镜下阳性肿瘤切缘增加T1-T2期分化甲状腺癌患者疾病持续风险但未复发

抽象的

介绍．分化的甲状腺癌（DTC）具有总体优异的预后。发育复发性疾病的患者具有比没有复发的疾病课程更为不利的疾病课程。手术切除不完全的手术切除和毛积极的额外较高的复发率。目前尚不清楚微观阳性边缘是否影响疾病复发率尽可能多地为主缘。研究目的．评估总体低危DTC患者显微镜下阳性边缘是否为疾病复发的独立预测因子。患者和方法．我们使用加拿大甲状腺癌联盟注册中心对1995-2013年1,583例连续患者的病历进行了回顾性单中心机构审查。我们纳入了成年患者非转移性T1和T2 DTC，至少随访3年。采用单因素和多因素分析研究可能影响持续/复发疾病风险的因素。持续性和复发性疾病的严格定义被应用。结果．研究共纳入963例患者(男性152例，女性811例)，平均年龄46岁。12%的标本中存在镜下阳性边缘，且与持续性疾病发生率增加相关(对照组为8%，对照组为2%)，但与复发风险增加无关(两组均为1%)。T2肿瘤的阳性边缘发生率显著高于T1肿瘤(48% vs 36%)，淋巴结分期显著高于T1。结论．在低危DTC患者的组织病理学报告中，显微镜下边缘阳性与较高的持续性疾病发生率相关，但不增加疾病复发的风险。需要密切跟踪生物标记物和隐匿的残余癌变，特别是在第一年。对于显微镜下手术切缘阳性的T1和T2 DTC，需要进一步研究来确定是否需要额外的治疗措施来防止复发。

1.介绍

分化型甲状腺癌(DTC)是最常见的内分泌恶性肿瘤，在过去几十年发病率不断上升[1那2］．大多数DTC患者总体预后良好，10年无病生存率为90-97% [3.那4.］．然而，甲状腺癌的复发并不罕见，并在2至20％的患者中发生，这取决于研究队列，疾病分期和复发定义与持续疾病的定义的变化[5.-7.］．复发风险低于1.4-3％，对死亡率产生重大影响[6.那8.］．众所周知，治疗后复发的病人死于甲状腺癌的可能性较高[3.］．因此，分层风险和识别更容易复发的患者是非常必要的，因为这可能会影响临床治疗。

有几种危险因素与更高的复发率相关，包括诊断的较大年龄，肿瘤大小，侵袭性肿瘤亚型，多焦症，脱酸性延伸和正外科利润率。修改的2015年美国甲状腺协会（ATA）风险分层系统识别出阴性外科山底手术切除的完整性，作为结果的重要决定因素，因为阳性边距通常与复发的中间或高风险相关[9.］．然而，大多数阳性边缘的患者没有毛重疾病，但宁愿具有显微阳性边缘。关于微观阳性边距临床相关性的文献中存在互相矛盾的数据与DTC中复发性的最终病理分析的临床相关性。洪等人。[10.发现显微镜下阳性的手术切缘有明显较高的早期复发发生率，但其他研究没有发现这种关系[7.那11.那12.］．目前尚不清楚微观阳性边缘是否会影响疾病持久性或复发率与严重阳性边距相同。

重要的是，先前的研究没有为疾病持久性或复发提供明确的定义，因此在这两个实体之间无法分离成果。sapuppo等。[13.最近分析了一种大型连续系列DTC患者，以评估疾病患病率和结果。该组使用明确的定义为“复发”疾病（在12个月后复发，无病）和“持久性”疾病（自诊断以来的AB Initio）。他们审查了639名4292名（14.9％）患者患有初始治疗后的疾病事件，大多数（78％），持续疾病和22％的经常性疾病。结果发现，男性性别，年龄，滤泡亚型，T状态（T3;或= 3）和N状况（N1B;或= 7.7）与持续疾病状态独立相关;只有N状态（N1B;或7.7）与复发性疾病有关。他们得出结论，在初始治疗后DTC的患者中，持续性疾病更常见，预期比复发性疾病更差。因此，在目前的研究中，我们为持续和复发性疾病建立了严格的定义，该疾病被应用于提取分离的结果。

放射性碘（RAI）给药是残留甲状腺组织消融或治疗的建立方法。根据2015年的ATA指南，RAI不常规推荐用于低风险患者，但可考虑中间风险患者，并为高风险的DTC患者表示[9.］．由于微观切缘阳性对复发的影响尚不清楚，患者可有辅助治疗，如RAI被过度治疗。在另一方面，如果复发风险并没有增加患者的微观切缘阳性，也没有其他积极的功能，那么这组不需要RAI治疗。因此，我们研究的主要目的是确定显微切缘阳性的存在是否是疾病复发的患者的低风险DTC的独立预测因子，如果这个可以通知决定是否要使用RAI。

2.患者和方法

2.1。耐心

我们进行的包括在伦敦，安大略省，是加拿大甲状腺癌协会注册（CTCCR），从1995年到2013年的CTCCR的部位患者的回顾性单中心的审核是一个大的甲状腺癌的注册表，对患者收集数据DTC。在这项研究中，我们评估了谁被称为从安大略省西南部地区的伦敦，安大略省，甲状腺癌门诊的患者。该数据库于2005年成立，被用来与参与者的甲状腺癌介绍，管理收集数据，和结果（追溯为患者诊断在2004年之前，此后前瞻性）。伦理委员会批准这项研究是西方大学研究伦理委员会批准。在注册表中的每个患者同意让他们的deidentified数据收集和分析。

如果在诊断时为18岁或以上，则包括分化（乳头状和/或脊髓和/或胶囊）甲状腺癌，阶段T1或T2（TNM分期，AJCC第7版），1995年间诊断出来和2013年，并有3年的最低随访。如果没有经历过总甲状腺切除术（6个月内最大间隔内的一个或两个阶段），则排除患者，其含有总残留疾病，或者在演示文稿中具有远处转移。

我们为每个患者收集了以下变量:诊断时的年龄、性别、诊断日期、组织学(乳头状vs滤泡状)、原发肿瘤大小、TNM分期、手术类型(单次甲状腺全切除术vs.两部分甲状腺切除术)、淋巴结清扫和范围(中央、外侧或纵隔)、RAI和I-131剂量的使用、疾病结局、最后随访日期、最后随访时的状态和死亡，包括死亡原因(与疾病相关或无关)。详细回顾了复发或持续性疾病的患者，并收集了关于复发和持续性疾病的位置(局部或远处)和诊断模式(生化、每个模式的影像学、临床和/或活检)的额外数据。

我们回顾1583连续T1 / T2的病人谁接受全部或完整的甲状腺的DTC 1995年和2013年之间，我们排除了620例患者：415例患者的随访时间少于3年，117例有不完整的数据，和85被排除一个以上的理由如下：T3分段（重新检查后），在诊断远处转移，年龄小于18岁，在诊断时老，和/或大于或乳头状滤泡其他病理诊断。两名患者实际上有复发的呈现在我们中心的时候，和一个病人被排除，因为甲状腺完成从第一hemithyroidectomy进行超过6个月外。所包含的患者最终数目为963。

2.2。临床定义

我们用下面的临床和病理的定义。无疾病：在成像和负生物标志物上没有结构疾病（非刺激甲状腺球蛋白（Tg）<2ng / ml，刺激与阴性抗Tg抗体的Tg <10），初始治疗后一年负刺激的Tg试验（如果可用的话，甲状腺切除术全部甲状腺切除术加/减量碘治疗。根据研究期间的可用实验室测量，选择了截止TG值超过2年。持续性疾病:初始治疗至少12个月后，生物标志物未正常化(TG残留>2 ng/ml，和/或刺激TG >10 ng/ml，和/或抗TG抗体阳性)和/或影像学研究(美国或横断面或RAI扫描)中存在结构性疾病。复发：疾病复发可能是结构，生化或两者。结构复发定义为局部甲状腺床复发，淋巴结复发或远处转移，并被阳性活检或对成像显影出现的结果诊断。生物化学复发被定义为Tg和/或Tg抗体的连续增加，足以说服专家临床医生诊断复发。DTC复发的诊断需要先前的无病期，如上所定义。疾病进展:疾病进展可能是结构性的，生化的，或两者兼有。结构进展是基于先前已知病变的扩大和/或影像学和/或阳性活检证实的新病变的发展。生化进展被定义为至少连续三次读数中，生物标志物比基线增加25%以上。基线测量为手术后、RAI给药前和RAI治疗生效前的TG值。持续改善的疾病:这被定义为生物标记物较基线测量(超过连续三次读数)下降超过25%，没有正常化、稳定或改善结构性疾病。持续稳定的疾病：从基线测量的25％内的生物标志物的波动，结构尺寸无明显变化。

注意，对于所有定义，在不确定性的情况下，我们依赖于专家的临床判断。病理上的阳性边缘:只有当肿瘤延伸到周围有墨迹的标本边缘，即肿瘤表面必须有墨迹时，边缘才称为阳性。如果距墨边0.01毫米，则不称为正片。如果边缘很接近，但在墨水边缘没有看到肿瘤，则定义为阴性边缘。肿瘤可延伸至墨迹边缘而非甲状腺外。同样，肿瘤可以延伸到甲状腺组织之外(甲状腺外延伸)，但不能延伸到被标记的标本边缘。这取决于手术切除了甲状腺以外的多少组织。

２.３.病理分析协议

伦敦健康科学中心对甲状腺切除标本的分析遵循非常严格的协议。在病理实验室接受标本时，将标本标记并定位(即，前表面为黑色，后表面为蓝色，如果进行了半甲状腺切除术，峡部边缘为橙色)。涂墨后，试样在横向(轴向)平面上以3-4毫米的间隔连续切片。半甲状旁腺切除术通常需要提交多达20盒标本，在大多数情况下，所有的组织都可以在这20盒标本中提交。上极和下极在矢状面切割。如果是异常大的半甲状旁腺切除术，通常在20个病例中进行，从而对所有不同的鉴别结节进行取样。如果发现包膜良好的病变，则应提交整个包膜，因为这对评估有无囊内浸润或囊内淋巴管浸润至关重要。对于全甲状腺切除术，所有的组织被放入至少20个盒中，从而对所有确定的结节进行取样。如果需要更多的磁带，那么就提交更多。全甲状腺切除术中包膜良好的结节的治疗方法与半甲状腺切除术相同。 The status of the resection (inked) margins should be reported as “involved-positive” or “uninvolved-negative” with a tumor in the final report.

2.4。统计分析

描述性统计用来展示的研究变量。分别计算正态分布的连续变量的平均值和标准偏差;中值和范围值是为了非正态分布的连续变量。卡方检验用于比较分类变量。单向ANOVA试验来比较连续变量。使用均使用SPSS软件版本25的单变量分析显著的所有变量（IBM公司，阿蒙克，NY，USA）进行多元回归分析。一种值<0.05表示差异有统计学意义。

3.结果

参与患者的基线特征见表1．患者的16％（16％）是男性，84％是女性，平均年龄为46±13岁。六十五％（65％）经历了一级的总甲状腺切除术，35％经过两级甲状腺切除术。中央颈部剖检以9％进行，侧颈夹层在4％中进行。大多数患者（96％）有乳头状甲状腺癌，4％有滤泡甲状腺癌。六十三（63％）的患者有T1肿瘤，37％有T2肿瘤。在15％的患者中发现淋巴结参与。

在12％的患者（112名患者）中发现了显微阳性边距，而88％（851名患者）的利润率明显。性别，呈现，初始甲状腺手术管理，初始颈部解剖或阳性与澄清边缘患者之间的甲状腺组织学癌症或组织学类型的性别差异。在360名（15％）患者中有54例T2肿瘤中的54例阳性边缘明显高于所有T1肿瘤的患者的603名患者（9.6％）（ ）(表2）.

采用淋巴结累及(N)分类进行分期，见表1．NX / N0表示阴性淋巴结分期，而N1A / N1b连接表示正淋巴结分期（16）。N正淋巴结分期（N1A / N1b连接）也患者正边缘出现更为频繁（一百十二分之二十六患者中，23％）的患者比边缘清晰（851分之11614％患者， ）.

3．1.初始RAI消融/治疗

有关RAI管理的信息见表3.．在整个队列中，79%的患者接受了RAI消融/治疗，中位剂量为3.7 GBq。T2患者的RAI消融率(94%)明显高于T1患者(70%， ）.总体而言，阳性切缘的患者接受RAI的比例(92%)高于切缘清晰的患者(77%)， ）.对于T1患者，也发现了显着差异（86％对68％， )，但对T2患者没有影响(98%对93%， ）.在3.7 GBq的中位剂量下，任何亚组之间均未发现明显的剂量差异。

3.2。持续/复发性疾病

整个队列中有广泛的随访时间，从3到20年，但积极保证金组和明确保证金组之间的后续期间没有统计学意义。如方法部分所述，我们使用严格的无病状态，持续疾病和复发性疾病定义。

结果数据见表4.．在完成手术或不含RAI治疗后，在12个月（加3个月）时评估对初始管理的响应。对于整个群组，97％的疾病状况被发现，而3％的患者患有持续性疾病。阳性边缘组（8％）持续疾病明显高于明确的保证金组（2％， ）.然而，在切缘阳性且初始治疗后无病的患者中，复发率为1%，这与切缘清晰患者的复发率相似。

这时候我们进行了所有患者的多元回归分析（有或无结合RAI）证实比较无病与疾病持续状态（表时5.）和无病与复发性疾病状态（表6.）.We found that positive microscopic surgical margins (hazard ratio (HR) = 2.952) and nodal metastases (N1a and N1b; HR 5.728 and 25.977, respectively) were independent risk factors for persistent disease, while sex, age, T staging, and histology were not risk factors for persistent disease ( 那0.306, 0.969, 0.998)(表5.）.我们还发现，只有节点参与（N1A和N1B; HR 7.815和17.108）是复发性疾病的独立危险因素，而年龄，性别，T分期，组织学和阳性边距不是复发的危险因素（表6.）.

因此，淋巴结转移是一个显著危险因素的持久性疾病和疾病复发，其结果表明，重要程度与淋巴结分期增加。例如，N1b连接阶段是26倍，可能有持续性疾病不是被无病与用于N1A约6次，并且该阶段（N1b连接）是更有可能具有疾病复发与在N1A大约8倍17倍。

在最后一次可用随访时，总队列的98％是无病的，1.4％持续稳定/改善疾病，0.4％具有持续的渐进性疾病（一名患者因心肌梗塞而死亡，可能是可能的继发于他的转移性疾病;有12例疾病复发患者：八个有生物化学和结构复发，三种患有生化生化，一个人唯一的疾病复发）（图1）.更详细的病人轨迹分析如图所示2(一个)（积极保证金组的疾病课程）和图2 (b)（透明余量组中的疾病过程）。至于谁的患者初始治疗后发生持续性疾病，56％在末次随访或后面的课程变成了无病切缘阳性组中62％的边缘清晰小组。患者的稳定和渐进性疾病也是两组之间非常相似的分数;即，微观切缘阳性是不是最后可用的后续疾病状态分层是否进步，稳定，或无病状态的危险因素。

4。讨论

在这项研究中，我们调查微观切缘阳性是否对疾病预后的患者分化良好的早期甲状腺癌的一个显著的影响。谁患者为T1-T2 DTC行全甲状腺切除术，我们发现，镜下切缘阳性存在于样本的12％。这与持久性疾病的比率增加，但不与疾病复发的风险增加有关。虽然微观切缘阳性只是一个独立的危险因素，病情迁延，淋巴结转移是两个持续性和复发性疾病的独立危险因素。

在我们的研究中，我们对无病，持续和复发性疾病的严格定义。我们突出了持续，复发性和渐进性的疾病可能是结构，生化或两者的组合。

此外，我们需要在诊断疾病复发前进行甲状腺癌症标志物标准化的无病时期。在大多数研究中，DTC在初始治疗后的持续性和复发毫无明确定义，没有明确的分离。在疾病结果和生存率方面，少数研究研究了持续和复发性疾病之间的差异[13.-15.］．在最近的一项研究中，Sapuppo等人。[13.]强调这种区别的重要性，并分别定义每种疾病状态。他们的结论是患者DTC谁初次治疗后未治愈更容易有持续性的疾病，并且具有比复发性疾病更糟糕的结果。

手术边缘定义为手术标本的表面，无论是甲状腺和/还是样本的墨水边缘的外观。众所周知，甲状腺“胶囊”不是解剖学定义的结构，并且它可以是显微镜不完全或不存在的[16.］．为了确定微观边缘状态，病理学家需要确定肿瘤的与着墨边缘的关系。如果肿瘤扩展到签署手术切缘，它具有手术切缘阳性不与不完全切除相关。换句话说，肿瘤可延伸到着墨余量和没有甲状腺外。类似地，肿瘤可以延伸超出甲状腺组织（甲状腺外延伸部），但不延伸到着墨试样余量。这将取决于有多少组织被去除手术超出了甲状腺。正如在2016 ATA指南规定，切缘的状态应报告为“参与”或“未受累”与作为阳性边缘通常与复发的中间或高风险相关联的病理报告的肿瘤[9.］．肉眼可见的甲状腺外扩张和肿瘤切除不完全是影响复发率的重要不良预后因素[9.］．以往对显微镜下阳性边缘状态对患者预后的调查和提供治疗建议的研究很少，特别是在疾病的早期阶段。一些研究使用了可变的标准来选择患者，而另一些研究除了不同的定义和有时缺乏对持续疾病状态和复发疾病的区分之外，没有将显微镜下切除边缘受累与大体残留肿瘤分开。这些研究之间的细微差别可能会导致不同的结论和随后不同的管理建议。下面我们将更详细地讨论其中的一些研究。

Kluijfhout等人。[7.] recently reported a total of 684 patients with well-differentiated T1 and T2 thyroid cancers smaller than 4 cm. They found that 11% of these patients had microscopic positive margins on pathology examination and that this finding alone did not increase the chance of recurrence. In their study, recurrent disease was categorized as local thyroid bed recurrence, lymph node recurrence, or distant metastases confirmed by imaging or biopsy. Unlike our study, there was no clear separation between persistent and recurrent disease. Wang et al. [11.]在回顾性研究中审查2,616名患者，发现10％的DTC患者在排除患者剩余或转移性疾病和少于总甲状腺切除术的患者之后具有阳性显微镜手术利润。在这项研究中，微观阳性边距不是局部失败的显着预测因子（复发）。局部复发主要是通过成像和甲状腺床的病变的成像和活检确认，初始手术中没有特异性时间框架。作者建议在没有RAI的情况下观察到具有显微镜阳性边缘的高度选择的患者。曾等人。[12.[研究了手术，rai和外梁辐射治疗类型对DTC的不同阶段的影响，具有较高的差异化型差异。当时疾病风险高的患者，包括显微镜和宏观残留疾病，用辅助放射治疗对颈部进行处理。他们发现，在54％的患者中存在显微残留疾病，并且它与局部复发无关。本研究中的微观疾病包括病理阳性边距以及癌症剃除相邻结构时。本研究的警告是在当时的微观疾病和更具侵略性的治疗措施的更广泛定义，这将可能影响结果。

在另一个研究中，洪等人。[10.[调查了DTC患者高剂量佐剂rai烧蚀后阳性边距的相关性。他们发现6.1％的患者具有阳性微观手术边缘，并且这些患者的早期复发发生率显着更高（1年内）和疾病的较低的存活率，并且未经疾病的递归率（一年后）没有差异。这些发现符合本研究。然而，应该指出的是，洪等人的研究早期复发。实际上可能是持续的疾病。总而言之，这些研究说明了在DTC患者患者对持续性与复发性疾病的研究时明确定义的关键重要性。

另外需要考虑的是，上述研究没有包括检验持续性和复发性疾病的生化参数。持续性/复发性疾病的结构性证据通常受限于所使用的成像方式的空间分辨率或临床检查所能检测到的最小尺寸。具有非常敏感的生化甲状腺癌标记物可以显著提高对显微镜下或临床或影像学检测不到的持续性/复发性疾病的检测能力。多项研究(17.-20.]发现约20％的患者患有疾病和未检测到的TG的临床证据，无论复发的风险如何，都会刺激于2ng / ml后的刺激的TG水平，无论是否重组人甲状腺激素（rhtsh）或甲状腺激素撤离。在那些阳性生化标记的患者中，结构持续/复发性疾病只能在仅在患者的三分之一的成像上鉴定。因此，对生物化学和结构参数的核算允许更敏感的筛选。

在我们的相对低风险患者的患者中，只有T1和T2肿瘤分期，没有转移性疾病，79％接受了RAI消融/治疗，中值剂量为3.7 GBQ。患有阳性边缘的患者的患者（92％）比透明边缘的患者（77％），中位剂量没有显着差异。对于T1患者而言，也发现这种差异（与68％的68％），但不适用于T2患者（98％对93％），因为T2患者已经比T1患者（70％）（70％）它们是较高的rai烧蚀率（94％）有积极或清晰的边缘。正保证金组的较高的RAI消融率与我们的研究中涵盖的长期数据收集期间与当代准则和当地实践直接相关（1995-2013），并且本身可能影响疾病结果。因此，具有这种较高的RAI消融率可能解释显微阳性和负余量之间的疾病复发缺乏以及对疾病进展，持续性或无疾病状态缺乏对最后一种可用的影响 -访问。少量患有阳性边缘的持续性/复发性疾病的患者尿布妨碍进一步分析每个亚组中的RAI效应。

今天，2015年最新的ATA指南[9.]不要常规推荐Rai消融对低风险患者，但仅适用于所选中间和高风险患者，这反过来可能会影响未来的疾病结果。因此，目前，如果阳性微观边缘患者的RAI遗漏可能影响复发或持续性风险，则目前尚不清楚。我们的研究表明持续疾病率较高，阳性边距，但这并不影响复发率或最终结果。我们建议未来的研究需要评估是否应该有更具选择性的方法来为患有早期疾病的正缘疾病的患者提供RAI消融，没有远处转移或总脱滴虫延伸。与此同时，由于我们研究的第一年内的持续疾病率显着提高，我们建议通过常规TG测量进行密切监测，超声波的紧密随访可能是对阳性显微镜的早期DTC患者的适当推荐手术边缘。这优选进一步研究这一点，优选进行前瞻性研究，评估RAI在阳性外科利润率患者中的作用及其对疾病复发的影响。

由于本研究为回顾性研究，最长随访时间为20年，因此存在一些固有的局限性。首先，这是一个单中心研究，扩展了很长一段时间，因此受当地转诊模式和患者群体的影响。其次，关于边缘状态和分期的组织病理学报告缺乏一致性。一些较早的报告没有提到保证金状况，在数据库中被认为是负数。他们也没有提供血管侵犯或多灶性的信息，这可能是与阳性与阴性边缘状态相关的有趣特征，也可能影响复发风险。第三，我们的结果受到治疗医师和外科医生根据同时指南的固有选择偏差的影响，从而导致在显微镜下手术边缘阳性的患者中更高的RAI消融率，这反过来可能影响疾病的结果。

5。结论

在我们的963例成人T1和T2 DTC队列中，12％的组织病理学报告的积极显微手术切缘。积极显微手术切缘的存在是独立与一个显著率较高病情迁延的，但不是经常性疾病有关。根据这些发现，放射性碘在减少与显微手术切缘应在今后的研究中被检查早期分化型甲状腺癌复发风险的工具。在等待这些研究，我们建议密切随访生物标志物和残留隐匿癌损害的将是适当的，特别是在第一年。

数据可用性

由于患者的机密性和隐私规则，尚未提供用于支持本研究结果的临床资料。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

加拿大甲状腺癌登记处已收到的资金从Genzyme公司公司，加拿大不受限制的赠款的形式。

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