在活的有机体内顺铂的抗癌效果评价和萨哈Nonsmall细胞肺癌使用[¹⁸F] FAHA和[¹⁸F] FDG PET / CT成像

文摘

标准药物结合低剂量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACIs)是一种很有前途的战略,提高化疗的疗效。的耐受剂量的HDACIs能力作为以铂为基础的化疗chemosensitizers最近被证明在许多类型和阶段的癌症在体外和在活的有机体内。检测HDAC活性的变化/表达式可能提供重要的预后和预测信息和影响治疗决策。使用(¹⁸F] FAHA, HDAC IIa-specific放射性核素,分子成像可能使纵向,无创性评估HDAC活性/表达式在转移性癌症。我们评估顺铂的协同抗癌作用和组蛋白脱乙酰酶抑制剂suberoylanilide异羟肟酸(萨哈)异种移植模型中使用[nonsmall细胞性肺癌(NSCLC)¹⁸F] FAHA和[¹⁸F] FDG PET / CT成像。顺铂单独显著增加(¹⁸F] FAHA积累和减少[¹⁸F] FDG积累H441和PC14异种移植;共同服用顺铂和萨哈导致相反的效果。免疫化学染色为acetyl-histone H3证实了PET / CT影像学表现。此外,萨哈在PC14 acetylome更为显著的影响(表皮生长因子受体外显子19删除突变)异种移植比H441(野生型表皮生长因子受体和喀斯特12密码子突变异种移植。总之,(¹⁸F] FAHA使定量可视化HDAC活性/表达式在活的有机体内因此,可能代表一个临床上有用的、非侵入性的管理工具的患者可能受益于协同抗癌治疗。

1。介绍

肺癌是最常见的癌症,全世界癌症相关死亡的主要原因,发展中国家更常见1]。大多数情况下的肺癌nonsmall细胞性肺癌(NSCLC),包括鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌(1]。当前先进的非小细胞肺癌分类系统包括几个组织学和分子亚型和治疗决策是一个重要的组成部分2,3]。

铂类药物如顺铂是高度活跃的细胞毒性药物用于治疗非小细胞肺癌和新辅助代表一个重要组成部分,辅助,姑息化疗方案(4- - - - - -7]。广泛的研究表明,使用顺铂的各个方面的变化,如管理安排和方法和频率监测毒性,逐步改善结果和与非小细胞肺癌患者的生活质量5,8]。顺铂被认为激活DNA损伤识别蛋白质DNA损伤信号传输到下游信号级联涉及p53、MAPK、p73,最终诱导细胞凋亡(9- - - - - -11]。

几个关键致癌事件已确定在非小细胞肺癌。发病率的表皮生长因子受体(表皮生长因子受体)突变的白人人口大约10%,但高于不吸烟者,腺癌患者,女性,和个人从东亚12]。此外,针对有eml4 - alk融合基因存在于大约4%的肺癌肿瘤和经常遇到的不吸烟者,年轻患者和患者腺癌(12]。因此,只有一小部分的晚期NSCLC患者现有的候选分子靶向治疗。85 - 90%的非小细胞肺癌患者没有突变与药物敏感性(即有关。,in genes targeted by EGFR kinase inhibitors), platinum-based chemotherapy remains the standard first-line chemotherapy [4]。

HDAC家族成员的角色最近阐明在几个人类恶性肿瘤(13]。组蛋白赖氨酸残基的乙酰化和脱乙酰作用在组蛋白尾巴发生动态,可逆过程由两类酶催化,组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)。一般来说,组蛋白乙酰化与转录激活和组蛋白脱乙酰作用与转录镇压。组蛋白乙酰化作用,第一个转录调控的表观遗传机制研究,参与众多,不同的细胞过程包括细胞循环发展、DNA修复、基因沉默。此外,组蛋白乙酰化和脱乙酰作用之间的平衡的破坏与诱发因素在肿瘤细胞增殖、迁移、血管再生、分化、入侵和转移(14- - - - - -16]。

HDAC抑制剂(HDACIs)药物化合物与不同的化学结构,从而诱导hyperacetylation核组蛋白,削弱histone-DNA交互,因此增加的可访问性DNA。几个HDACIs引起临床注意(17- - - - - -19),包括suberoylanilide异羟肟酸(萨哈Zolinza) [20.),depsipeptide (Romidepsin) [21],panobinostat (LBH589) [22]。

萨哈是强有力的,可逆pan-HDAC抑制剂。萨哈抑制一级和二级hdac,因此,改变基因转录和细胞凋亡细胞周期阻滞和/或在各种各样的转化细胞(23]。萨哈已经批准用于临床治疗皮肤T细胞淋巴瘤(24),已被证明在其他实体肿瘤发挥抗肿瘤活性,包括非小细胞肺癌(25- - - - - -28],乳腺癌[29日- - - - - -31日)和卵巢癌32,33]。

然而,HDACIs可能阻止cisplatin-mediated毒性引起的DNA损伤反应(34,35]。通过机制的详细知识的敏感性肿瘤顺铂和HDACIs存在,改变HDAC活性的影响/表情组合疗法是知之甚少。因此,一个可靠的和定量的生物标志物HDAC活性是迫切需要的。

我们之前开发的6 - (¹⁸1-hexanoicanilide ([F] fluoroacetamido)¹⁸F] FAHA)作为一个潜在的PET显像剂和高选择性放射性示踪剂的定量成像HDAC类活动花絮酶表达和活动在活的有机体内使用PET / CT / (MRI) (36,37]。最近,我们表明,¹⁸F] FAHA宠物可以用来监测HDAC活性的改变/化疗所致大鼠模型中的表达大脑中的神经毒性(38]。

在这里,我们旨在评估使用(PET / CT的功效¹⁸F] FAHA形象HDAC类活动花絮活动/表达非小细胞肺癌的小鼠模型。我们无创监测的影响顺铂的存在和缺乏萨哈HDAC类活动花絮H441(野生型表皮生长因子受体和喀斯特12密码子突变)和PC14 (表皮生长因子受体外显子19删除突变)NSCLC异种移植肿瘤。此外,我们调查是否对顺铂与顺铂/萨哈的存在表皮生长因子受体突变。

2。材料和方法

2.1。动物

八周大的男性无胸腺的裸小鼠( ,查尔斯河实验室,米德尔塞克斯,美国马)被用于所有的研究。动物们被安置在25°C下12 h光/暗周期和可以免费获得一个标准的小球饮食(美国实验室的饮食,里士满)和自来水。所有动物协议机构批准的动物保健和使用委员会UT MD安德森癌症中心(IACUC号03-05-01832)。

2.2。肿瘤异种移植

非小细胞肺癌细胞株H441 (WT表皮生长因子受体顺铂)和PC14(敏感,表皮生长因子受体外显子19删除突变,对顺铂耐药)是培养在DMEM / F-12烧瓶中补充10%的边后卫和抗生素在37°C在湿润的气氛中有5%的公司₂。皮下(南卡罗来纳州。)H441 PC14肿瘤异种移植建立相反的肩膀的区域ν/ν老鼠( 老鼠每一对细胞系和实验条件),以方便直接比较¹⁸F] FAHA和[¹⁸F] FDG积累在肿瘤表达WT和突变表皮生长因子受体。当肿瘤达到5 - 8毫米直径,动物被用于在活的有机体内成像研究。

2.3。研究设计和药物管理局

老鼠( )老鼠被分为三组(6 - 8)。A组腹腔内(i.p)两次注射0.1毫升的顺铂在盐水2毫克/公斤顺铂;B组是i.p。两次注射0.1毫升顺铂在盐水4毫克/公斤顺铂;C组是i.p。两次注射0.1毫升的顺铂在盐水4毫克/公斤顺铂和四次注射300毫克/公斤萨哈(10% DMSO 0.1毫升生理盐水)。两组两个萨哈注射注射顺铂紧随其后每隔12 h第一和第二之间有超过5天(¹⁸F] FAHA和[¹⁸F] FDG PET扫描(图1)。

2.4。辐射合成

辐射合成的¹⁸F] FAHA执行如我们之前所述研究[37]。衰变校正放射化学的收益率是20%,和具体的活动> 2 GBq /μ摩尔的合成。整体放射化学纯度> 99%。(¹⁸F] FDG是购自Cyclotope Inc .(美国休斯顿,德克萨斯州)和特定的活动被估计为> 74 GBq /μ摩尔。

2.5。PET / CT成像

(¹⁸F] FAHA(第一天)和(¹⁸F] FDG PET成像(第二天)研究进行连续几天,重复1星期后(天8和9)使用一个INVEON PET / CT扫描仪(西门子临床解决方案,诺克斯维尔,TN,美国)。食物被前一晚(¹⁸F] FDG PET研究。所有的老鼠( /组, )与异氟烷麻醉在氧(2%)。动物被定位在龙门的扫描仪,(¹⁸100年F] FAHA(7.4兆贝可μL(生理盐水)管理静脉注射慢丸超过30秒,和动态(¹⁸F] FAHA PET图像获得超过30分钟。(¹⁸100年F] FDG(7.4兆贝可μL(生理盐水)静脉注射,45分钟后,静态(¹⁸F] FDG PET图像获得超过10分钟。

使用二维有序子集的PET图像重建的期望最大化算法。PET和CT图像融合和图像分析使用Inveon研究工作软件(西门子临床解决方案,诺克斯维尔,TN,美国)。CT成像参数x光电压,80千伏峰值;阳极电流,500μ一个;和曝光时间,300 - 350毫秒为每个360旋转步骤。图像重建算法使用Shepp洛根。

2.6。成像数据分析

感兴趣的区域(ROI)是手工绘制的轴向PET / CT图像coregistration肿瘤获得20 - 30分钟后注射的¹⁸F] FAHA或40分钟后注射的¹⁸F] FDG。动态(¹⁸F] FAHA或静态¹⁸F] FDG PET图像总结使用刚性变换算法和归一化互方法后运行一个reslicing过程(PMOD技术有限公司、苏黎世、瑞士)。该地区放射性浓度(KBq /毫升)的¹⁸F] FAHA或[¹⁸F] FDG PET估计的最大像素值在每个ROI,表示为一个百分比的注射剂量/组织g / g) (% ID。

posttherapy放射性堆积速率计算使用: 在哪里是最大标准摄入值,药物抑制率增加或减少的百分比积累基于累积量的宠物放射性示踪剂在肿瘤。

萨哈效应率计算B组和C组之间使用: 在哪里是最大标准摄入值,萨哈效应率比例增加或减少宠物积累放射性示踪剂基于累积量的肿瘤。

2.7。药代动力学建模

2.7.1。简化的图形分析:Patlak阴谋

肿瘤和胸主动脉时间动态的数据(¹⁸F] FAHA PET扫描用于Patlak情节分析(36,38),如下: 在哪里是时间,的平均计数肿瘤,的平均计数血液,是确定的间隙进入肿瘤,然后呢是体积分布。

之间的时间开始注入和线性相位的阴谋Patlak 4 - 6分钟。基于数据从一开始的线性阶段,一个精确的线性适合观察从6 - 8分钟到18 - 20分钟。的斜率Patlak代表流入速率常数的阴谋 。

2.8。免疫组织化学

成像后,老鼠人道安乐死,肿瘤切除免疫组织化学分析(包含IHC) acetyl-histone H3 (AH3)。石蜡包埋的部分(5μ米)在抗原孵化检索解决方案(10毫米柠檬酸缓冲,pH值6.0)在100°C 10分钟,水洗,孵化3%氢过氧化物酶溶液在室温下15分钟,然后放置在屏蔽解决方案在室温下60分钟。然后,部分与主要孵化acetyl-histone A3 (Lys9)抗体(细胞信号技术,丹弗斯、马、美国)在1:50稀释一夜之间在屏蔽解决方案在4°C,紧随其后的是二级生物素化的马anti-mouse免疫球蛋白(向量实验室,Inc .,伯林盖姆、钙、美国),通过avidin-peroxidase接合和发色团3和发达使用Vectastain 3-diaminobenzidine精英工具包(美国向量实验室,伯林盖姆,CA)根据制造商的协议。组织部分与苏木精复染色或没有复染色强度的光密度分析AH3疣状。

进行微观评价应用部分使用BX51显微镜配有DP71数码相机(奥林巴斯、东京、日本)。蛋白表达是半定量的评估基于细胞的数量显示核表达AH3五不重叠的×100微观领域: ,少于5% immunopositive细胞; ,10 - 20% immunopositive细胞; ,20 - 40%的轻度或中度阳性细胞; ,40 - 60%中等或强烈阳性细胞;或 ,超过80%的人强烈每视野阳性细胞。每个肿瘤的比例分数计算如下: (即。,一个rating value of 4).

2.9。统计分析

值表示为最小值,最大值和平均值。的的价值(¹⁸F] FAHA和% ID / g (¹⁸F] FDG前后药品管理局(顺铂单独或结合萨哈)使用配对研究 - - - - - -测试。意义被定义为 。

3所示。结果

3.1。增加顺铂(¹⁸F] FAHA PET / CT信号HDAC花絮在NSCLC肿瘤异种移植和共同服用萨哈的消除这种影响

的值(¹⁸F] FAHA H441肿瘤异种移植后显著增加顺铂在A和B两组管理(图2(一个), 和 ,),但不经过政府的顺铂与萨哈在C组(数字3上面板和2(一个))。共同服用萨哈的显著受阻cisplatin-induced增加值(¹⁸F] FAHA H441肿瘤(图2(一个), )。定量趋势相似,虽然震级较低,观察在PC14异种移植(数字3较低的面板和2 (b), 和 ,分别)。

的变化(¹⁸F] FAHAKi值H441或PC14肿瘤在A和B组并不依赖于剂量顺铂。

3.2。顺铂减少了(¹⁸F] FDG PET / CT对葡萄糖代谢和信号共同服用萨哈的增加(¹⁸F] FDG积累

积累的¹⁸F] FDG放射性H441肿瘤异种移植后显著降低政府的顺铂组A和B(数字3较低的面板和4(一), )。然而,在C组,积累的¹⁸F] FDG H441肿瘤后显著增加顺铂与萨哈管理局( ,图4(一))。与顺铂单独(B组)相比,顺铂的组合与萨哈(C组)显著增加¹⁸F] FDG H441肿瘤( ,图4(一))。类似的趋势也发生在PC14肿瘤(数字3较低的面板和4 (b))。

顺铂没有影响存在剂量依赖的相关性(¹⁸F] FDG积累H441或PC14肿瘤组A和b之间的SUV吸收数据(¹⁸F] FAHA或[¹⁸F] FDG H441和PC14肿瘤表中列出1。

3.3。H441和萨哈PC14肿瘤异种移植表现出不同的反应

相比H441肿瘤,PC14异种移植展出cisplatin-induced积累较高利率,更高的(¹⁸F] FAHA值和较低(¹⁸氟- 18 -去氧葡萄糖摄取F)与顺铂单独注射后。然而,H441和PC41肿瘤之间的差异没有统计学意义(数字5(一个)和5 (b))。

当比较的积累¹⁸F] FAHA或[¹⁸F] FDG放射性B组和C组之间(顺铂与顺铂/萨哈)PC14肿瘤表现出更高的比率为(¹⁸F] FAHA ( )和[¹⁸F] FDG ( )而H441肿瘤细胞(图5 (c))。

3.4。萨哈增加组蛋白H3乙酰化在非小细胞肺癌

包含IHC证明AH3 immunoactivity显著降低H441肿瘤后管理顺铂单独或顺铂结合萨哈在组,B和C相比,控制老鼠( ,数据6上面板和7(a))。AH3 immunoactivity B和C组之间没有明显不同。

在PC14肿瘤部分,顺铂显著降低AH3 immunoactivity组( )和B ( ;数据6较低的面板和7(b))。然而,萨哈的组合与顺铂(C组)逆转cisplatin-induced减少AH3 immunoactivity相比,小鼠注射顺铂单独(B组; ,图7(b))。

4所示。讨论

组蛋白脱乙酰作用中起关键作用的规定不同的细胞过程,包括核小体组装、染色质折叠、DNA损伤修复、转录。此外,异常的组蛋白脱乙酰作用已经涉及到多种疾病的病因,以及化学暴露的不利影响。顺铂和萨哈的协同抗癌效果已在多种肿瘤细胞株和动物肿瘤异种移植模型,如引入所述。然而,对表观遗传的直接影响监管机构、或后续有针对性的影响,在非小细胞肺癌。这是第一个在活的有机体内PET / CT成像评估协同抗癌作用的顺铂和萨哈HDAC花絮”活动/表达和葡萄糖代谢在非小细胞肺癌动物模型。顺铂增加了的价值(¹⁸F] FAHA肿瘤和减少[¹⁸氟- 18 -去氧葡萄糖摄取F)。这些结果表明顺铂促进过度HDAC脱乙酰作用和抑制在NSCLC肿瘤细胞DNA转录。此外,包含IHC PET / CT成像的结果证实,顺铂导致过度的HDAC脱乙酰酶AH3在肿瘤细胞中,随后将减少DNA转录。

王与我们的结果一致,et al。(2017)报道,预处理与顺铂激活HDAC毛球族Pseudokinase 1 - (TRIB1)相互作用的蛋白质。TRIB1 hdac扮演至关重要的角色在cisplatin-induced浓缩的癌症干细胞(二者)和非小细胞肺癌的耐药性,患者和高水平的TRIB1明显差对顺铂和预后较差39]。此外,顺铂和萨哈抑制NSCLC肿瘤细胞的生存和生长在体外和在活的有机体内(39]。

此外,太阳et al。(2019)报道,cotreatment S11-which同时抑制hdac和22 (P-gp)——顺铂抑制集落形成和阻塞有顺铂耐药性非小细胞肺癌细胞的迁移40]。随后,萨哈的组合与顺铂诱导mir - 149表达,直接目标切除修复cross-complementation集团(ERCC1)。抑制ERCC1表达相关积极与DNA修复能力,因此,mir - 149和ERCC1可能代表一个目标来提高肿瘤细胞对顺铂的敏感性(41,42]。结合管理萨哈也顺铂诱导细胞凋亡,促进细胞周期阻滞,乙酰化组蛋白H3的水平和增加α微管蛋白在异种移植模型的小细胞肺癌(SCLC)在裸小鼠43]。此外,先前的报道展示了各种与fluoropyrimidines HDACIs发挥协同抗肿瘤效应在一些肿瘤类型,包括乳腺癌、结直肠癌(44- - - - - -47),头颈鳞状细胞癌。总的来说,这些研究表明hdac抑制肿瘤细胞对顺铂处于敏感状态在体外和在活的有机体内这HDACIs可能提供一种方法来阻止顺铂耐药性的发展。

(¹⁸F] fluoro-2-deoxy-D-glucose正电子发射断层扫描([¹⁸F] FDG PET)被广泛用于肿瘤检测和阶段(48]。因此,我们使用¹⁸F] FDG PET监控顺铂和萨哈在非小细胞肺癌的治疗效果在活的有机体内。Cisplatin-mediated癌症治疗降低(¹⁸F] FDG PET (49- - - - - -51信号,代表着癌症改变能量代谢的特点。Mono-chemotherapy HDACIs也减少了(¹⁸F] FDG PET (51)信号。

HDACIs促进CSC扩张,改变癌细胞分化成干细胞样细胞表现出增强磷酸戊糖途径(PPP)新陈代谢。购买力平价的生产起着重要的作用细胞NADPH,所需脂肪酸合成和细胞内活性氧解毒(52]。有趣的是,我们发现顺铂单独显著降低(¹⁸氟- 18 -去氧葡萄糖摄取F]在NSCLC异种移植。然而,这种效应被共同服用萨哈的逆转,符合我们之前发现的老鼠模型cisplatin-induced神经毒性(38]。因此,显著增强(¹⁸F] FDG PET信号在NSCLC肿瘤意味着顺铂和萨哈可能——至少partially-enrich二者,由于葡萄糖的一个主要能源二者和分化肿瘤细胞(53]。

越来越多的证据表明HDACIs调节二者的表观遗传调控,特别是CSC族群,在固体癌症54]。HDACIs建议具备干细胞调节,使肿瘤细胞克服耐药(55,56]。我们的结果表明,HDAC活性的变化/表达式和代谢适应包括二者的结合治疗与化疗和HDACIs可以监控在活的有机体内使用耦合[¹⁸F] FDG和[¹⁸F] FAHA PET / CT成像。

Cisplatin-based化疗仍然是野生型的一线策略表皮生长因子受体在非小细胞肺癌;然而,顺铂经常变得无效的大多数肿瘤获得耐药性。细胞系表达突变表皮生长因子受体主要是对顺铂耐药,喀斯特突变细胞系表现出对顺铂的敏感性不同,取决于钙粘蛋白mRNA表达(57]。在目前的研究中,我们进行后续¹⁸F] FDG PET / CT扫描完成后的治疗,这是一个标准化的成像过程监测治疗的响应(58]。(¹⁸氟- 18 -去氧葡萄糖摄取F)正比于可行的肿瘤细胞的代谢率,具有更高的比正常细胞对葡萄糖的需求(59]。

类似于以前的报告(57),顺铂单独导致相对贫困cisplatin-inhibition率(低(¹⁸减少F] FDG)和适度的HDAC活动(高(¹⁸F] FAHA增加)PC14异种移植(表皮生长因子受体外显子19删除突变)比H441异种移植(野生型表皮生长因子受体和喀斯特密码子12突变)。作为PC14异种移植表现出温和的HDAC活性(减少¹⁸F] FAHA积累)和能源需求增加(增加¹⁸氟- 18 -去氧葡萄糖摄取F]),联合治疗与萨哈可能导致CSC扩张,促进过渡到干细胞样细胞对葡萄糖代谢适应改变。目前结果还表明PC14——它很可能抵抗cisplatin-were对萨哈更敏感,所显示的更高(¹⁸F] FAHA和[¹⁸F] FDG信号PC14异种移植相比H441异种移植(60]。

疣状AH3证实PET / CT影像学表现,在顺铂HDAC活动增加/表达式通过减少AH3的表达,而共同服用萨哈的逆转这些影响。此外,免疫染色也支持PET / CT发现HDAC活性变化的大小/表达大PC14异种移植比H441异种移植。

总而言之,共同服用顺铂和萨哈的没有改变的值(¹⁸F] FAHA PC14或H441异种移植,虽然(¹⁸F] FAHA顺铂单独管理后值显著增加。相反,顺铂和萨哈共同提高¹⁸F] FDG积累,而顺铂单独减少(¹⁸F] FDG积累。这些结果表明,萨哈块多余的HDAC脱乙酰作用,从而抑制顺铂在NSCLC的抗肿瘤效应。此外,IHC也支持我们的假设,萨哈块cisplatin-induced减少帽子乙酰化作用和增加在非小细胞肺癌的HDAC脱乙酰作用。

HDACIs的影响在早期癌症检查在临床前和临床研究。HDACIs预计将与其他抗癌药物结合使用。HDACIs协同增强化疗药物的抗癌效应在一些肿瘤类型(23,61年- - - - - -63年]。然而,HDACIs不配合抗癌药物协同抑制细胞增殖的肿瘤类型。例如,柴et al .(2008)报道了HDACIs depsipepside Trichostatin增强cytarabine-induced抑制细胞增殖,但协同抑制细胞增殖没有观察到其他DNA损伤inducers-including顺铂。柴等人的结论HDACIs选择性行为与核苷类似物抑制细胞增殖(64年]。肿瘤模型和抗癌药物之间的差异可能是造成这些差异的一个原因。

以铂为基础的治疗仍是一个主要在几个实体肿瘤治疗策略,包括结肠癌、乳腺癌、胰腺癌。然而,chemo-resistance仍然是一个悬而未决的问题。正如上面所讨论的,HDACIs调节基因表达,通常作为增敏剂与化疗及分子靶向制剂协同作用。尽管许多研究都证明了顺铂的共同利益与萨哈如前所述,HDACIs的机制与顺铂在癌细胞尚未阐明。此外,我们没有的知识代谢适应发生在过渡从正常干细胞二者引起的癌症治疗,只有少数研究探讨了二者的过渡分化肿瘤细胞(39]。此外,还需要更多的研究来评估萨哈的临床适用性或其他HDACIs化疗方案的一个组成部分。因此,重复的、非侵入性的PET / CT成像与(¹⁸F] FAHA可能促进未来临床前或临床研究来阐明的角色类活动花絮HDAC酶在肿瘤进展,药物抗性,和二者的扩张,有助于优化治疗剂量的小说类活动花絮HDACIs为联合放化疗。

5。结论

传统化疗药物结合HDACIs可能改善固体癌症的治疗效果。分子成像使用[¹⁸F] FAHA小说HDAC IIa-specific放射性示踪剂,提供了独特的见解和定量变化的位置HDAC活性/表达在肿瘤在活的有机体内与顺铂单独或顺铂对治疗的反应加上HDACI。额外的PET成像可能有助于确定机械的,治疗和预后的角色hdac HDAC-targeted治疗各种疾病,使情况的监测。进一步的临床和临床前调查是必要的识别机制HDACIs调节信号通路在不同肿瘤类型。

数据可用性

本研究中所有生成的数据或分析包括在发表的这篇文章。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

明县林的贡献同样作为第一作者。丹尼尔和威廉·通年轻人退休。

确认

我们感谢小动物成像设备(赛义夫)MD安德森癌症中心和分子成像设备小动物7 t PET /先生和大脑国立阳明Chaio东大学研究中心的技术支持和语言支持Flaminia Miyamasu筑波大学医学英语交流中心。本研究经费是由科技部、C(大多数107 - 2314 - b - 532 - 003 -MY3)和特色区域高等教育研究中心计划的框架内发芽项目由教育部(MOE)在台湾。

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