在未分化甲状腺癌治疗结果

文摘

背景。未分化甲状腺癌(ATC)很少见,占1 - 2%的甲状腺恶性肿瘤。生存中值是3 - 10个月,最佳的治疗方法尚未建立。本研究旨在评估结果在ATC基于治疗模式。方法。用于治疗的患者进行回顾性研究在一个单一的机构在1990年和2015年之间。人口统计学和临床共提取来自医疗记录。总生存期(OS)建模使用卡普兰Meier曲线为不同的治疗方法。进行了单变量和多变量分析来评估治疗和疾病的特点和操作系统之间的关系。结果。28 ATC患者识别(n = 16女,n = 12男;n = 22高加索,n = 6非裔美国人;平均年龄70.9)。多数表现为舞台IVB(71.4%)司长委任。大多数病人收到多峰性治疗。19个病人接受了局部手术切除。21患者局部区域体外放射治疗(EBRT)的平均累积剂量3000 cGy和中位数的分数16。14个病人接受系统性疗法(n = 11并发EBRT),最常见的阿霉素(n = 9)。16个病人从未无病,11患者疾病复发,1例无疾病进展的证据。操作系统中位数为4个月1年存活率为17.9%。 Regression analysis showed that EBRT (HR: 0.174; 95% CI: 0.050–0.613; p=0.007) and surgical resection (HR: 0.198; 95% CI: 0.065–0.598; p=0.004) were associated with improved OS. Administration of chemotherapy was not associated with OS.结论。未分化甲状腺癌患者接受EBRT甲状腺区域/颈部和/或手术切除有更好的操作系统比没有这些疗法,病人虽然选择性偏差可能导致改进结果因为病人可以接受这些疗法往往有更好的性能状态。整体预后仍然贫困,和新的治疗方法需要改善的结果。

1。介绍

甲状腺癌是一种流行疾病,影响5%的女性和1%的男性在全球范围内(1]。未分化甲状腺癌(ATC)是最稀有的组织学亚型,代表1 - 2%的甲状腺恶性肿瘤,每年在美国大约有600新发病例(2]。它是最激进的类型的甲状腺癌,导致重大的发病率和死亡率。老年人,男性性别,双边肿瘤,当地的入侵,和/或远处转移不利预后因素,存在于大多数ATC病例(3,4]。尽管多峰性治疗,结果可怜的平均生存3 - 10个月和1年生存率20% (5]。大多数病人体验肿瘤定位和治疗毒性包括气道妥协,吞咽困难,食管炎、放射性皮炎6]。

ATC由外科医生需要多峰性管理,优化管理放射肿瘤学家和医学肿瘤学家。一线治疗治疗需要手术切除。体外放射疗法(EBRT)术后化疗通常是使用或利用权威治疗不可切除的疾病(3,7]。常用的放疗方案包括传统分馏(1.5 2 Gy /天),每天两次加速辐射分数大小从1到2 Gy (7]。放射治疗卷不同综合目标的手术床上,双边颈淋巴管,前纵隔和更多的有限覆盖的疾病宏观与微观扩展余地。阿霉素,通常与顺铂相结合,已被用于系统性疗法有或没有EBRT [8,9)尽管其他药物如紫杉醇也被利用(10- - - - - -12]。ATC的姑息治疗通常包括低剂量放射治疗针对颈部或转移性网站的意图缓解局部侵犯及相关症状(3]。总的来说,ATC对治疗反应差指示需要新颖的治疗方法(13]。

很少有研究评估结果和毒性治疗ATC。此外,新的放疗技术的有效性,包括调强放射治疗(IMRT),没有被广泛研究了这种疾病。鉴于前瞻性随机数据和小有限,异构EBRT在这个疾病的回顾性研究,优化放疗分离方案定义和技术仍然不佳。本研究的目的是评估治疗方案,结果,和ATC的毒性。我们假设局部区域EBRT将改善无进展和整体管理的生存。我们还预期,放疗耐受良好,毒性较低的患者使用强度相比,传统的二维或三维适形放射治疗。

2。材料和方法

2.1。病人的选择

记录所有成年患者诊断为甲状腺癌进行回顾性审查机构审查委员会批准了下协议之间的杜克大学医学中心的1月1日,1990年,和2015年12月31日。ATC患者不可用的纸和电子健康记录和nonanaplastic甲状腺癌患者被排除在外(图1)。

病人的人口统计、疾病阶段(美国癌症联合委员会版),白细胞增多(WBC≥10000 /毫米³)在ATC的诊断、组织学类型、病理特点、收据和手术的细节,放射性碘(RAI)治疗,放疗和/或化疗,所有成像研究的结果和日期,最后跟踪状态,日期(s)的复发,治疗相关的毒性,局部区域和遥远的疾病控制,无进展生存和总生存期,编译。以下手术参数记录:手术类型(叶切除术,总甲状腺切除术、淋巴结解剖和metastasectomy),边缘地位,预处理和术后促甲状腺激素(TSH)和甲状腺球蛋白抗体(TgAb)和毒性。以下RAI治疗参数记录:RAI,许多课程,和剂量的意大利广播电视公司。以下放射治疗参数记录:技术(调强放射治疗(IMRT),二维或三维适形放射治疗、立体定向放射外科(SRS),立体定向放射治疗[SBRT]),治疗目的(治疗和姑息,定义在放射治疗医师处方),辐射,总剂量,时间表,攷虑out-of-field复发和毒性。总辐射剂量一分为二成组(< 4000 cGy和≥4000 cGy)根据其他研究表明显著改善结果与辐射剂量≥4000 cGy [14- - - - - -16]。以下化疗获得的参数:药物(s),课程的数量,数量的周期,和毒性。所有数据都进入到一个安全的搬运工数据库。

2.2。统计分析

综述了病人和治疗特点与计数和百分比为分类变量和连续变量纠缠中位数和四分位范围(差)为所有的病人。相关变量特定于收到EBRT也总结了课程,和病人的结果包括复发、进展,死因与计数和百分比进行了综述。

总生存期(OS)建模使用的卡普兰Meier方法不同的治疗方法,包括二分EBRT与没有EBRT,手术和没有手术,化疗与不化疗,对于那些收到EBRT和初始EBRT意图。操作系统被定义为时间从ATC诊断日期从任何原因死亡,生活患者审查日期的最后评估。1操作系统,操作系统,中值和相应的95%置信区间提出了治疗方法。Recurrence-free生存,定义为时间从ATC诊断日期先地方、区域,或从任何遥远的复发或死亡原因,也是使用卡普兰Meier情节描述,1年存活率和生存中值。recurrence-free生存,病人被审查的日期的最后评估如果他们没有任何指定的事件。

Cox比例风险模型被用来评估单变量和多变量操作系统和选择的治疗和病人之间的关系特征。从单变量模型、年龄、白细胞增多(WBC≥10000 /毫米³ATC诊断时,收到EBRT,手术和化疗被选为协变量的多变量模型预测系统。只有患者可用的数据在每个模型中,利用有效的样本大小是包含在所有的表和数据。没有调整为多个比较。所有统计分析进行了使用SAS 9.4版(SAS研究所,卡里,NC)。

3所示。结果

766名患者被诊断为甲状腺癌,(图28个病人符合纳入标准1)。表1描述患者基线特征时未分化甲状腺癌的诊断。患者主要是女性(57.1%)和白人(78.6%;非裔美国人,21.4%)。在诊断年龄中位数为70.9 (IQR: 63.8 - -74.7)。12例(42.9%)有白细胞增多(WBC≥10000 /毫米³)的时候他们的ATC诊断。6个病人有一个初始或伴随的分化型甲状腺癌的诊断。大多数患者表现为舞台IVB疾病(71.4%),司长委任与剩余阶段分布如下:7.1%阶段IVA,印度河流域文明阶段,17.9%和3.6%的未知。

表2总结了外科,RAI, EBRT,全身治疗的特点。大多数病人收到多峰性治疗。2例患者(7.1%)接受了放射性碘治疗后ATC诊断由于同步分化型甲状腺癌的诊断。19例(67.9%)接受甲状腺叶切除术或全甲状腺切除术。其中一个病人需要一个广泛的操作(总laryngopharyngectomy)。5例术后放射治疗,其中2例旨在放疗,但避免进一步治疗因术后并发症需要气管造口位置和随后的呼吸困难由于吸入性肺炎和广泛的疾病。15例(53.6%)患者术后放射治疗。这些患者,4术后气道狭窄需要气管造口位置,延迟放射治疗2例。手术和放疗之间的平均时间是4周。

21个病人(75.0%)接受EBRT任何网站,和19收到,局部区域EBRT甲状腺甲状腺床,和/或颈部。32.1%的患者超过EBRT课程之一。EBRT对待患者,66.7%最初接受姑息意图和33.3%最初接受治疗的意图。初始EBRT课程技术2 d / 3 d正形(n = 7)或放射(n = 12), 2未知由于外部机构接受放射治疗。14个病人(50.0%)接受系统治疗,11人并发与EBRT化疗。那些接受放化疗的患者最常收到阿霉素(n = 9)。两个病人(7.1%)接受了靶向治疗;一个接受贝伐单抗和一个收到索拉非尼。

EBRT课程的平均次数是1(范围,0 - 4),甲状腺和甲状腺/床是最常见的目标(76.5%)(补充表1)。其他网站RT的目标包括左颈部(61.8%)、右颈部(64.7%)、纵隔(17.6%),和转移(20.6%)。的病人EBRT局部区域网站(甲状腺、甲状腺床,和/或颈部),中值累积剂量是3000 cGy (IQR: 2100 - 3880)和数量的分数中值为16 (IQR: 10 - 24)(补充表2)。早期局部区域EBRT建成15个病人和停止4例由于毒性(n = 2辐射毒性,n = 1化疗毒性;并发症(n = 1存在切口漏)。有些病人经历了一个以上的毒性。2的患者停止EBRT早期由于radiation-specific毒性,1是用放射治疗和其他治疗的2 d / 3 d正形rt,其他辐射毒性发生疲劳、粘膜炎、声音沙哑、食管炎、喘鸣、皮炎、颈部水肿。的12个病人使用强度,7(58.3%)没有毒性报道,2例(16.7%)有1级毒性,3例(25.0%)有三年级毒性。患者的2 d / 3 d正形RT, 3例(42.9%)有1级毒性,1例(14.3%)有2级毒性,3(42.9%)三年级毒性。攷虑的复发率为24.1%,EBRT与改善recurrence-free生存(补充图1)。

从未无病16例(57.1%),11例(39.3%)复发,1例(3.6%)没有在整个研究期间疾病进展的证据。大多数病人(n = 20;71.4%)死于甲状腺癌。其他死因包括治疗毒性(7.1%),其他原因(3.6%),和未知的(10.7%)。EBRT接受手术的病人,化疗有最好的总生存期(补充图2)。病理学的幻灯片从3 5例生存> 1年患者可供审查,也证实了ATC的诊断,3例。

所有患者中,OS中位数为4个月(95%置信区间CI: 1 - 6个月),1年生存率为17.9%。中间操作系统在完成EBRT的第一道菜是6个月(95%置信区间CI: 3 - 10个月),1年生存率为23.8%(95%置信区间CI: 8.7 - -43.1%)相比OS中值为1个月(95%置信区间CI: 0 - 2个月)和1年生存率0.0%的患者没有收到EBRT(图2(一个))。操作系统首次手术切除后中值为5.5个月(95%置信区间CI: 2 - 10个月),1年生存率为25.0%(95%置信区间CI: 9.1 - -44.9%)相比OS中值为1个月(95%置信区间CI: 0 - 4个月)和1年生存率0.0%的患者没有接受手术(图2 (b))。病人接受手术和EBRT明显比那些仅接受EBRT或手术更好的生存(分别p < 0.0001, p = 0.0005)。操作系统接受化疗后中值为6个月(95%置信区间CI: 3-11个月),1年生存率为21.4%(95%置信区间CI: 5.2 - -44.8%)。之间没有显著差异在生存并没有接受化疗的患者(p = 0.15)。在病人EBRT,强度与更大的但不是统计学意义1年生存率(33.3%;95%置信区间:10.3 - -58.8%)与2 d / 3 d正形RT (11.1%;95%置信区间:0.6 - -38.8%)。治疗目的RT也伴随着更高的1年生存率(42.9%;95%置信区间:9.8 - -73.4%)相比姑息RT (14.3%;95%置信区间:2.3 - -36.6%; p=0.0001).

单变量(表3(表)和多变量分析4操作系统)进行了评估因素。单变量分析表明,舞台上演讲,总辐射剂量(< 4000 cGy和≥4000 cGy),分离方案(1和2分数/天),收到化疗,存在初始或伴随的分化型甲状腺癌诊断、lymphovascular入侵,extrathyroidal扩展,和白细胞增多并不与操作系统相关(p > 0.05)。年龄、EBRT和手术与操作系统有关(p < 0.05),并用于多变量分析。收据的化疗也纳入多元分析,包括所有的治疗方法。多变量分析表明,在诊断老年(人力资源:1.079;95%置信区间:1.022—-1.139;p = 0.006),更糟的是操作系统,而收到EBRT(人力资源:0.174;95%置信区间:0.050—-0.613;p = 0.007)和手术(人力资源:0.198;95%置信区间:0.065—-0.598; p=0.004) were associated with improved OS. Receipt of chemotherapy was not associated with OS on multivariate analysis (HR: 0.668; 95% CI: 0.274–1.633; p=0.38).

4所示。讨论

ATC的发表文献治疗主要由单一机构回顾性研究一些更大规模的研究和一个荟萃分析(17- - - - - -25]。他们同意ATC的不良预后,鼓励考虑阶段,治疗建议的预后因素,并表明,手术、放疗和化疗是最有效的治疗方案未分化甲状腺癌。本研究证实,多峰性治疗导致改善总体存活率,手术和放射治疗作为治疗方案的最重要的方面。化疗并未提供生存的重大贡献,确凿之前的研究(14,26]。有趣的是,在这个分析中变量之间的合并,收到EBRT是一个整体存活率的重要因素。收到EBRT也改善了recurrence-free生存。几项研究表明,高EBRT剂量(≥40 Gy)与长期生存中值(14- - - - - -16),然而缺乏随机前瞻性研究限制结论最优分离方案。一项研究支持hyperfractionation 29分数(46 Gy)后,观察改进的局部控制(27),而其他人则反对hyperfractionation由于缺乏生存利益和增加毒性的发生率,尤其是脊髓病(28,29日]。这项研究并没有显示出一种生存受益于更高EBRT剂量(≥40 Gy)或hyperfractionation。最近的临床研究使用一个原位未分化甲状腺癌小鼠模型表明,辐射可能优越的肿瘤控制和总生存期(30.]。最佳的辐射剂量和分馏计划尚不清楚,强调未来的多机构研究试验需要EBRT未分化甲状腺癌患者进行调查。

强度的发展有利的头部和颈部癌症治疗,因为它有助于减少剂量附近的正常结构,特别是脊髓(5]。病人在当前的研究中很少有经验的最小radiation-specific毒性和中断放疗由于毒性,可能由于增加使用放射治疗在这个人口。尽管IMRT已被广泛接受为辐射技术的首选治疗头部和颈部癌症的31日),有一个缺乏证据支持放射治疗的好处特别发表在未分化甲状腺癌患者(32]。这项研究表明之间的关联强度和改善生存1年相对于2 d / 3 d RT,这可能是由于优越的辐射或更好的支持性护理技术的可用性。

虽然治疗放射治疗的目的是对所有的毛重和微观疾病致命剂量将肿瘤细胞,与较小的治疗领域的姑息放疗和/或低剂量可能更适合一些痛苦的患者的症状和功能状态差引起的肿瘤负荷。因为严重的发病率从疾病的潜在入侵和治疗的副作用在ATC,应该考虑治疗和姑息治疗的目的,以及与患者讨论。当前的指导方针,根据与TNM版分期分类,推荐IVA期患者治疗疗效和印度河流域文明患者姑息治疗阶段基于个性化的病人异常情况(7]。然而,在当前的研究中,多数病人表现为与TNM阶段IVB(1人将司长委任阶段基于与TNM IVA版分期分类),指南建议根据resectability治疗和姑息治疗的原发肿瘤。治疗意图阶段IVB病人司长委任是一个复杂的决定,应该与多学科团队和患者讨论,包括考虑病人的生活质量。这项研究显示,治疗RT意图与改善生存与缓和的意图。这可能与患者功能状态影响治疗医师的意图和/或改进的结果更为积极的治疗方法。尽管警告小患者疾病负担和更好的功能状态更容易接受治疗的治疗首先,这项发现强调的重要性考虑治疗意图在选择治疗方法,特别是对于舞台IVB病人鉴于司长委任一位病人在我们的研究中从IVA up-staged IVB使用与TNM司长委任版分期分类。因此,我们建议阶段IVB患者司长委任有利的预后因素,包括年轻的年龄(< 70岁),未分化转换从分化型甲状腺癌,小疾病扩展,原发肿瘤大小和较小(< 5厘米),应考虑治疗意图治疗(18,33]。

而手术和EBRT提供改进的局部控制的未分化甲状腺癌,转移性疾病通常结果的侵略性扩散和死亡。不幸的是,ATC对化疗反应差(14,26,34]。靶向治疗和免疫治疗可能带来新的系统性治疗选择的机会。国家管制当局方面,许多变异,包括BRAF TP53 hra,喀斯特,PIK3CA, RB1,被认为是潜在的目标(35]。一些前瞻性试验已经开始研究人员针对这些突变。酪氨酸激酶抑制剂,包括axitinib,索拉非尼,伊马替尼,lenvatinib已被证明导致一些ATC患者局部响应或稳定的疾病(36- - - - - -39]。二期试验调查dabrafenib BRAF抑制剂,结合trametinib, MEK抑制剂,表明这个方案引起了69%的反应率以最小的毒性(40]。此外,案例报告显示最初的肿瘤反应从vemurafenib41,埃罗替尼42),新辅助丙戊酸(5,43]。小说系统性疗法还应该考虑减少患者发病率在姑息治疗的患者或急性疾病进展。在我们的研究中,这两个病人靶向治疗(贝伐单抗或索拉非尼)在缓和的条件下。尽管这些患者疾病进展在靶向治疗,他们都经历了最少的药物毒性和有一个大于平均总生存期(> 4个月)后ATC诊断。另外,两份报告表明,选择性BRAF抑制剂的使用是有效预防气管造口放置在即将到来的气道狭窄患者提供快速救援后(44]。总的来说,系统性治疗的进一步发展应该调查改善生存和减少这种疾病的发病率。

本研究也有一些局限性。首先,它是一个回顾性研究,容易出现偏差,误分类和测量误差。第二,只有36个患者ATC被确定在25年的时间,在我们的机构和8个病人的医疗记录信息不足。因此,本研究受限于少数科目和糟糕的统计力量。此外,病人表现状态通常是不易识别的医疗记录。虽然多变量分析调整的因素与疾病预后有关,有无限的可能因素,如病人性能状态,相关的治疗决策和结果。最后,大多数患者没有无病通过学习时期,生产低估复发率和解释局部控制困难。这些限制进一步强调多中心前瞻性研究需要调查ATC治疗方案以确定最有利的多峰性的方法。

5。结论

尽管本研究局限性和其他几个主题已经出现。EBRT手术切除是最有效的方式为本地控制和与改善生存有关。管理EBRT更高,强度调控放射治疗剂量是首选18),但最优RT分馏机制尚不清楚。化疗主要是用于放射线增减,和更有效的系统性疗法的发展是必要的。包含未分化甲状腺癌患者的临床试验包括目标和免疫疗法将有利于进一步理解系统的治疗方案。直到更好的系统性疗法开发和提炼未分化甲状腺癌,这种攻击性疾病患者治愈的可能性仍然很低,特别是后期的疾病。

数据可用性

临床数据用于支持本研究的结果都包含在这篇文章,在文件的补充信息。

的利益冲突

不存在利益冲突。不存在竞争的经济利益。

补充材料

补充表1描述了病人的治疗特点EBRT身体任何网站。补充表2描述了病人的治疗特点EBRT甲状腺/甲状腺床/脖子。补充图1显示了病人的生存recurrence-free EBRT而没有EBRT。补充图2显示了所有患者的总生存期根据治疗方案。(补充材料)

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