著改善残疾是明显的。无显著差异在改善神经症状的检查频率或eds两个群体之间被发现。这项研究已经被列为第三类证据。
总之,大多数女士提到历史审判鞘内类固醇的过去是不受控制的执行,必须列为第四类证据。尽管他们缺乏,审判Rohrbach说道et al。29日和修等。18)是著名的(II / III级证据)。尤其是试验符合循证医学失踪的通常定义标准。根据鞘内柠檬酸的应用程序,是一个有争议的讨论(19,31日]。重复下腰椎穿刺双盲设计包括病人和伦理委员会的协议现在不可行。
2.1。风险
鞘内MPA女士治疗引起的瞬态两个20患者尿失禁(26]。另外两个报告61例、紧缩蛛网膜炎在胸或腰区,无菌性脑膜炎、蛛网膜下腔出血、神经源性膀胱被描述(27,28]。提到的其他并发症脑损伤、脊髓损伤、密度和广泛的硬脑膜炎(32- - - - - -34]。尽管这些报告,鞘内类固醇治疗仍建议(21,35]。
3所示。最近的试验与鞘内柠檬酸政府进步的多发性硬化症
鞘内类固醇治疗的复兴始于审判棘手postherpetic神经痛的积极成果,其中89例在4周内收到4鞘内甲强龙政府没有任何严重的副作用(36]。在快速连续几个进一步开放不受控制的试验后进行不同的治疗方案37- - - - - -39)(表2)。
霍夫曼et al。37执行一个非盲、不受控制的,预期的短期和长期的疗效和耐受性试验重复鞘内柠檬酸的应用程序。36进步MS患者(22 SPSS, 14个项目组合管理系统,eds < 7.5)包括。患者没有接受类固醇和在一个稳定的免疫调节药物治疗开始前至少4周的研究。他们必须显示症状的进展eds规模上的至少一个点,在过去2年之前研究条目,但必须稳定至少包含前4周。防止损伤的(Sprotte®)针是为了最小化postlumbar穿刺综合症的风险(41]。6与40毫克注射柠檬酸在3周内服用。eds得分显著降低(),步行距离(WD)显著增加()。所有的测量参数在任何病人恶化。改善他们的eds或WD患者接受进一步治疗提供了一个柠檬酸应用程序速度个体每6到12周。后续治疗期达13.1±6.22,3-23(意味着±s.d,射程与6.35±3.91)个月,男童柠檬酸。事后分析表明,大幅下滑的eds和改善WD发生后的头一个字母6柠檬酸的应用程序,然后保持稳定。协变量的显著影响的统计分析和相关的副作用被发现。本研究共有340个腰椎穿刺完成。临时增加的脑脊液蛋白高于500 mg / L和暂时的增加(最大细胞计数是38 / CSF细胞μL)被发现。然而,没有新的临床症状造成的任何话题。5例发达轻微post-lumbar穿刺综合症,但是他们没有放弃进一步柠檬酸的应用程序。本研究说明重复鞘内柠檬酸的临床疗效和安全性管理进步的MS患者脊髓症状。应用频率(6 3周内注射柠檬酸和后续注入每6 - 12周)明显高于与其他先前的试验。这一分析表明,特别是项目组合管理系统和spm病人受益于治疗描述设计。尽管长期数据并不能证明任何进一步改善神经症状,改善达到保持健壮的在接下来的治疗期和柠檬酸的应用程序每隔6 - 12周。然而,这种不受控制的研究作为第四类毕业的证据。
Hellwig et al。38)执行另一个非盲、失控,前瞻性研究161 MS患者(35项目组合管理系统,122 spm, 4名RRMS)有明显的脊髓症状的影响的管理40毫克的持续释放类固醇柠檬酸。受试者没有患有急性恶化或最近明显增加MS症状的进展。建立免疫系统调节疗法并没有改变。eds, Barthel指数、WD和躯体感觉诱发电位(SSEPs)分析了开始和结束的时候TCA治疗前(42]。患者取得了补充标准化的康复治疗。防止损伤的Sprotte®针是用来避免post-lumbar穿刺综合症(41,43]。每个病人在3周内收到6 40毫克柠檬酸的应用。eds和Barthel指数提高,WD增加,SSEP的延迟值和胫骨神经减少在所有患者连续评估(所有的变量)。无论是轻微还是严重的副作用是注册。5例因腰椎穿刺头痛放弃了研究。
在这种不受控制的试验,改善脊髓症状,WD, SSEP延迟和进步的MS患者记录,和从先前的试验的结果证实了37]。鞘内的电生理结果可能反映一定潜力柠檬酸政府为脱髓鞘的行为。再次不受控制的研究被评为第四类证据。
3.1。没有提示,细胞损伤通过反复柠檬酸的应用程序
类固醇疑似诱导神经细胞损伤是由于脑萎缩(10,22,44]。另一个非盲、失控,prospectice审判短期疗效重复鞘内柠檬酸的应用程序在进步,处理这方面39]。27日主题包括女士与进步。他们接受类似治疗如先前所述试验(37,38]。除了提到的临床参数,脑脊液检查的非特定的标记细胞损伤特异性神经元烯醇酶(研究),tau蛋白,100 b,淀粉样蛋白(45- - - - - -49]。6柠檬酸注射,每隔两天进行,减少eds(初始:5.4±1.3,3 - 7.5 (±SD,范围);结束:4.9±1.1;2.5 - -6.5;)和显著增加WD主要第四柠檬酸后注入。这些结果表明,柠檬酸的作用政府不仅在这些试验没有任何有说服力的临床输出(18,20.]。评估CSF标记没有显著变化区间内的柠檬酸治疗。这个声明支持持续释放类固醇柠檬酸不是有毒,导致没有相关细胞损伤或恶化的神经细胞(10,20.,44,50- - - - - -53]。此外,没有严重的临床副作用的出现。这种不受控制的研究列为第四类证据。
3.1.1。比较重复的囊内的柠檬酸与米托蒽醌治疗患者的管理进步的女士
先前的研究显示,重复鞘内生成柠檬酸政府一个明确的长期效益进步主要女士患有脊髓症状患者(37]。米托蒽醌(混合)应用程序执行同样在进步,患者持续,快速恶化的症状(54]。柠檬酸政府相比,混合应用程序是一个全球认可的治疗减少或放弃发展。由于其心脏毒性存在重要的限制。因此,累积最大一生剂量应该被尊重54- - - - - -56]。
基于这一考虑,Hellwig et al。40执行一个开放研究52-week-long间隔和柠檬酸和混合疗法相比进步女士只有两组匹配的学科进步与eds≤7.5 MS患者招募。在混合臂,30个病人被包括,观察1年。最初的混合剂是12毫克/米2。第二个灌注后6周后然后季度。混合剂量最小化10毫克/米2和8毫克/米2依赖于病人的病情稳定。34名患者中柠檬酸的手臂和治疗如前所述[37]。eds显著降低和WD显著增加()在最初的6柠檬酸政府然后保持相对恒定。eds和WD恶化的柠檬酸的病人。另一方面,混合治疗没有显著影响eds ()或WD (),即使没有额外的edd下降或WD测量。两名患者在混合臂患有中度恶心。一个孤立和临时增加脑脊液蛋白质(> 500 mg / L)和一个临时增加的CSF细胞没有发展的神经系统症状观察。8例中柠檬酸的手臂遭受post-lumbar穿刺综合症没有终止进一步TCA治疗。再次重复鞘内柠檬酸政府的有效性和安全性在进步,患者主要是脊髓症状[批准37,38]。必须指出,速度与6柠檬酸的应用程序在3周内是绝对高于先前的试验18]。这个概念后,特别是项目组合管理系统和spm病人最初出现改善,然后保持稳定TCA治疗期间至少在一年。在这个试验相比,混合治疗没有改善eds或WD,但没有公认的重大障碍。批准的其他试验混合的积极影响症状患者尤其是进步女士和女士叠加复发(54,57,58]。今年复发的数量混合治疗开始之前被认为是一个预测参数在混合MS患者的疗效59]。在这个实验中,主要是患者没有叠加复发被包括在内。因此,缺乏eds的改进可以归因于此。总之,柠檬酸和混合以不同的方式证明其功效。也许两者的结合应该追究在进步,患者,因为它已经完成IVMP和混合60]。尽管提到的局限性,本研究必须被评为第三类证据。
4所示。结论
到目前为止,临床试验患者进步证明女士没有明显的证据强有力的症状治疗旨在提高或至少稳定残疾,只要进步阶段的疾病阶段出现。免疫调节治疗明显减少复发女士的速度但并没有显示出明显的积极影响患者的进步(女士17]。因此,免疫调节治疗,而预防的。很多文件处理的功效鞘内应用不同剂量的不同发布类固醇化合物,最重要的是使用乙酸甲基强的松龙。这个曾使用类固醇主要是短效的可的松导数。此外,这些类固醇管理鞘内的频率更低。所以,这些试验缺乏详细的选择和MS患者的临床特征,与小样本大小,低剂量类固醇,只有少数囊内的管理主要是短效可的松衍生物[19,20.,36]。有益,但controversialy讨论中提到的影响是渐进MS患者主要是脊髓症状根据病例报告,非盲试验,和一个双盲、对照研究(类证据2)持续释放类固醇柠檬酸(18- - - - - -20.]。众所周知,类固醇的抗炎影响应用程序不仅取决于剂量也暴露的持续时间(9,10,61年]。因此,应用程序和使用的频率延迟发布类固醇导数的柠檬酸是值得推荐的。
在快速连续几个进一步开放不受控制的试验后进行不同的治疗方案37- - - - - -39]。6的40毫克注射持续释放激素衍生物柠檬酸在3周内服用。eds的改进或WD患者接受进一步治疗提供了一个柠檬酸的应用程序在一个个人率每6到12周。所有引用的最近的开放标签在进步MS患者进行临床试验主要是脊髓症状。他们记录了eds和WD的显著提高,分别。与额外的政府,一个稳定的效果。然而,这些改进是基于的机制是不熟悉的。一项讨论减少痉挛状态的长效类固醇。但明显降低antispastic分数没有必要实现提到最近试验结果。另一个点的讨论可能是囊内的管理持续释放类固醇绕开BBB和具有积极的影响仍然持续慢性炎症过程。 The one thing common to all the recent examples we gave was that they had all been focused on progressive MS patients without signs of an acute exacerbation.
描述这样大数量的严重副作用不能复制在最近的试验。有一些担忧可能服用类固醇诱导的神经细胞损伤作用,与诱导脑萎缩(10,22,44]。额外的连续评估潜在的非特定的细胞损伤标记,也就是说,了无或s - 100,在进步的MS患者CSF重复囊内的柠檬酸没有提供证据的类固醇相关风险(39]。尤其是应用持续释放的长半衰期类固醇似乎失踪的关键证据的毒性作用。进一步详细的试验检查选择脑脊液生物标志物在MS患者鞘内类固醇是必要的阐明这些有趣的方面。
一般来说,还需要进一步的试验来获得更多的结果对这一疗法的效用。所有提到的历史和最近的研究分类就像阶级II-IV证据。理想的试验设计是一项随机、安慰剂对照、双盲。在这种情况下,重复性能鞘内安慰剂应用在双盲条件下病人和伦理委员会同意似乎不现实的。此外,这样的设计包括扣缴治疗原因也许道德疑虑(62年]。相反,可以声称,由于有限的证据效力的鞘内TCA治疗,唯一现有的非盲、安慰剂对照研究重复腰椎穿刺是不道德的没有水平的证据。
从这个角度来看,进一步试验的效能和安全囊内的柠檬酸的应用是必要的。一项多中心临床研究评估这些项目和建立比较系统和鞘内类固醇治疗,患者最初在进步,之后主要是脊髓症状和急性患者复发。除了调查的长期和短期利益,潜在风险与鞘内应用程序必须检查一个盲法分析。此外,鞘内的潜在功效TCA治疗结合混合在进步,必须探索(60]。
总之,鞘内柠檬酸政府必须考虑作为一个女士精心挑选的患者的治疗选择与缓慢渐进的临床过程主要是脊髓症状特征。神经学家提供的鞘内柠檬酸的应用程序应该有一个全面的经验在这种特殊待遇。事实上,个体风险-效益分析和病人的批准是必需的。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。