分子成像

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体积2021年| 文章的ID5565932| https://doi.org/10.1155/2021/5565932

一个实验研究[^125年我]I-pHLIP (Var7) SPECT / CT成像的mda - mb - 231三阴性乳腺癌小鼠模型,针对肿瘤微环境

明明余,¹ Yanqin太阳,¹ 杨光洁,¹ 和Zhenguang王 ¹

学术编辑器: 亨利Vanbrocklin

收到了 2020年12月17日

接受 2021年1月15日

发表 2021年2月16日

文摘

客观的。评估的诊断疗效mda - mb - 231三阴性乳腺癌^125年标pHLIP (Var7)单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描(SPECT / CT)成像。方法。绑定的一部分(^125年我]I-pHLIP (Var7)和mda - mb - 231细胞测定酸度7.4和6.0,案例和患有肿瘤的老鼠受到小动物SPECT / CT成像研究。结果。在 ,绑定的分数^125年我]I-pHLIP (Var7)和mda - mb - 231细胞在10分钟,40分钟,1 h, 2 h是1 %, %, %, 分别为%。在 ,没有测量之间的绑定(^125年我]I-pHLIP (Var7)和mda - mb - 231细胞。小动物SPECT / CT成像显示清晰可见肿瘤注射后1和2 h。结论。(^125年我]I-pHLIP (Var7)可以绑定到mda - mb - 231细胞在酸性环境中,和小动物SPECT / CT成像显示清楚肿瘤探针注射后1和2 h。

1。介绍

在坚实的恶性肿瘤,肿瘤细胞在肿瘤生长微环境(时差),pH值是酸性,可以低至6.0 [1- - - - - -5]。因为酸性时间是稳定的和不受肿瘤克隆的选择、酸性时间也被认为是一种很有前途的标志tumor-targeted检测(4,6]。研究表明,肽的pH值(低)插入目标酸性肽(pHLIP)家庭可以组织。当细胞外环境是酸性的,pHLIP插入细胞膜自发和形成螺旋结构7]。

一项研究[8)成功运送磁性纳米颗粒人类乳腺癌mda - mb - 231通过使用pHLIP异种移植,表明乳腺癌mda - mb - 231模型有一个酸性微环境,pHLIP可以针对酸性组织。与放射性核素标记pHLIP可以针对肿瘤组织,肿瘤放射性核素可以保留在允许足够的时间从正常组织中删除nontumor-binding标记,从而产生高对比度的图像(6,9- - - - - -13]。目前,没有研究调查pHLIP标记的放射性碘。本研究试图pHLIP贴上标签^125年我实现单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描(SPECT / CT)成像的mda - mb - 231三阴性乳腺癌小鼠模型。pHLIP的标签^125年我是用于调查如下:(1)其实用性的SPECT成像肿瘤小鼠,肿瘤的诊断和治疗效果监测和初步准备正电子发射断层扫描(PET)成像与执行^124年标探测。(2)使用的潜力^131年标探测肿瘤治疗是评估通过分析分布放射性肿瘤的老鼠和成像结果。

2。材料和方法

2.1。主要实验仪器和试剂

2.1.1。主要仪器

在这项研究中使用的主要仪器包括一个γ计数器(gc - 2016,中科Zhongjia科学仪器有限公司,有限公司,中国),放射性药物剂量校准器(CRC-55tR模型,Capintec Inc .)、美国),和一个小动物SPECT / CT成像系统(U-SPECT + / CT模型、MILabs荷兰)。

2.1.2。主要试剂

在这项研究中使用的主要试剂包括(^125年我]奈(加拿大麦克马斯特大学),chloramine-T(化学试剂国药控股有限公司,中国),焦亚硫酸钠(化学试剂国药控股有限公司),和C18柱(水域,中国)。

2.2。pHLIP (Var7)的合成和纯化

pHLIP (Var7)序列合成了固相多肽合成(许可证)如下:AEEQNPWARYLEWLFPTETLLLEL-NH₂。肽纯化通过日本岛津公司信用证-20系列高效液相色谱法(高效液相色谱法)仪器配备Inertsil ODS-SP高效液相色谱柱(5μ米, 毫米)(日本岛津公司公司、日本)筛选了梯度从70到30%的溶剂(水)三氟醋酸的0.1% 100%和0 100%溶剂B(乙腈0.1%三氟醋酸的100%)为1.0毫升/分钟。高效液相色谱法测定肽的纯度,通过质量和他们的身份被确认光谱分析使用一个lcms - 2020系列质谱仪(日本岛津公司公司,日本)。

2.3。^125年我标记、分离和净化

pHLIP (Var7)标记^125年我由chloramine-T方法(图1)。pHLIP一百微克(Var7)粉末溶解在20μL (DMSO,紧随其后的是添加磷酸盐(PBS)缓冲区( )获得200年μpHLIP L (Var7)解决方案。然后,200年μpHLIP (Var7)解决方案和10 LμL (^125年我]奈(38.48兆贝可)溶液充分混合,20μL 5毫克/毫升chloramine-T解决办法是补充道,和被允许在室温下反应混合物50年代。接下来,150年μL焦亚硫酸钠溶液(5毫克/毫升)被添加到扩展反应5分钟。解决方案是通过激活C18萃取柱并清洗用蒸馏水和乙醇。解决方案是用氮气吹获得周围的解决方案,然后用PBS稀释缓冲获得(^125年我]I-pHLIP (Var7)。放射化学的收益率计算。

的纯度^125年我]I-pHLIP (Var7)是由纸色谱法。生理盐水作为展开剂,新华社1级色谱纸作为固定相。适当的^125年我]I-pHLIP (Var7)洗脱液是由毛细吸移管吸气,发现在原点的色谱测定滤纸。干燥后,纸是垂直放置试管包含展开剂;展开色谱滤纸被移除,空气干燥,减少每隔1厘米。放射性计数测量段的段计算放射化学纯度。

2.4。测定体外稳定性

净化(^125年我]I-pHLIP (Var7)放置在4°C,在室温(25°C)在PBS缓冲,并在小鼠血清在37°C。放射化学纯度在不同时间点测定,确定和稳定。(1)二百毫升的纯化(^125年我]I-pHLIP (Var7)的解决方案是在室温下放置在4°C和PBS缓冲。放射化学纯度决定后立即净化和1,2,4,8,净化后24小时(2)50毫升的纯化(^125年我]I-pHLIP (Var7)的解决方案是混合了100年μ小鼠血清L和放置在一个37°C水浴。放射化学纯度测定混合后立即在1,2,4,8,混合后24小时

2.5。检测细胞的约束力的分数

2.5.1。细胞培养

人类乳腺癌细胞株mda - mb - 231是购自上海生物化学与细胞生物学研究所,中国科学院和培养l - 15中含10%胎牛血清在37°C没有有限公司₂。

2.5.2。细胞吸收试验

(1)细胞板。后mda - mb - 231细胞增长到超过90%的融合,细胞浓度大约是调整细胞/毫升,1毫升细胞悬液的添加到每个12-well板的,一夜之间,和细胞被培养在37°C细胞孵化器。(2)药品监督管理局。在对数生长阶段,细胞与药物治疗后的第二天附件;3.7 kBq [^125年我]I-pHLIP (Var7) (20μL卷)被添加到每个。井内的pH值调整到7.4和6.0,产生两组细胞根据pH值。(3)40分钟,10分钟后,1 h, 2 h的文化没有有限公司₂,上层清液吸气管,用PBS相应的pH值(pH值7.4和6.0)两次。清洗液也添加到上层清液管。这些细胞被完全用胰蛋白酶消化,该细胞悬液后用PBS吸气管,洗两次;清洗液也添加到管中。细胞的放射性计数管( )和上层清液管( )是衡量一个计数器。标记的细胞结合分数计算 %

2.6。动物实验

2.6.1。动物模型的建立

小鼠模型轴承人类乳腺癌细胞系mda - mb - 231,成立。mda - mb - 231细胞培养使用传统的方法。在对数生长期细胞收集和PBS洗一次。细胞被稀释悬浮液的浓度大约做准备细胞/毫升,暂时存储在一个冰盒。女性还是BALB / c裸小鼠(16 - 20 g)。mda - mb - 231细胞接种使用一次性皮下注射胰岛素注射器插入的右大腿外侧裸体小鼠。在每个裸鼠接种细胞的数量大约是0.1毫升。提出的裸小鼠在特定无菌(SPF)条件。

2.6.2。Biodistribution

Biodistribution实验肿瘤直径0.8 - -1.0厘米。净化(^125年我]I-pHLIP (Var7)与PBS稀释,和总15肿瘤的裸鼠肿瘤大小无显著差异被随机分为五组。裸小鼠在每个组注射^125年我]I-pHLIP (Var7)在大约1480 kBq / 200μL通过尾静脉。为0.5,1,2,4,8 h后注入,血从轨道窦收集。老鼠牺牲,组织和器官,包括心脏、肝、脾、肺、肾、胰腺、胃、小肠、膀胱、甲状腺、大脑、骨骼,肌肉,和肿瘤,被收集并称重。放射性计数测定,结果转换为% ID / g。

2.6.3。小动物SPECT / CT成像

成像时开始肿瘤生长的直径0.8 - -1.0厘米。三天前成像,3裸体小鼠开始喝0.1% KI溶液阻止甲状腺直到实验结束。(1)这台机器是每天校准(2)麻醉诱导。带有老鼠与异氟烷麻醉。(3)当肿瘤小鼠的扶正反射消失,3.7兆贝可/ 200μL (^125年我]I-pHLIP (Var7)是尾静脉注入(4)后(^125年我]I-pHLIP (Var7)注入,扫描了1,2,4,8,24小时使用静态10分钟SPECT和中分辨率全身CT。SPECT / CT重建成像设置如下:每帧的时间是10分钟,体素的大小是0.8毫米,子集的数量是32,迭代次数是15(5)注射时间、注入剂量和剩余剂量记录根据实验中的表

2.7。统计分析

统计软件SPSS 24.0.0.0 (IBM)用于数据处理。变量表示为。单向方差分析(方差分析)是用于比较变量。值小于0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。设计、合成和纯化肽

产品的高效液相色谱分析表明几个化合物的形成,包括主要产品(95.1%,保留时间:14.6分钟)和至少两个小产品的保留时间为14.5和15.0分钟(图2(一个))。质谱(谱)分析pHLIP (Var7)显示一个质量峰的 (图2 (b))。实验观察到的分子量(2960.7)相关理论分子量(2961.3)。

(一)

(b)

3.2。放射化学的产量和放射化学纯度

放射化学的产量是 %,放射化学纯度 %。摩尔的活动^125年我]I-pHLIP (Var7) 兆贝可/μ摩尔。

3.3。测定体外稳定性

(^125年我]I-pHLIP (Var7)有一个相对较高的稳定在4°C,在室温下在PBS缓冲,在24小时仍高于98%。探针的稳定性在37°C的血清1,2,4,8日和24小时 %, %, %, %, 分别为%(图3)。

3.4。确定绑定的分数^125年I-pHLIP (Var7)细胞在不同的pH值

在 ,绑定的分数^125年我]I-pHLIP (Var7)和mda - mb - 231细胞在10分钟,40分钟,1 h, 2 h %, %, %, 分别为%。在 ,绑定的分数^125年我]I-pHLIP (Var7)和mda - mb - 231细胞在10分钟,40分钟,1 h, 2 h %, %, %, 分别为%。在 ,在每个时间点细胞结合分数明显高于 ( )(图4)。

3.5。Biodistribution

的分布(^125年我]I-pHLIP (Var7)在肿瘤最高( % ID / g)注射后1小时( )然后随着时间的推移,减少 , ,和 % ID / g (2、4、8 h,分别。分布在血液里 % ID / g为0.5 h和迅速下降随着时间的推移,这是 , , ,和 % ID / g(1、2、4和8 h,分别。此外,肝脏中分布是相对较高的, , , , ,和 % ID / 0.5 g, 1, 2, 4, 8 h,分别(表1)。肿瘤的放射性计数率和主要器官或组织通常会随着时间的推移而增加(图5)。

3.6。小动物SPECT / CT成像

肿瘤在1和2 h后清晰可见的注入^125年我]I-pHLIP (Var7);成像结果在1 h比2 h,和肝脏成像被宣布(图6)。

4所示。讨论

几乎所有实体肿瘤有酸性开心的pH值低至6.0 (3- - - - - -5]。酸性的时间包括低氧诱导的机制有氧糖酵解,有氧糖酵解(Warburg效应),增加了有限公司₂生产由于不受控制的细胞生长,增加细胞膜上的离子泵活性(1,3]。因为酸性时间是稳定的和不受肿瘤克隆的选择、酸性时间被认为是有前途的标记tumor-targeted检测(4,6]。

研究表明,pHLIP家庭肽可以靠近细胞膜的pH值和自发插入细胞膜形成螺旋结构当细胞外环境是酸性7]。的作用机制pHLIP已经澄清。整个疏水膜中间区域和c端插入地区肽带负电荷的生理博士pH值降低,通过质子化作用肽变得中性,和损失的总额的增加疏水性导致pHLIP脂质双分子层形成跨膜螺旋。n端仍在细胞外和细胞内的糖基仍在细胞膜稳定锚定肽。

pHLIP肽家族在肿瘤诊断和靶向治疗前景广阔。(1)pHLIP显像剂可以连接到细胞表面,用于肿瘤的诊断成像。一些研究[9,10,14- - - - - -16)进行荧光标记pHLIP成像肿瘤小鼠模型(乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤和胰腺癌),并证实了这些荧光探针增强肿瘤的能力。与放射性核素标记pHLIP可以有利目标肿瘤组织高图像对比(6,9- - - - - -13]。(2)此外,pHLIP可以运输不同类型的分子,包括小分子毒素、化疗药物、蛋白质片段,肽核酸,pDNA和纳米颗粒进入细胞,治疗的目的(17- - - - - -33]。

pHLIP肽家族的四个序列增强肿瘤性质:野生型(WT)变体3 (Var3), 7 (Var7)变体,ATRAM [34]。Var7最短和最极肽序列,容易合成的优势和快速血液间隙,因此选择Var7作为研究对象。pHLIP (Var7)^125年标chloramine-T方法,标记效率和放射化学纯度满足实验的要求。碘结合酪氨酸残基,它驻留在中间pHLIP (Var7)跨膜域和有可能影响插入和采用的α螺旋结构。然而,体外和体内的研究结果表明,这不是一个问题。(^125年我]I-pHLIP (Var7)有一个相对较高的稳定在4°C和25°C PBS缓冲,24小时仍高于98%,稳定在37°C血清中24 h大于85%,基本上满足成像要求。相对较低的稳定在37°C血清中可能与deiodination活动或分解的标记。

(^125年我]I-pHLIP (Var7) 有更高的约束力与mda - mb - 231细胞分数比吗。条件下的 ,绑定的一部分(^125年我]I-pHLIP (Var7)和mda - mb - 231细胞随着时间的增加,迅速增加大约6.3%在1 h和稳定在大约6.6% 2 h。在 ,(^125年我]I-pHLIP (Var7)和mda - mb - 231基本上没有绑定。这项研究表明[^125年我]I-pHLIP (Var7)可以针对mda - mb - 231细胞在酸性环境。

(^125年我]I-pHLIP (Var7)显示最高的吸收值( % ID / g)在肿瘤1 h后注射到体内,然后开始减少。此外,(^125年我]I-pHLIP (Var7)有一个相对较高的吸收在甲状腺、胃、肝脏和血液。(^125年我]I-pHLIP (Var7)显示一些保留甲状腺,表明deiodination体内可能发生。因此,甲状腺之前必须阻止mda - mb - 231肿瘤小鼠成像。Josefsson et al。35)表明,自由碘富集在胃里由于高表达水平的Na⁺/我^{- - - - - -}在胃粘膜同向转运。因此,放射性计数的^125年我]I-pHLIP (Var7)实验动物的胃可能反映了碘或iodine-labeled氨基酸片段分离的标记。探测器在肝脏的放射性分布显著高于肾,这表明探测器主要是由肝脏代谢。调查主要是由非极性氨基酸(13非极性氨基酸和11极性氨基酸)与相对贫穷的水溶解度,这是不利于泌尿系统的排泄。的time-radioactivity关系(^125年我]I-pHLIP (Var7)小鼠模型显示快速血液间隙 % ID / g为0.5 h后注入1480 kBq [^125年我]I-pHLIP (Var7), % ID / g (4 h, % ID / g 8 h接受。SPECT / CT的结果基本上小动物成像显示biodistribution趋势相同,如肝脏吸收是所有器官中最高的分析,和肿瘤摄取1 h是相对较高的。

在这项研究中存在一些局限性如下:(1)探测器相对高血背景,降低图像质量。因此,探头结构的进一步优化是必要的,以增加其极性,以便调查没有绑定到肿瘤尽快排出体外。(2)另一个限制是肿瘤/肝比率低,因此很难发现乳腺癌肝转移的SPECT成像。此外,使用^131年我在探针标记内部放射治疗的乳腺癌mda - mb - 231结果辐射损伤肝脏。尽管radioiodine-labeled pHLIP (Var7)有一些缺点,方法很简单,可以使用和SPECT成像,至少在某种程度上,肿瘤诊断和阶段和评估治疗疗效;这种方法因此具有一定的实用价值。

5。结论

本研究发现,^125年我成功地贴上pHLIP chloramine-T (Var7)的方法,和^125年我]I-pHLIP (Var7)可以绑定到mda - mb - 231细胞在酸性环境。biodistribution结果表明探针在肿瘤放射性分布最高1 h后注入。肿瘤图像显然是观察小动物在1和2 h后SPECT探头注入。

数据可用性

使用的数据集或分析在当前研究可从相应的作者在合理的请求。

伦理批准

按照指南的所有实验的实验动物保健和使用我们的研究所和我们的机构的动物保健和使用委员会的批准。

的利益冲突

不存在任何潜在的利益冲突与这篇文章有关。

作者的贡献

手稿已通过所有作者出版。

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