文摘
介绍。正电子发射断层扫描(PET)成像与前列腺特异性膜抗原(PSMA)绑定示踪剂被发现顺便来演示吸收在中枢神经系统肿瘤。鼓励发现几个这样的案例报告后,有一个越来越感兴趣的潜在应用PSMA-targeted PET成像诊断,开展和监视的中枢神经系统肿瘤。这是一个系统的文献回顾PSMA-binding示踪剂在中枢神经系统肿瘤。方法。PubMed进行搜索,包括临床前和临床报告。一百一十二条记录,筛选之后,56是包含在最终的报告中。结果。组织研究显示肿瘤血管内皮细胞表达PSMA无表情在正常脑组织,但染色不同的范围和强度anti-PSMA抗体和方法论。神经胶质瘤大多数包括研究报告,显示了强劲的配体吸收和更有利的肿瘤PSMA背景比率比其他宠物追踪器。也有病例报告展示PSMA配体吸收在前列腺癌脑转移,nonprostate癌脑转移,脑膜瘤。我们还审查的性质不同PSMA-binding放射性示踪剂可用。治疗和theranostic PSMA-binding示踪剂的应用研究,包括标记为α-和β射线发射同位素,以及针对PSMA指挥mri引导下的聚焦超声波。结论。有潜在应用PSMA-targeted神经肿瘤学学会举办的宠物在诊断和治疗用途,作为theranostic形态为管理中枢神经系统肿瘤。这还需要进一步的研究关于PSMA的机制(s)表达在中枢神经系统肿瘤及其微分性能通过肿瘤类型。
1。介绍
标准的中枢神经系统(CNS)肿瘤成像磁共振成像(MRI)显示了限制(1],正电子发射断层扫描(PET)已成为一个额外的杰出的非侵入性成像形态为中枢神经系统肿瘤。宠物追踪器接受调查中中枢神经系统肿瘤的成像是前列腺特异性膜抗原(PSMA)绑定示踪剂,其效用在中枢神经系统最初指出PET扫描前列腺癌患者的2- - - - - -4]。II型跨膜糖蛋白,PSMA最初识别由于其高表达恶性前列腺血管。后续的研究表明它也表达了各种各样的其他组织类型在不同器官系统(2,4,5]。也被称为PSMA谷氨酸羧肽酶II (GCPII)在大脑中,以及叶酸我水解酶在肠道6),其主要酶的功能是打通N-acetyl-L-aspartyl-L-glutamate (NAAG) N-acetylaspartate和谷氨酸7]。在正常的啮齿动物和人类的大脑,星形胶质细胞演示一些GCPII表达式,它提供了大部分的NAAG-hydrolyzing活动(6,8),暗示这种酶在一些神经精神疾病的谷氨酸神经毒性。因此,抑制GCPII被认为是神经保护,和GCPII抑制剂政府增加大脑NAAG水平,改善认知能力在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎9]。有趣的是,努力开发小分子抑制剂hyperglutamatergic GCPII治疗脑部疾病的发病机理导致的发现他们的应用程序之外的神经系统,特别是作为成像和治疗药物在前列腺癌(10]。
宠物放射性配体针对误导的PSMA命名为“PSMA示踪剂”,因为他们在现实中抑制剂具有高亲和力的PSMA-binding主题(11]。这样PSMA-targeting示踪剂近年来获得更大的利益,因为他们潜在的广泛的肿瘤诊断的应用,以及治疗应用包括最近为前列腺癌。重要的是,《肿瘤脉管系统有特定的表情,这是不同于其他血管成像示踪剂是非绑定的脉管系统在正常组织和肿瘤组织,因此这种区别可能促进肿瘤血管生成的直接目标(12]。最初病例报告显示积累PSMA的偶然发现中枢神经系统转移,导致后续探索表达PSMA成像在多种中枢神经系统恶性肿瘤。这里,我们系统综述文献调查PSMA-targeted示踪剂的中枢神经系统病变,包括所有在体外和在活的有机体内研究,以总结当前知识关于潜在的PSMA-targeted神经肿瘤学学会举办的宠物成像。
2。方法
本文利用搜索策略来识别之前的临床前和临床研究neuro-oncologic PSMA-targeted宠物的应用程序。执行搜索PubMed数据库(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)2021年5月使用以下搜索条件:((脑瘤)或(脊柱肿瘤)或(中枢神经系统肿瘤)或(neurooncology)或神经肿瘤学学会举办()或(胶质母细胞瘤)或(神经胶质瘤)或(星形细胞瘤)或(少突神经胶质瘤)或(脑膜瘤)或(脑转移)或(脊柱转移)或(脑转移)或(脊柱转移)或(脊索瘤)或(颅咽管瘤)或(gangliocytoma)或(血管球)或(成松果体细胞瘤)或(垂体腺瘤)或(神经鞘瘤)或(听神经瘤)或(室管膜瘤)或(成神经管细胞瘤)或(成血管细胞瘤)或(杆状的))和((正电子发射断层扫描)或(PET))和((前列腺特异膜抗原)或(PSMA))。包括所有可用的年。
共有101条记录被返回。这些论文的参考文献综述了引起额外的文件,产生11额外的文章。这112个原始研究报告被筛选神经肿瘤学学会举办《港口和相关出版物,包括临床前研究,回顾性和前瞻性临床研究,病例报告,但不包括审查论文,系统评价和荟萃分析。这产生了56个研究包含在最终的审查。看到这项研究选择流程图如图1。
由一位作者独立进行数据收集和提取(BS)与其他作者的监督。数据变量收集包括年、研究设计、研究对象、肿瘤类型、示踪剂名称和主要研究结果。定性数据进行了分析和总结。
3所示。结果
3.1。在组织PSMA临床前模型的表达式
有13个表达式PSMA的报告发表在中枢神经系统肿瘤组织和临床前模型,包括集体共有331名患者和38动物(表1)。第一个这样的报告是由Chang et al .(1999),在这几个PSMA抗体的表达谱在多种肿瘤组织类型,其中一个胶质母细胞瘤(GBM),检查(13]。他们报告说,“绿带运动”彩色PSMA-positive neovasculature细胞,而肿瘤细胞和正常的大脑显示表达式。
韦尼克et al。(2011)发表了免疫组织化学研究32本,使用一个anti-SMA马伯3 e6 (Dako)染色,量化的程度和强度血管内皮染色(14]。他们报告说,所有本PSMA呈阳性,与变量范围和强度。染色的程度主要是51 - 100%,而染色的强度主要是中度或最大值。肿瘤的染色与区内PSMA CD31,已知血管标记,同时,再一次,没有任何正常脑组织中看到染色。
同一组然后在2014年出版的《14乳腺癌脑转移患者的免疫组织化学研究[15]。他们用鼠标3 e6 anti-PSMA抗体(Dako)免疫组织化学染色和量化的程度在肿瘤相关血管染色。所有脑转移的肿瘤血管染色PSMA-positive,和表达的程度大于50%。他们也取得了这些病人的原发肿瘤10,在所有情况下,原发肿瘤大于50%的表情。同年,野村等人发表了《组织23神经胶质瘤和乳腺癌脑转移的研究(16]。他们用一只老鼠抗体PSMA马伯3 e6 (Dako)免疫组织化学和量化PSMA染色强度的组织相对于染色校准曲线归一化意味着图像背景强度,使用自动算法在Scanscope®cm - 1扫描仪和透视仪®软件。他们发现GBM血管染色严重,II / III级神经胶质瘤显示一些(< 2%)肿瘤组织染色,但没有血管染色,与品位我神经胶质瘤显示中度血管染色和一些肿瘤染色。他们另外发现,正常组织血管没有污点PSMA但不到5%的正常神经元。染色的量化相对强度在所有神经胶质瘤在统计学上显著高于正常的大脑。他们也报告相应的PSMA和血管性血友病因子(VWF)对血管内皮细胞染色。在脑转移,他们发现变量染色内部和之间的肿瘤,但平均染色明显大于正常的大脑。
上面的数据是辅以一些后续的案例报告。Schwenck等人报道增加PSMA GBM患者血管内皮细胞的表达,虽然不是在正常大脑和脉管系统(图2)[17]。随后,Unterrainer等人报道第一研究PSMA gliosarcoma病人,很强的表达PSMA的新生血管性肿瘤组织细胞的内皮细胞,而不是[18]。萨拉斯Fragomeni等人在一间变性星形细胞瘤和2本研究报道,PSMA染色在GBM局部血管细胞,肿瘤细胞在间变性星形细胞瘤和正常的大脑中没有发现染色或血管19]。
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这些研究的两个最大,松田et al。20.)和Saffar et al。21]都出版于2018年,展示了不同的结果对于中高档PSMA神经胶质瘤的表达。松田等人研究了组织样本从78年神经胶质瘤,脑转移,中枢神经系统淋巴瘤,辐射坏死患者(20.]。他们用兔单克隆抗体anti-PSMA (EPR6253 Abcam)免疫组织化学,并量化组织的力量PSMA表达血管内皮细胞。他们报告说,在血管内皮细胞表达PSMA的几乎所有的本,大多数第三年级我和神经胶质瘤,转移性脑部肿瘤。然而,PSMA表达一些二级神经胶质瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)。他们没有发现表达PSMA辐射坏死组织。本研究和脑转移表达水平最高,而一些三级神经胶质瘤和二级显示高表达。72年Saffar等人报道了PSMA表达神经胶质瘤(21]。他们用单克隆液体Novocastra™鼠单克隆抗体免疫组织化学(克隆1 d6, Novocastra)。他们量化的程度和强度PSMA在血管内皮细胞染色。他们发现阳性染色PSMA少数神经胶质瘤,无论肿瘤级别。其中,本年级我神经胶质瘤血管染色程度较低,而第二和第三级神经胶质瘤有更高程度的染色。染色的强度弱的本和三级神经胶质瘤,这是温和I和II级神经胶质瘤。
第二年,一个更大的组织研究PSMA Mahzouni等人发表在本研究( )(22]。他们使用一个anti-PSMA马伯克隆SP29 (Biogenex)免疫组织化学和量化的程度和强度PSMA在血管内皮细胞染色。他们发现PSMA染色在大多数本研究,其中,血管染色的程度主要是51 - 100%,染色强度主要是中度或最大值。
奥利维拉等人然后产生一个临床前模型68年Ga-PSMA和18F-DCFPyL绑定在体外放射自显影法研究了38个老鼠,植入F98, 9 l,或神经胶质瘤U87细胞(23]。他们发现瘤旁地区都PSMA-targeting示踪剂表现出比较强的约束力但温和的绑定在肿瘤的核心。体内动物PET成像显示更高的肿瘤背景比率(创业)18F-DCFPyL(为6.28 - -7.92)68年Ga-PSMA(为3.22 - -3.92)。组织染色三种不同anti-PSMA抗体显示不同的结果,用一个抗体为阴性三个肿瘤细胞系(ab58779 Abcam),一个积极的在所有三个(nbp1 - 45057,罗福斯),和一个分裂(nbp1 - 89822,罗福斯)。证实了PSMA-specific绑定应用PSMA-antagonist PMPA有效地抑制68年Ga-PSMA和18F-DCFPyL绑定。他们发现活化的小胶质细胞表达(CD11b)低瘤内和瘤旁,但激活星形胶质细胞表达(GFAP)高瘤旁。他们得出的结论是,表达式可能真正捕捉PSMA星形胶质细胞激活肿瘤发生,这将限制其效用在区分肿瘤复发辐射坏死。
最近,刘等人发表了一份报告来自30个神经胶质瘤患者,他们展示了PSMA表情包含IHC染色在零14个二级神经胶质瘤,两个四年级第三的神经胶质瘤,九个12本(24]。Holzgreve等人证实,在一系列的16本,使用鼠标马伯3 e6(安捷伦),所有16个在包含IHC吸收PSMA最初诊断和复发(15/1625]。PSMA表达式之间的不同时间点的变化,而船CD34标记保持一致。血管PSMA表达水平在复发预测的生存,就像PSMA表达增加的疾病。值得注意的是,表达式与管理状态无关或PSMA ki - 67增殖指数。
总之,组织多种类型的中枢神经系统肿瘤演示了PSMA表达式。“绿带运动”和乳腺癌脑转移组织显示强劲的PSMA染色,neovasculature本地化,与染色存在于大多数细胞中度到最大强度。染色PSMA GBM的指标也生存的预测。在研究神经胶质瘤组织染色PSMA高度可变。没有出现在染色PSMA辐射人体组织坏死;然而,在神经胶质瘤细胞系,有证据显示,表达式可能捕获PSMA星形胶质细胞的激活,而不是肿瘤发生。
3.2。PSMA-Targeting PET示踪特性
PSMA-targeting示踪剂的性质在几个关键特性不同,导致不同的策略针对(PSMA26]。例如,一些示踪剂是小分子抑制剂而另一些则单克隆抗体(27]。小分子示踪剂是小于抗体示踪剂,因此可以旅行整个脉管系统和排泄速度更快。因此,小分子示踪剂达到更多的组织不加选择地但允许更快的成像协议。抗体示踪剂旅行最好是通过更大的船只,通常比正常组织在肿瘤组织。因此,抗体示踪剂允许更具体的成像扫描协议虽然更长。这两种类型的目标化合物共轭与放射性核素来创建一个针对PSMA放射性示踪剂。放射性核素之间存在差异性,包括它们的半衰期和正电子范围。下面详细描述这些示踪特性。
3.2.1之上。Gallium-Tagged示踪剂
四个配方68年镓- (Ga)标记PSMA-targeting示踪的方法已被开发,包括68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC),68年ga - psma - 617,68年Ga-PSMA-I&T,28和68年Ga-THP-PSMA(表2)[28]。的68年遗传算法Ga发生器产生放射性核素,半衰期为1.1小时,正电子的8.9毫米,被膀胱壁和肾脏29日,30.]。他们不显示在正常脑组织吸收。他们可能有一个比其他同位素低分辨率,由于较长的光子范围和同位素内的能量。
68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)受益于高亲和力PSMA-expressing肿瘤。它还显示了快速血液间隙,降低肝脏吸收,但它已经在唾液腺(吸收29日]。psma - 617可以贴上177年陆,255年交流,或90年Y, theranostic配对,这使它的潜力诊断领域,延伸到PSMA-expressing病变的治疗。68年Ga-PSMA-Imaging &疗法(I&T)肿瘤的高亲和性吸收HBED代理和也有类似theranostic配对的潜力,因为它可以用177年陆或255年交流(表2)。在这些示踪剂中,只有68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)和68年Ga-THP-PSMA研究了迄今为止在中枢神经系统肿瘤。
3.2.2。Fluorine-Tagged示踪剂
三种配方的18(氟)- F - PSMA-targeting标记示踪剂方法已被开发,包括18F-DCFPyl [31日),18f - - 1007 (psma31日),而18F-DCFBC [32]。这些18F放射性核素产生回旋,半衰期为1.8小时,正电子的0.6毫米,不被正常脑组织30.- - - - - -32]。排泄和关键路线的吸收器官不同的示踪剂,包括肝脏、肾、膀胱壁和胆囊。这些追踪器都受益于一个更好的分辨率比其他同位素,由于他们短光子范围。然而,他们都有显著的唾腺吸收。
18F-DCFPyL target-to-background比率高于68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC),从而可以发现更多的病变(29日]。它有一个比它的前任PSMA更高的亲和力,18F-DCFBC也遭受高血池活动有限检测血管附近的淋巴结。18f - - 1007是psma结构相似68年ga - psma - 617但可能有更好的解决31日]。当PSA水平低时,subcentimeter骨骼病变淋巴结或肝参与,68年Ga-PSMA特工比18F-choline(表2)。在这些中,只有18F-DCFPyl和18研究了f - psma - 1007在中枢神经系统肿瘤。
3.2.3。Copper-Tagged示踪剂
一个64年(铜)-铜- PSMA-targeting标记示踪剂被开发,它是基于结构的基础68年ga - psma - 617 (33]。的64年铜放射性核素产生回旋,还要经历一个很长的半衰期12.7小时,正电子的0.6毫米,和积累在肝脏,大肠,胰腺(30.,33]。它不是由正常脑组织。它得益于theranostic配对潜力67年铜(表2)。这在中枢神经系统肿瘤放射性示踪剂尚未被研究过。
3.2.4。Iodine-Tagged示踪剂
有一个124年碘-(我)示踪标记PSMA-targeting发达,124年我- mip - 1095 (34]。的124年我在回旋加速器放射性核素的产生,有很长的半衰期为100.8小时,正电子的3.4毫米,在唾液腺和积累,肝脏和肾脏(30.,34]。它不是由正常脑组织。它得益于theranostic配对潜力131年我(表2)。这在中枢神经系统肿瘤放射性示踪剂尚未被研究过。
3.2.5。Zirconium-Tagged示踪剂
有一个89年锆- (Zr)示踪标记PSMA-targeting发达,89年Zr-Df-IAB2M [35]。的89年Zr放射性核素产生回旋,还要经历一个很长的半衰期78.4小时,正电子的1.2毫米,积累在肝脏和肾脏35,36]。它不是由正常脑组织。在中枢神经系统肿瘤这种放射性示踪剂进行了研究,但还需要进一步的临床调查来了解它的优点和缺点相对于其他示踪剂(表2)。
3.2.6。Technetium-Tagged示踪剂
有五个99米锝(Tc)标记PSMA-targeting示踪剂的发展,包括Tc-PSMA [37],tc - mip - 1404 [38],tc - mip - 1405 [39],Tc-PSMA-I&S [40],Tc-EDDA / HYNIC-iPSMA [41]。这些放射性核素产生的99米Tc-generator,半衰期6小时(37- - - - - -41]。路线排泄和吸收的关键器官不同的示踪剂,但肾脏参与所有5个,没有显示在正常脑组织吸收。所有五个Tc-tagged PSMA-targeting示踪剂临床应用有限。单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像示踪剂,他们有一个低分辨率比PET成像示踪剂,虽然SPECT比宠物更容易获得在临床的设置。Tc-PSMA-Imaging &手术(我)正在调查潜在的使用有针对性的手术(表2)。这些放射性示踪剂尚未研究中枢神经系统肿瘤和不太可能发展为此给宠物的优越性在SPECT对决议。
3.3。在神经胶质瘤的诊断性能
3.3.1。在神经胶质瘤Gallium-PSMA
近年来增加PSMA-targeting PET成像研究和病例报告在神经胶质瘤,共有20和122名患者的研究,自2015年以来(表3)。大多数的研究都集中在成像的68年Ga-PSMA放射性示踪剂,虽然一些使用等替代路径18F-DCFPyL,89年Zr-Df-IAB2M,18f - psma - 1007。后早期免疫组织化学研究在神经胶质瘤组织的有前景的结果,第一个报告PSMA-targeting PET成像Schwenck发表的神经胶质瘤患者et al。17]。他们发现,68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)吸收显著增加充当固体核磁共振成像和识别肿瘤区域,没有吸收在正常脑组织(图2)。然后,Unterrainer等人发表的第一个病例报告68年Ga-PSMA PET成像在gliosarcoma病人18]。他们发现高68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)吸收,中位数(SUV。最大的标准吸收值马克斯(为3.43),平均最大创业马克斯48.93)。
第一个病例系列68年Ga-PSMA PET成像在GBM发表Sasikumar et al .,其中包括五本疑似复发和一个新诊断的“绿带运动”(42]。在四,五本疑似复发,他们发现的吸收增加68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)和18F-FDG相关病变的MRI与组织学确认。当两种示踪剂的吸收空间相关,为更大68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)(12.9)比18F-FDG (0.96)。5th疑似复发没有演示与示踪剂吸收,组织学上没有复发。新诊断GBM显示强烈的示踪剂吸收周边的病变,为22.368年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)和1.1118F-FDG。在这种情况下系列中,他们注意到一个更好的使用可视化的病变68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)比18F-FDG,属性相对更大的创业。Sasikumar等人随后发表的一系列更大的情况下的神经胶质瘤(1543),从2017年的报告包括六本。在他们一份2018年的报告,他们发现,10的疑似复发有积极的结果68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC) PET扫描,没有之一68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)吸收没有复发的证据进一步测试。为值的范围从4.07到29.4,而没有疾病,患者为值为1.15。他们还发现增加68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)吸收两个新诊断本和两个手术后的本,但是没有在第三级间胶质瘤手术后的吸收。总的来说,在13个68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)阳性神经胶质瘤,二级为34.78,11.9和27.0年级三世,-134.8和4.07年级第四。他们得出结论,示踪剂摄取不相关神经胶质瘤年级(图3)。
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(b)
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报告从Kunikowska等人证明了高68年Ga-PSMA GBM患者吸收,SUV马克斯23.7 (44]。的报告68年从Malik Ga-PSMA PET成像在一间胶质瘤et al。45]证明了增加68年Ga-PSMA吸收病变和损伤描述更好68年Ga-PSMA比18F-FDG。时等人发表的一系列案件的10神经胶质瘤患者,所有这些表明增加吸收68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC) PET成像[46]。他们发现越野车马克斯在GBM患者( )要明显高于二级神经胶质瘤( ),以及为(13.95和3.42),运行的结果相反Sasikumar et al。(2018)报告。
古普塔等人发表了一份报告,经常性的“绿带运动”68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)在术后立即PET扫描,证明剩余68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)吸收在术后腔的边缘47]。Gupta et al。(2020 b)也发表了一份报告的增加68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)吸收的PET成像后处理GBM疑似复发,最终诊断为pseudoprogression基于后续成像。病变越野车马克斯在正常的大脑是2.71和0.52,为5.21。他们警告说,这个假阳性表明68年Ga-PSMA可能不是完全能够区分复发和放射性坏死。莫罗等人回应这些问题在GBM患者温和的病例报告68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)吸收(SUV马克斯3.2),他决心postradiation变化根据临床成像(48]。没有一个确定的阈值定义的复发率postradiation治疗效果,这可能是难以解释的68年Ga-PSMA宠物图片,特别是考虑到广泛的SUV值马克斯和为到目前为止被证实在神经胶质瘤。
Pernthaler等人报告少突神经胶质瘤患者同质的高68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)和吸收18F-fluciclovine吸收,在PET成像(49]。的越野车马克斯的68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)比(9.7)18F-fluciclovine (6.5)。Pilati等人报道的另一个“绿带运动”的高68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)吸收PET成像(50]。Kumar等人报告了一例复发性高的“绿带运动”68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)吸收宠物,也降低了肿瘤退化posttherapy [51]。Zhang et al。(2020)报告与异构神经胶质瘤患者68年Ga-PSMA吸收低损伤的核心和更高的疫源地内病灶的边缘。在组织病理学上,发现低吸收地区二级神经胶质瘤组织而高吸收地区三级神经胶质瘤组织(52]。
最大Kunikowska等人发表了一系列本成像68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)宠物( )(53]。他们发现100%的空间相关性68年与MRI病灶Ga-PSMA-11 (HBED-CC)吸收,100%的患者表现出增加68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)吸收,虽然强度和模式不同。中位数越野车马克斯范围为6.5(2.1 - -14.3),越野车吗的意思是3.5(范围1.3 - -6.1),96.7(范围32.2 - -357.5)和创业。这为范围甚至高于Sasikumar报道范围等。43)这表明高度分化的肿瘤和正常的大脑之间。这些值也高于氨基酸的报道为宠物追踪器18F-FET和11C-MET宠物(54),这表明68年Ga-PSMA更好区分病变的背景。Kunikowska等人也调查了tumor-to-liver (TLR)比因为1.5或更高版本的TLR需要符合当前PSMA-based放射性核素靶向治疗。他们发现TLR中值为0.8(范围0.6 - -1.8),和只有2/15(13%)的患者有TLR 1.5或更高版本。
最大的神经胶质瘤病例分析成像68年Ga-PSMA宠物( )发表了Akgun et al .,他们发现肿瘤年级是适度与越野车吗马克斯( ),运动型多功能车的意思是( ),和SUV峰( )(55]。II和III级神经胶质瘤SUV值都显著不同年级第四神经胶质瘤,虽然第二和第三等级没有显著不同。从第四年级来区分等级II / III, SUV马克斯截止2.3(敏感性80%,特异性81.8%,PPV 81.5%,净现值80.3%)。区分轻度神经胶质瘤(LGG;二级)高级神经胶质瘤(HGG;等级III / IV), SUV马克斯截止1.15(敏感性85.7%,特异性85.7%,PPV 85.7%,净现值85.7%),它优于MRI在诊断HGG(敏感性71.4%,特异性85.4%)。68年Ga-PSMA宠物更敏感( )核磁共振,但不是更具体。他们还发现,ki - 67,一个免疫组织化学扩散指数、适度与SUV马克斯( ),运动型多功能车的意思是( ),和SUV峰( )。有丝分裂是高度相关的SUV马克斯( )和适度与SUV的意思是( )和SUV峰( )。内皮细胞增殖是适度与SUV的意思是( )。坏死是适度与SUV马克斯( ),运动型多功能车的意思是( ),和SUV峰( )。ATRX突变状态不是任何SUV值显著相关。
在30 pathology-confirmed神经胶质瘤患者的一项研究中,刘等人发现SUV马克斯和SUV的意思是高了68年Ga-PSMA宠物(AUC 0.96和0.94)比FDG PET (AUC 0.79, 0.74)24]。68年Ga-PSMA宠物比FDG PET更有效的从LGG HGG的区别。68年Ga-PSMA越野车马克斯LGG为0.74和HGG为5.8,而FDG SUV马克斯9.2为HGG LGG和11.8。截止2.21,68年Ga-PSMA越野车马克斯1.00实现0.81敏感性,特异性, ,虽然截止为10.41,FDG SUV马克斯0.86实现0.69敏感性,特异性, 。
3.3.2。18F-DCFPyL,89年Zr-Df-IAB2M,18f -《1007年的神经胶质瘤
尽管大多数PSMA-targeting PET成像在脑胶质瘤的研究已经完成了68年Ga-PSMA示踪剂,已经有一些研究替代路径。萨拉斯Fragomeni等人进行了评估183 HGGs F-DCFPyL宠物,都增加了18F-DCFPyL吸收(19]。的越野车马克斯在肿瘤病变范围从5.8到13.5,没有看到在正常脑组织吸收。松田等人使用89年Zr-Df-IAB2M PET图像2 HGGs [20.]。一HGG显示领域的高吸收领域的强劲的对比度增强和低吸收较小的增强。其他HGG显示高但异构病灶内的吸收,但不同的分布格局11C-MET吸收。Marafi等人评估1 GBM患者复发18f - - 1007宠物(psma56]。这个病人显示增加的吸收18f - psma - 1007和18F-FDG在MRI病灶的面积,虽然微分吸收18f - psma - 1007肿瘤和正常的大脑比18F-FDG,所以病变是更清楚地划定18f - psma - 1007。
3.3.3。在神经胶质瘤PSMA总结
总之,68年Ga-tagged PSMA-targeting宠物显示强劲的吸收在神经胶质瘤和本,没有吸收在正常的大脑区域。在神经胶质瘤的成绩,这些示踪剂吸收比18F-FDG。有冲突的数据是否这些吸收值与肿瘤级别,但SUV马克斯截止2.3提出了区分等级II / III和IV神经胶质瘤和SUV马克斯1.15或2.21 LGG和HGG。辐射坏死还演示了增加吸收,质疑这是否成像模式可以用来区分从pseudoprogression进展。目前还没有做过任何研究18F -和89年Zr-tagged PSMA-targeting示踪剂。
3.4。诊断性能Nonglioma中枢神经系统肿瘤
3.4.1。脑转移的前列腺癌
转移到大脑从前列腺癌是罕见的,很少有文献报道。有10个病例报告发表( 病人)68年这样的转移(表Ga-PSMA PET成像4)。在几乎所有情况下,这些偶然发现了68年Ga-PSMA筛查转移。
在一些报道,使用MRI诊断前列腺癌转移了。第一个被Chakraborty et al ., 2015年出版的报告没有神经症状的前列腺腺癌患者,演示了狂热的68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)吸收三个独立MRI-diagnosed脑转移,在小脑半球和bifrontal叶(57]。Dureja等人报道前列腺腺癌患者没有被发现在神经系统症状68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC) PET成像至少有四个MRI-diagnosed脑转移额和frontoparietal叶(58]。的越野车马克斯最大的病变是4.0。Langsteger等人报道的唯一MRI-diagnosed脊髓转移的前列腺癌检测68年Ga-PSMA PET成像(59]。病人没有神经症状但被发现68年Ga-PSMA吸收T4-T10在脊髓水平。
在其他报告,经组织病理学诊断。陈等人报道一位前列腺癌患者出现轻度共济失调和恶心和成像68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)被发现有一个转移的小脑(60]。的68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)吸收病变的SUV马克斯5.9,证实了诊断组织病理学符合高档转移性前列腺腺癌PSMA的阳性染色。罗斯等人报道一个无症状的颞叶转移并没有发现在传统成像,但被发现68年Ga-THP-PSMA PET成像,并与组织病理学确诊前列腺腺癌(61年]。阴et al。(2019)报道没有神经症状的前列腺腺癌患者有谁被发现颞枕转移病灶68年Ga-PSMA宠物(62年]。演示的病变68年Ga-PSMA贪欲与越野车马克斯不等3-11,不是所有的转移在MRI发现了。组织病理学证实了诊断和演示了PSA的阳性染色。值得注意的是,据报道这是最长的幸存的前列腺癌患者多个脑转移的三年里,作者属性的早期检测68年Ga-PSMA宠物。
在两个报告,PSMA疗法的应用规模的转移和减少68年在PET成像Ga-PSMA吸收。魏等人报道的两个已知脑转移的前列腺癌患者接受68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC) PET成像挑起,并演示了不同68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)吸收的脑损伤(63年]。的68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)吸收这两个病人损伤退化的大小,减少后的总和177年陆- psma - 617与放射治疗。Sathekge等人报道castration-resistant前列腺癌患者脑转移之一显示狂热68年Ga-PSMA吸收PET成像(64年]。治疗后225年ac - psma - 617,和大小68年Ga-PSMA脑转移的吸收减少,随着PSA水平。另一方面,帕里哈等人报道的新脑转移68年Ga-PSMA吸收,经过治疗的前列腺癌177年Lu-PSMA和225年Ac-PSMA [65年]。这个病人接受多西他赛,cabazitaxel enzalutamide,两个周期177年Lu-PSMA治疗,然后四个周期225年Ac-PSMA疗法。两个周期后225年Ac-PSMA疗法,68年Ga-PSMA PET / CT成像没有展示任何大脑病变,之后四个总周期225年Ac-PSMA,成像显示新的脑损伤在建立广义疾病进展。
第一个扩展情况下一系列PSMA-targeting宠物在前列腺癌脑转移(n = 8),由麦克比恩et al .,显示相当大的变化在病人(66年]。只有三个8例患者出现神经系统症状,和68年Ga-PSMA贪欲不等不热心的强烈,而SUV马克斯范围从2到21岁。值得注意的是,8例患者曾经历了四个177年Lu-PSMA治疗原发性前列腺癌,但这并不与任何影像学表现的趋势。
3.4.2。从Nonprostate脑转移癌
还选择脑转移的案例报告,来自nonprostate癌症,然而展示重大PSMA-targeted示踪剂吸收宠物(表5)。四个这样的报道PSMA-ligand吸收脑转移的乳腺癌患者已经出版。Medina-Ornelas等人报道HER-2-positive乳房癌,患者出现进行性头痛和头晕,后来发现MRI和幕上的脑转移68年Ga-PSMA宠物,经组织病理学证实[67年]。马利克等人报道乳腺癌患者大脑小脑转移,贪婪地积累68年Ga-PSMA,但不是18F-FDG [45]。Marafi等人也报道乳腺癌患者强烈18在几个MRI-diagnosed f - - 1007 psma吸收转移在顶叶和小脑,没有吸收在正常组织(图4)[68年]。亚斯兰等人报道了三阴性乳腺癌患者的复发性脑转移证明了狂热的68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)吸收,但低FDG (69年]。这个frontoparietal病变经组织病理学证实的诊断。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
两份报告已经出版18F-DCFPyL吸收宠物在转移性肾细胞癌(RCC),一个透明细胞和一个nonclear细胞。罗等人报道了透明细胞RCC病人表现出强烈18F-DCFPyL吸收的MRI-diagnosed额叶脑转移( )(70年]。殷等人报道nonclear细胞RCC三CT-diagnosed患者脑转移,顶叶和颞叶,18F-DCFPyL越野车马克斯从0.5到3.4 (71年]。
只有一个报告68年Ga-PSMA吸收从黑素瘤脑转移。煤斗等人报道一个病人表现出黑色素瘤转移在枕叶CT和MRI和意外表现出狂热的68年Ga-PSMA吸收的损伤(72年]。经组织病理学诊断。
同样,有只有一个报告89年Zr-Df-IAB2M吸收从肺癌脑转移。松田等人报告一个肺癌病人MRI-detected枕脑转移,演示了狂热的89年Zr-Df-IAB2M吸收(20.]。没有在正常组织吸收。诊断证实了组织病理学和免疫组织化学分析表明之间的正相关的趋势89年Zr-Df-IAB2M吸收和PSMA表达式。
3.4.3。脑膜瘤
目标可能是适合PSMA脑膜瘤,鉴于这些病变通常高度血管化。有八个单病例报告发表PSMA-targeted PET成像在脑膜瘤患者中,所有的偶然发现前列腺癌患者(表6)。病变通常被怀疑最终诊断为脑膜瘤脑转移。这些报告的六个PSMA-binding示踪剂使用68年Ga-PSMA。Bilgin等人报道患者高68年Ga-PSMA吸收眶损伤( )随后被诊断为脑膜瘤的MRI (73年)(图5)。另一份报告,Jain et al .,发现额凸性脑膜瘤表现出狂热的68年Ga-PSMA吸收( ),但没有FDG贪欲(74年]。Sasikumar等人报道了一个模棱两可的病变患者在MRI,这表明更强68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)吸收(SUV马克斯14.6病变,越野车马克斯0.5背景,比为29.2)18F-FDG吸收(SUV马克斯6.44病变,越野车马克斯8.62背景,为0.74)(42]。组织病理学确诊非典型脑膜瘤的诊断。古普塔等人也报道了狂热的顶叶脑膜瘤68年Ga-PSMA吸收,诊断是由核磁共振(75年]。考特尼等人报道患者前列腺癌的历史证明68年Ga-PSMA吸收在左额叶,确认为一个既存的脑膜瘤76年]。最后,等人报道了狂热的琼奇拉68年Ga-PSMA吸收(SUV马克斯12.1)MRI-detected病变,暗示的脑室脑膜瘤患者前列腺癌的历史(77年]。
(一)
(b)
(c)
利用一个报告64年Cu-PSMA示踪剂。卡拉布里亚等人报告MRI-detected枕骨大孔脑膜瘤的SUV马克斯3.8在1小时后示踪政府在四个小时和3.9 postadministration [78年]。
同样,利用了一个报告18f - psma - 1007示踪剂。Haemels等人报道患者中度狂热18f - - 1007 psma吸收在枕叶(79年]。这是作为一个过渡类型脑膜瘤组织病理学诊断。组织放射自显影法研究显示具体18f - - 1007 psma绑定,这可能被2-PMPA抑制。
3.4.4。其他中枢神经系统肿瘤
有一个额外的三个案例报告( 病人)68年Ga-PSMA PET成像在其他中枢神经系统肿瘤,包括中枢神经系统淋巴瘤,颅内血管外皮细胞瘤和成血管细胞瘤。Sasikumar等人报道两个histopathology-confirmed患者中枢神经系统淋巴瘤(42]。他们都展示了更高68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)吸收比18F-FDG吸收:在第一个病人,68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)吸收显示为17.0 (SUV马克斯3.07病变,越野车马克斯背景0.18),18F-FDG吸收显示为4.85 (SUV马克斯28.7病变,越野车马克斯5.91背景,创业);第二,68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)吸收显示为37.2和3.618F-FDG。Patro等人报道患者的颅内血管外皮细胞瘤颅后窝,这证明了激烈68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)吸收和温和18F-FDG增强[80年]。Gohimont等人报道患者前列腺癌的历史,证明68年Ga-PSMA-HBED-CC吸收在PET / CT的小脑,组织病理学检查证实为一个成血管细胞瘤(81年]。
3.4.5。其他中枢神经系统肿瘤PSMA总结
总之,PSMA-targeting宠物显示,前列腺癌吸收与变量活动性中枢神经系统转移。只报告和小案件系列已经出版,并需要系统研究这类患者的影像学特征。坊间PSMA-targeted PET成像还显示吸收从乳腺癌脑转移,碾压混凝土的大脑,黑色素瘤和肺癌。也有一些报告68年在脑膜瘤Ga-tagged PSMA-targeted示踪剂吸收,不过还需要更多的研究来了解潜在使用脑膜瘤的影像学特征。
3.5。潜在的治疗和Theragnostic PSMA的应用
3.5.1。标记的α射线发射放射性同位素
225年ac - - 617是一种α放射PSMA radioisotope-labeled PSMA的导数- 617,目标的过表达在前列腺癌,PSMA这治疗已经证明优秀的治疗反应在前列腺癌(82年,83年]。这也是最近指出有效治疗前列腺癌脑转移(64年]。初步评估与68年Ga-PSMA宠物显示脑转移,然后后1和2 8兆贝可周期225年ac - - 617治疗,psma功能响应68年Ga-PSMA宠物。从最初的788.63下降的血清PSA水平μ6.52 g / Lμ0.32 g / Lμg / L。这个偶然发现了前列腺癌的潜在的治疗应用脑转移或其他PSMA-expressing中枢神经系统肿瘤(图6)。
(一)
(b)
3.5.2。标记β射线排放放射性同位素
177年陆是一个β放射放射性同位素177年陆- PSMA - 617目标中PSMA转移性前列腺癌,并演示了其优秀的治疗反应(84年]。第一个报告177年lu - psma - 617治疗前列腺癌脑转移中使用来自魏et al .,他们报告显著回归后的脑损伤177年lu - psma - 617治疗加局部放疗在两个病人63年]。第一个有几个脑和小脑radiation-refractory转移,这显示68年Ga-PSMA-11初始PET成像(HBED-CC)吸收。四个周期后177年lu - - 617治疗PSMA总计25.5 GBq病变显示减少尺寸和PSMA表达式。这与降低血清PSA从195 ng / mL到2.4 ng / mL。第二个病人有一个脑转移一些激素和化疗后被诊断为系统性治疗。这种病变显示68年在初始宠物Ga-PSMA-11 (HBED-CC)吸收,之后三个周期177年陆- psma - 617治疗,第一个是结合放疗;它几乎完全退化。这是伴随着减少血清PSA从112 ng / mL到3.9 ng / mL。最近,Kumar等人报道的成功应用177年陆- psma - 617治疗胶质母细胞瘤患者(51]。患者复发性疾病,它演示了激烈68年Ga-PSMA-11 HBED-CC MRI-enhancing地区的吸收。病人接受了三个周期的177年lu - psma - 617的总剂量3700兆贝可后MRI和68年Ga-PSMA-11 (HBED-CC)宠物证明减少病灶大小(从18毫升5.4毫升),这是伴随着ECOG评分的改善从4到3。这些积极的结果受到从帕里哈等。最近的一份报告,显示新出现的脑转移68年Ga-PSMA吸收后,177年Lu-PSMA和225年Ac-PSMA治疗前列腺癌(65年]。
3.5.3。mri引导下的聚焦超声
mri引导下的聚焦超声(MRgFUS)已经被利用的工具破坏血脑屏障(BBB)以允许通过药物、中枢神经系统的指标(85年]。在临床前研究中九大鼠与nondiseased大脑,Airan等人证明18F-DCFPyL可以管理,针对一个特定的大脑集中使用MRgFUS BBB破坏(86年]。MRgFUS后,18F-DCFPyL吸收局部病灶的BBB破坏和扩展充当MRI病灶以外的最低限度。目标趋于稳定在80分钟postadministration吸收,最大的为7。证实了PSMA-binding特异性管理anti-PSMA ZJ-43降低为4倍。虽然这是进行健康的大脑,它演示了利用MRgFUS的可能性打开BBB允许亲水性18F-DCFPyL进入PSMA到达靶组织内的大脑。
4所示。未来的目标
表达式的PSMA-binding示踪剂机理被认为是特定于肿瘤血管,不要入侵或增殖细胞。虽然这可能会限制其效用作为一个孤立的成像模式,它可能被证明是一个有用的辅助其他中枢神经系统肿瘤的神经影像模式。另一方面,PSMA-targeted宠物追踪器的巨大的潜在优势是在中枢神经系统肿瘤开展,当前文学只有开始描述。可能有潜在的广泛的应用前景,如小分子选择性抑制剂PSMA辐射敏化剂。PSMA-targeted诊断成像搭配PSMA-targeted疗法可能产生一个健壮的theragnostic选项为中枢神经系统肿瘤患者。
5。结论
总之,文献的系统回顾PSMA-targeted示踪剂使用在中枢神经系统肿瘤中演示了有前景的结果对这对neuro-oncologic PET示踪成像的可能性。未来应继续努力探索neuro-oncologic成像PSMA的潜力,特别建议关注机制(s)的表达在中枢神经系统肿瘤,PSMA微分成像性能通过中枢神经系统肿瘤类型,直接比较PSMA-targeted宠物和其他神经成像模式对中枢神经系统肿瘤诊断和监测、和直接的比较竞争PSMA-binding放射性示踪剂。的秘密的发现效用PSMA-targeted PET成像在中枢神经系统肿瘤领域大大鼓舞兴奋对其潜在的临床应用,但还需要更多的研究来更好地理解这个宠物临床示踪剂才能实现。
缩写
| AUC: | ROC曲线下的面积 |
| BBB: | 血脑屏障 |
| 中枢神经系统: | 中枢神经系统 |
| CT: | 电脑断层摄影术 |
| 18F-DCFPyL: | 2 - (3 - (1-Carboxy-5 - (6 - [18F] fluoro-pyridine-3-carbonyl) -amino-pentyl) -ureido) -pentanedioic酸 |
| 配合: | 氟脱氧葡萄糖 |
| “绿带运动”: | 胶质母细胞瘤 |
| GCPII: | 谷氨酸羧肽酶二世 |
| HGG: | 高级神经胶质瘤 |
| 包含IHC: | 免疫组织化学 |
| LGG: | 低级的神经胶质瘤 |
| 马伯: | 单克隆抗体 |
| MRgFUS: | mri引导下的聚焦超声 |
| 核磁共振成像: | 磁共振成像 |
| NAAG: | N-Acetyl-L-aspartyl-L-glutamate |
| PCNSL: | 原发性中枢神经系统淋巴瘤 |
| 宠物: | 正电子发射断层扫描 |
| PMPA: | PSMA-receptor抑制剂2 - (phosphonomethyl) pentane-1 5-dioic酸 |
| 《港口: | 前列腺特异性膜抗原 |
| SPECT: | 单光子发射计算机断层扫描 |
| 运动型多功能车(SUV): | 标准化的吸收值 |
| 为: | 肿瘤背景比 |
| VWF: | 血管性血友病因子 |
| 89年Zr-Df-IAB2M: | 89 -锆desferrioxamine anti-PSMA minibody。 |
数据可用性
数据支持本文系统回顾之前报道的研究包括在本文和引用。
的利益冲突
作者声明没有潜在的利益冲突的研究,本文的作者,和/或出版。
作者的贡献
所有作者作出了实质性的贡献研究和手稿,如下:研究构思想法和提供指导和监督项目:JC, CJ, CR、MW, JK;作出了实质性的贡献研究计划:废话,JC, CJ, JK;进行了文献综述,数据收集和分析,和手稿起草:废话,JC, CJ, JK;批判性的回顾和修订后的手稿重要知识内容:废话,JC, CJ, CR、MW, JK;批准的提交最终版本的手稿,同意负责所有方面的工作关于其准确性和完整性:废话,JC, CJ, CR、兆瓦,JK。