美国甲状腺相关风险分级在分化型甲状腺癌儿童单中心队列中的表现:一项回顾性研究

摘要

介绍．分化型甲状腺癌(DTC)是儿童最常见的内分泌恶性肿瘤。回顾性研究显示，关于初始治疗后持续和复发疾病的预测结果相互矛盾。2015年，美国甲状腺协会(ATA)提出了一种临床分类系统，以识别存在持续/复发风险的儿童甲状腺癌患者。材料和方法．我们回顾性纳入了所有在我们的注册表中诊断为乳头状DTC的≤18岁的患者。我们分析了ATA分类的预后表现，以及预测儿童DTC初始治疗反应和最终结果的其他危险因素。结果．我们纳入41例患者，其中女性34例，男性7例，诊断为乳头状DTC，平均年龄(SD)为16.2(1.8)岁。根据ATA儿科风险分类，患者分为低风险(61%)、中风险(10%)和高风险(29%)。中位随访时间为7.3(1-41)年。初次治疗后，低、中、高危组分别有92%、50%、42%无病(P <0.01)。在最后一次就诊时，有12%、25%和33%的患者存在持续性疾病(P=0.27)。评估其他危险因素，只有在诊断时存在远处转移，才会导致最后随访时持续疾病的存在增加(P=0.03)。结论．本研究支持ATA风险分类以预测对初始治疗响应的临床相关性。没有明确的长期结果预测，但这可能是由于少数患者引起的有限权力。

1.介绍

分化型甲状腺癌(DTC)是儿童最常见的内分泌恶性肿瘤[1，2]．虽然DTC的儿童经常出现先进的阶段并具有高复发率，但总体预后具有92-100％的生存率优异[1，3.- - - - - -11]．乳突型占儿童和青少年DTC的95%，而滤泡型仅占5% [12，13]．

各机构对儿童DTC的管理各不相同。这部分是由于缺乏儿科DTC的随机试验，治疗主要基于成人指南。然而，与成人相比，儿童的DTC表现不同；临床表现更具侵略性，初始治疗后持续性和复发性疾病的风险更高[1，4，7]此外，由于儿童甲状腺癌相关的疾病特异性死亡率极低，该组AJCC分期在预后意义方面仍然有限[14]．回顾性研究表明，初始治疗后持续和复发性疾病预测的矛盾的矛盾结果，包括诊断，性别，肿瘤大小，多焦度，节点和转移（TNM）阶段，手术类型（总或部分甲状腺切除术或肺切除术），以及其他因素[15- - - - - -19]．

2015年，美国甲状腺协会(ATA)发布了甲状腺结节和DTC儿童管理指南[14]．该指南将患者分为低、中、高危复发风险(见表1)1）.这种分类不能预测死亡率;相反，它的目的是确定患者在术后有持续颈椎病和/或远处转移的风险。本研究的目的是分析在18岁或之前诊断为DTC的单中心队列患者中，ATA风险分类预测对初始治疗的反应和最终结果的表现。

2.材料和方法

我们使用了来自安大略省伦敦的患者的数据，这些患者包括在加拿大甲状腺癌协会注册(CTCCR)中。CTCCR是加拿大安大略省伦敦市的一个甲状腺癌登记处，用于收集甲状腺癌患者的数据。该登记处成立于2005年，用于收集与参与者甲状腺癌相关的数据。患者在内分泌学和核医学甲状腺癌诊所评估或随访临床访问期间被招募。登记的所有患者和/或他们的父母提供了书面知情同意，将他们的确定数据纳入数据库。目前，该注册表约有3200名参与者。这项研究得到了西方大学研究伦理委员会的批准。

在这项回顾性研究中，我们纳入了所有在1971年至2016年期间确诊为≤18岁乳头状DTC的注册患者，并至少随访1年。我们选择了ATA管理指南建议的18岁作为甲状腺结节和DTC儿童的截止年龄[14]．我们排除了滤泡型甲状腺癌、低分化甲状腺癌和髓样甲状腺癌患者。

我们收集了有关临床病理特征的数据，包括诊断时的年龄、性别、甲状腺癌家族史(一级亲属)、头颈部或胸部既往辐射暴露史、病理包括乳头状DTC变异、肿瘤多灶性、肿瘤大小、甲状腺外展(ETE)、诊断时的淋巴结转移(受累淋巴结的数量和位置，中央颈部vs侧颈部)，远处转移，处理，如放射性碘(RAI)消融术/治疗，额外的手术，随访，和ATA儿童风险评估。采用美国癌症联合委员会(AJCC)第7版分类系统确定肿瘤分期和TNM分期[20.]．

我们还收集了有关治疗方法的信息，包括甲状腺手术的程度（总甲状腺切除术与少于总甲状腺切除术），淋巴结解剖和rai消融。我们获得了初始治疗后随访期和疾病课程的信息，包括指定为无疾病，持续疾病或适当复发的疾病状态。

我们确定了临床病程，包括对初始治疗(第一年)的反应和最后一次随访时的疾病状况。病人被认为是无病如果他们nonstimulated /抑制甲状腺球蛋白(Tg)水平小于2 ng / L或刺激Tg < 10 ng / L和没有结构性疾病超声等成像研究的证据,计算机断层扫描(CT),正电子发射断层扫描术(PET),或诊断全身RAI扫描。持续性疾病定义为非刺激Tg水平≥2ng/L，刺激Tg> 10ng /L，和/或上述影像学证据表明疾病存在。复发的定义采用与持续性疾病相同的标准，但在无病后。如果有甲状腺球蛋白抗体，复发需要有疾病存在的解剖证明。

根据2015年ATA儿科甲状腺癌指南中描述的儿科风险分类，对所有患者进行回顾性分类(表1)1) ［14]．在ATA儿科甲状腺癌指南中，对于微小淋巴结或广泛淋巴结疾病没有明确的定义。因此，在本研究中，我们使用了最近ATA甲状腺结节和分化甲状腺癌指南中提供的定义(如果> 5淋巴结或最大直径≥3mm，则广泛累及)。我们评估了这一分类的表现，将其作为初始治疗后疾病持续和复发的预测指标，并作为最后随访时疾病状态的预测指标。

数值变量用平均值±标准差或中位数和极差表示。对于统计分析，我们使用卡方检验比较分类变量，使用学生t检验比较连续变量。P值<0.05为差异有统计学意义。

3.结果

我们纳入了41名在18岁之前或18岁时诊断为乳头状DTC的患者；这些患者在1971年至2016年间被诊断为乳头状DTC，至少随访一年。患者的基线特征如表所示2．大多数(83%)为女性，平均诊断年龄为16.2±1.8岁(11 - 18岁)。4例(10%)患者既往有辐射暴露，3男1女。4例患者既往放疗的指征均为恶性肿瘤。15例(37%)存在肿瘤多灶性。23例确诊为淋巴结转移(56%)，6例确诊为远处转移(15%);都位于肺部。大多数患者(93%)接受了甲状腺全切除术;其中10例患者在获得病理结果后进行了初始半甲状腺切除术，而3例患者由于疾病持续或复发而推迟了完成甲状腺切除术。在初次手术时，39%的患者进行了淋巴结清扫。 RAI ablation was given to 36 patients (88%); RAI ablation was not given to low risk patients (tumor less than 2 cm with no extra thyroidal extension, no pathological lymph nodes, or distant metastases).

大多数患者（85%）被划分为AJCC I期；15%被划分为II期。根据ATA儿科风险分类，患者被划分为低风险（61%）、中等风险（10%）或高风险（29%）。

3．1.当然在随访中

中位随访时间为7.3年(范围1-41年);低、中、高危组随访时间差异无统计学意义。每年观察低风险患者;高危患者(高分期和/或持续性疾病患者)更常见(通常每3-6个月)。随访过程见图1．在最初治疗后的一年内，73%的患者无病，27%的患者有持续性疾病。11例持续性疾病患者中，7例在中位时间4年后无疾病，3例在末次随访时有持续性疾病。初次治疗后无疾病的30例患者中有4例(13%)复发。在中位随访8(4-14)年之后，所有的复发都发生在颈部，这些患者在随访期间没有一例无疾病发生。在最后一次随访时，所有四名患者都有持续性疾病。其中两名患者搬到了国外，另一名患者搬到了国内的另一个中心。关于这两名患者的临床病程，我们没有进一步的信息。第三例患者首次消融5.5 GBq, 6年后再次治疗(5.5 GBq)。复发1年后颈部超声示4级异质淋巴结1.5 x 1.1 x 0.5cm; this has been stable on twice-yearly follow-up until the last follow-up 3 years later. The fourth patient had initial RAI ablation and on follow-up had a recurrence consisting of a 9 mm hypoechoic nodule at the sternal notch documented on both ultrasound and CT scan. The patient was reviewed by our tumor board who recommended not to proceed with surgery and consider a second RAI treatment if progression occurred. Annual follow-up for two years showed stable disease at the last follow-up.

对所有41例患者在最后一次随访时的状态评估显示，大多数患者(80%)无疾病;8例(20%)有持续性疾病。在我们的研究中，没有死亡与DTC或其他原因相关。

与小儿ATA风险分层相关的初始治疗反应如图所示2．低、中、高危组无病状态分别为92%、50%、42% (P <0.01，卡方检验)。

表中显示了与儿科ATA风险分类有关的前一次访问中复发和地位的风险如表所示3.．在初始治疗后达到无疾病状态的患者中，复发风险为13％（3/23），0％（0/2）和20％（1/5），用于低，中间和高风险分别分别。关于最后临床访问的疾病状况，三组在88％，75％和67％的低，中级和高风险群体中没有统计学上没有统计学意义差异（p = 0.27）。

我们还分析了临床病理危险因素与疾病复发和/或持续风险之间的关系(表)4）.呈现淋巴结转移的存在与持续疾病/复发的风险增加有关，但这并未达到统计学意义。没有远处转移的患者在随访期间比介绍远处转移的患者更容易患有疾病（P <0.01）。关于最后一次访问的疾病状态，远处转移的存在导致持续疾病的存在增加（P=0.04）．性爱，DTC的家族史，以前的辐射，肿瘤大小，肿瘤多焦，ete和初始RAI治疗与疾病复发和/或持续疾病的风险无关（数据未显示）。

4.讨论

在这项对41例儿童乳头状DTC患者的回顾性研究中，大多数患者（61%）我们发现，2015年ATA儿童甲状腺癌指南中概述的临床风险分层是治疗初期反应的良好预测指标，但在预测长期无病状态方面无效。持续性甲状腺癌的风险在最后一次随访中，出现远处转移的患者病情增加。

关于本研究中低、中、高危患者的分布，其他研究也报道了类似的分布[8，21]似乎对儿科DCT人群相当代表，表明我们的研究具有良好的面部有效性。

关于最后一次随访时的疾病状况，我们的研究和Lazar研究的结果[21非常相似;两项研究中，低危组达到无病状态的比例分别为88%和90%，而高危组达到无病状态的比例为67%和56%。本研究中，低、高危组末次随访状态差异无统计学意义;这可能是因为这个相对较小的研究缺乏力量。总的来说，这些回顾性研究表明，ATA风险分层对预测初始治疗的反应非常有帮助。

ATA儿科指南指出，中度和高危组的分类是基于淋巴结状态，但淋巴结的数量或大小没有明确规定。我们选择使用成人患者的定义[22]．我们建议未来版本的小儿DTC指南提供一个理想的定义，在淋巴结状态方面应该与成人指南相协调。在我们的研究中，我们没有发现淋巴结转移的存在与更高的持续/复发疾病风险相关;然而，我们的样本量很小。最近意大利的一项研究[23发现N1b淋巴结状态是疾病持续/复发的有力预测因子。

在本研究中，13%的复发率相对于一些研究报道的20-30%的复发率来说是相对较低的[24]。这可能与我们儿科队列的年龄相对较大有关，因为一些研究报告，较年幼儿童的复发风险较高[25，26]．

我们发现DTC的复发中位数发生在8年后，这与研究报告中超过50%的复发是在7年内发现的一致[14，27]．然而，考虑到一半的复发发生在最初诊断后7年以上，该研究和其他研究支持需要对儿童DTC患者进行长期随访。

有趣的是，来自我们队列的数据表明，当随访中位数为4.1(1.5-30.4)年时，所有有疾病复发(在无疾病后)的患者都继续有持续性疾病。这一复发后长期顽固性疾病高风险的发现需要在其他研究中得到证实，特别是在我们研究的患者数量较少的情况下。

我们的研究有几个局限性，包括单个机构的潜在选择偏差、患者数量相对较少、招募期较长（最长随访41年）中等风险组的患者数量非常少。我们组的中位年龄为16岁，比大多数其他研究的年龄稍大[14]这可能是相关的，因为一些研究表明，年轻是儿科DTC复发风险的主要预测因素之一[3.，6，19但其他研究未能证实这一发现[5，8，11]．虽然我们研究的医生不是儿科医生，但我们中心的DTC治疗主要是由耳鼻喉科医生和核医学专家完成的，他们治疗所有年龄组的DTC。重要的是，在研究期间，儿童DTC的治疗已经明显发展，并将继续发展，特别是在2015年指南发表后，可能继续发展，因此仍有必要对风险分类进行前瞻性评估。

我们的研究有几个优势。我们的队列中包括的所有患者都有乳头状甲状腺癌，大多数是女性，并且淋巴结转移出现在一半以上的患者中，因此我们的患者群体非常代表甲状腺癌的儿科患者。

总之，目前的回顾性研究支持最近发表的ATA风险分类对儿童DTC的临床相关性。它对预测初次治疗的反应有重要的预后价值。未来，需要开展前瞻性多中心研究，以评估ATA风险分类对儿童患者的长期预测价值，并确定存在淋巴结疾病的重要性。

数据可用性

为保护患者隐私和保密性，劳森健康研究所限制了用于支持本研究结果的回顾性数据。符合保密数据访问标准的研究人员可从Stan Van Uum博士处获得数据，519-646-6100。

信息披露

2017年加拿大糖尿病协会/加拿大内分泌和新陈代谢协会（2017年10月，第41卷，第5款，补充，页面S40）的年度大会上提出了一项关于这项研究的海报。

的利益冲突

两位作者没有利益冲突。

致谢

我们感谢马哈茂德·巴德尔丁在甲状腺癌登记方面的帮助。加拿大甲状腺癌协会注册中心得到了加拿大赛诺菲健赞公司的财政支持。

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