挑战在解释促甲状腺激素导致甲状腺功能障碍的诊断

文摘

垂体激素,促甲状腺素(TSH),被认为是主要的生物标志物评估甲状腺功能,用于指导左旋甲状腺素治疗甲状腺功能减退患者。TSH的放大反应轻微的甲状腺激素水平变化提供了一个大而容易被测信号在日常保健设置。实验室提供参考范围与上下达标TSH定义正常的甲状腺功能。区间的上限,用于诊断亚临床甲状腺功能减退(轻微),本身是有争议的,权威指南推荐的治疗范围内的下半部分。伴随疾病,药物,补充,年龄,性别,种族,碘状态,每天的时间,时间一年,自身抗体,异染的抗体,吸烟,和其他因素影响的TSH水平,或当前TSH测定的性能。小偏差的长期预后影响的TSH参考值范围尚不清楚。修正的TSH在参考范围内并不总是带来甲状腺和其他生物标记范围,不会总是解决病人的症状。公开的甲状腺功能减退需要与左旋甲状腺素干预。它仍然是重要的,医生管理症状提示甲状腺疾病患者考虑所有相关患者的疾病,生活方式,和其他因素干预的基础上略微上调之前TSH水平。最后,这些限制的TSH测试无疑减轻对筛选的人口大量的未确诊的甲状腺疾病患病率,直到适当的随机试验设计量化这种方法的好处和坏处。

1。介绍

治疗甲状腺功能减退的患病率增加在英国和美国1,2]。此外,未确诊的甲状腺功能障碍的全球流行,至少在发达国家,正在下降,可能由于补充碘碘缺乏的状态区域的组合,广泛和频繁的甲状腺功能评估,和更低的阈值开始治疗(3- - - - - -5]。大约1 - 3%的人口在iodine-replete地区甲状腺功能减退,与更高的患病率在老年人和女性(5,6]。

甲状腺机能障碍的症状往往是特异性的,经实验室测试证实诊断为甲状腺激素和垂体激素促甲状腺素(TSH)。目前甲状腺功能障碍的诊断和管理主要侧重于测量TSH,系统性甲状腺最敏感和特殊的标记状态,与测试结果解释根据定义的参考范围(7- - - - - -9]。然而,血清TSH也有一些局限性,“正常”水平并不一定表明组织甲状腺激素状态。我们审查的目的是总结循证依据当前甲状腺测试实践和解决常见缺陷的解释具有挑战性的结果。此外,重要的是要记住,TSH垂体激素,确保正常垂体功能是至关重要的解释循环水平和之前与甲状腺激素的关系。

2。概述TSH和与甲状腺激素的关系

甲状腺激素的生理调控已经广泛审查其他地方(10,11]。因此,只有短暂的帐户将在这里,关注那些最相关的方面hypothalamus-pituitary-thyroid轴的设计和使用甲状腺功能测试。甲状腺激素分泌的调节中枢神经系统内进行,它允许从外围系统的调制,通过营养摄入的反馈或通过自主神经系统(11]。总之,thyrotropin-releasing激素(皇室)分泌下丘脑和垂体前叶通过垂体门脉循环。激活韦刺激释放TSH受体,激活自己的甲状腺滤泡细胞的受体。这将导致增加血液中的细胞摄取的碘,甲状腺球蛋白的合成增加,分泌进入血液的三碘甲状腺氨酸(T3)、甲状腺素(T4)通过激活酶的甲状腺过氧化物酶(TPO)。

反馈电路导致逆血清甲状腺激素和TSH水平之间的关系,即。,low T4 (as observed in hypothyroidism) and high T4 (as seen in hyperthyroidism) levels are associated with elevated and low TSH, respectively. The relationship between the magnitude of changes in serum TSH and the resulting magnitude of changes in circulating thyroid hormones is the key aspect of the regulation of thyroid function with regard to diagnosis of thyroid disorders. The precise nature of the relationship remains under debate, but the relationship between TSH and T4 approximates to an inverse log-linear relationship for most individuals, and this relationship becomes clearer for a given individual when more data points are available to define it [12- - - - - -14]。

重要的是,减半的循环T4伴随着100倍增加血清TSH。此外,TSH和T4不同个人之间的关系和影响,在其他因素中,年龄、吸烟、左旋甲状腺素治疗和抗体的存在(12,15,16]。显然,这些大改变TSH更适合在临床实验室常规鉴定测量比小的变化T4,这解释了使用TSH测量作为黄金标准的诊断甲状腺疾病在目前的甲状腺功能减退的管理指导方针7,9]。

3所示。血清TSH作为主要诊断甲状腺系统状态的标志

3.1。进化的TSH测试

前血清TSH和甲状腺激素测试的发展,其他生物标记的甲状腺激素状态基础代谢率等用于诊断甲状腺功能障碍以及滴定甲状腺激素替代剂量(17]。对甲状腺功能测试开始于1950年代的发展间接测试总T4 (18]。radioimmuno自那时以来,不断发展,液相chromatography-tandem质spectrometry-based化验技术导致的可用性在日常保健医生设置准确和精确测量的TSH, T4、T3,甲状腺hormone-binding蛋白质,甲状腺球蛋白和各种自身抗体的诊断的兴趣(18]。定量测量的血清TSH等被Utiger[首次报道19]。早期的TSH化验检测极限约1个人/ L,这是足以诊断原发性甲状腺功能减退(7,9]。增加TSH的敏感性测试是由需要量化低得多的TSH水平与甲状腺机能亢进的诊断,特别是亚临床的形式。

生物标志物检测结果的解释取决于区分正常与异常的能力。人口“正常”的TSH参考范围被定义为包含95%的“正常”的人被认为是自由的条件,可能会影响TSH水平,2.5%的受试者上方和下方的范围(7]。参考范围可能是设备、实验室、和特定人群,“正常”或“不正常”的结果可能诊断使用参考范围从本地人口实验室20.]。

准则引用的引用和治疗目标范围TSH定义正常成人甲状腺功能在0.4 - -4.0个人/毫升(9]。亚临床甲状腺功能减退的定义是TSH高于参考当甲状腺激素水平是正常的;相反,亚临床甲状腺机能亢进的特点是T4、T3在正常范围内和低TSH。在大多数实验室、FT4只发生在TSH测量范围。澳大利亚的大量观察研究显示,限制自由T4 (FT4)测量病人的血清TSH显然在其参考值范围(< 0.2个人/ L或> 6个人/ L)有很少或没有影响的诊断效用TSH测试(21]。

公开的甲状腺机能障碍的管理不存在争议,有广泛的协议,这种情况应该治疗(8,9]。问题是如何进行的边缘TSH测试。当前欧洲指南建议审判的左旋甲状腺素治疗年轻患者(< 65 - 70 y)症状的甲状腺功能减退和温和的TSH升高(< 10亩/ L) (22]。更大的TSH海拔在这些年轻的病人需要用左旋甲状腺素治疗无论存在与否的症状(22]。观察等待的策略适合老年患者,使用左旋甲状腺素,明确必要的(22]。

3.2。的局限性TSH作为诊断甲状腺功能的标志

截止值TSH的引入使甲状腺疾病的诊断分类,在原则上,即使是很小的TSH的增加可以导致病人可能获得终身的医疗条件。大量的人口、诊断和疾病相关因素,下面简要描述,影响TSH水平时,应考虑做出的诊断甲状腺功能减退(图1)。

3.2.1之上。年龄和性别

一项研究甲状腺antibody-negative人口约150000人,没有治疗的历史thyroid-related条件,发现97.5^thTSH百分位(即。,the upper limit for a TSH reference range in this population) increased from 3.98 mIU/L at age 31–40 to 5.94 mIU/L at age >90 years [20.]。随着年龄增加TSH观察了男性和女性在这项研究中,虽然这和其他研究证明女性的TSH水平高于男性(14,20.,23,24]。在韩国一个代表性的调查发现中年TSH水平最低的个体,在年轻和年长的年龄组(高值23]。TSH的转化率的影响FT4发生年龄相关性,增加发生/ FT4比率视为TSH升高,至少到中年(15]。TSH水平,甲状腺功能减退的反应可能是更大的年轻学科(12]。这些数据支持使用本地的派生,不同年龄组和性别TSH的参考范围。

3.2.2。种族

从一个大的一项研究中,全国代表性,以人群为基础的队列在美国发现更高的TSH水平在非西班牙裔白人和非西班牙裔黑人或是墨西哥美国主题(24]。高甲状腺自身抗体滴定度也在黑与白少普遍主题在这个研究。数据从巴西证明甲状腺功能减退的患病率较低(但更甲状腺机能亢进)黑色主题与其他种族[25]。种族也会影响甲状腺激素的水平,这可能产生一个异常测试当地的民众提供主题确定参考范围主要是不同种族的病人(26]。

3.2.3。药物和补品

许多并发药物和补品会干扰甲状腺功能测试(总结图1)[27,28]。二甲双胍,最常用的药物治疗2型糖尿病,降低TSH FT4没有改变在治疗或治疗甲状腺患者(29日)或在良性甲状腺结节患者(30.]。一项荟萃分析显示,二甲双胍治疗患者TSH水平明显降低,levothyroxine-treated甲状腺疾病,与未经处理的亚临床甲状腺功能减退或对象,但不是在euthyroid个人(31日]。然而,另一项研究,得出的结论是,二甲双胍治疗降低血清TSH水平的参考范围的上限独立甲状腺抗体的状态(32]。胺碘酮可能诱发短暂或持续hypothyroid-like条件(TSH)增加或甲状腺炎(TSH)下降。阿仑单抗、质子泵抑制剂、抗癫痫药物,糖皮质激素,rexinoids,多巴胺受体激动剂,生长抑素类似物,干扰素α和酪氨酸激酶抑制剂等药物来改变TSH水平(27]。膳食碘补充剂增加TSH活动,当地的碘摄入量的变化可能影响TSH参考范围(28]。食用大豆和补品,如含有钙和铁,可能会干扰左旋甲状腺素的吸收,从而增加TSH (33]。

3.2.4。干扰分析

自动化分析很容易受到干扰,会影响甲状腺功能结果,从而影响临床决策。据估计,干扰是普遍的在几乎1%的甲状腺功能测试,因此,问题的规模可能是巨大的。干扰甲状腺功能测试应怀疑当结果与临床或其他不和谐的生化研究[27]。甲状腺功能减退患者可能产生TSH的一种形式,”macro-TSH”,由TSH加上免疫球蛋白g自身抗体,这可能是承认不同区段不同商业化验TSH (34]。这可能提供的另一个潜在的重要来源interpatient变异和报道之间的不整合TSH水平,个别病人的临床甲状腺地位。

最后,一个“三明治”immunoassay-based TSH测试可以使用非人类抗体针对TSH,固定抗体捕获TSH的样本,针对其他TSH抗原表位的抗体生成检测信号。病人的血清可能含有异染的抗体,这些抗体针对动物抗体测定中使用相同的物种。这些人类anti-animal抗体之间的桥梁捕获和检测抗体的测定和生成一个假阳性信号,导致错误的TSH升高测量(27,35]。人类anti-mouse抗体(哈马)是最常见的异染的抗体,等等。分析包含防御异染的抗体,虽然这些可能不知所措,如果干扰抗体存在足够高的滴定度。类风湿因子(RF), IgM物种针对人类免疫球蛋白,存在于自身免疫性疾病患者,尤其是风湿性关节炎(35]。射频绑定使用的抗体就像哈马的TSH测定,从而改变测试结果。生物素,antistreptavidin抗体、antiruthenium抗体和甲状腺激素自身抗体提供其他的干扰来源TSH测试,可能会导致一个异常的结果36]。

3.2.5。个人对甲状腺激素“设定点”和终末器官损害的风险

诊断参考范围是,根据定义,解释生物标志物结果所面临的挑战的放之四海而皆准的解决方案(37]。纵向测量健康个体表明甲状腺激素的水平的T3, T4、FT4指数随时间变化小(38]。每个人似乎都有他/她自己的,独特的TSH和T3和T4之间的关系,这在一定程度上是由基因决定的(39由生物变异[]和影响相对较少40]。言下之意,TSH可能反映了个体的hypothalamic-pituitary-thyroid轴的特点,因为它反映了整体估计的代谢功能。

TSH值略高于或低于参考范围(范围内与其他甲状腺激素)可能会适合这个人但是可以沉淀亚临床甲状腺疾病的诊断。建议之一就是定义每个病人的独特定量euthyroid设定值来指导管理(41]。这种方法可能既笨重又昂贵。左旋甲状腺素治疗已被证明为甲状腺功能影响个体的设定值,FT4较高和较低的发生,尽管TSH水平较低与未经治疗的患者相比(42]。另一种方法是定义最优范围TSH和FT4基于风险引擎不良心血管的风险估计结果,在某种程度上类似于用于制定治疗目标管理的血清脂质(43]。

3.2.6。周日和Circannual TSH水平的变化

昼夜变化存在euthyroid TSH水平和甲状腺患者(治疗或治疗),较低的值在白天(44,45]。昼夜节律的大小在TSH大于老年人由于夜间TSH较大的增产,没有观察到和TSH的昼夜节律根据种族不同(46]。TSH水平的最低点出现在中间的一天(44],这样白天抽样的血TSH测量应该从这个来源减少干扰测试。circannual变异对TSH值较低的报道记录在夏季(47),尽管另一项研究报告没有TSH参考值范围的变化在不同时期的(46]。

3.2.7。怀孕

甲状腺的大小,甲状腺激素的生产,在怀孕期间和碘的需求明显增加,相应的TSH水平。目前甲状腺疾病的管理指南接受需要一个低的参考范围的上限在怀孕的不同阶段,但种群之间的差异的大小怀孕对甲状腺激素水平的影响被观察到(8,48]。因此,这些指导方针强调需要在本地派生的参考范围管理的孕妇。

3.2.8。肥胖

似乎有甲状腺功能肥胖之间的相互关系和地位,TSH水平相关的积极与身体质量指数(49]。TSH减少在接受过减肥手术的肥胖病人与T4水平影响不大,符合机制增加了瘦素水平驱动器TSH分泌增加肥胖的设置(50]。尤其是病态肥胖,导致一个孤立的增加血清TSH水平没有任何角色甲状腺自身免疫(49]。

3.2.9。方法论的相关问题的计算参考范围

招聘一个真正的“正常”人口定义TSH的参考范围是具有挑战性的。证据来自美国全国健康和营养调查(NHANES)发现,大约4%的人口的社区受试者名义上免费的甲状腺功能障碍的神秘自身免疫性甲状腺疾病的证据,增加了中间TSH水平和TSH(参考上限24,51]。在另一项研究中,使用超声检测和排除患有甲状腺异常的“健康”参考人口导致较低的参考范围与原来相比集团之前这些除外52]。其他数据表明有限受益于增加超声筛查程序TSH参考的人口,然而[52- - - - - -55]。

这样观察了呼吁对TSH参考上限降低,基于一个观察,> 95%的真正euthyroid病人TSH < 2.5个人/ L和更高的价值的人可能桥本甲状腺炎或其他条件,增加TSH (56]。另一种观点承认大部分人的上部TSH参考值范围确实会有某种形式的隐匿性甲状腺疾病但足够预后良好,无需改变参考范围重新分类这些健康的人定义为甲状腺患者57]。指导从英国国家健康和保健研究所(NICE)建议控制TSH的下半部分参考范围(0.4 - -2.5个人/ L)与亚临床甲状腺功能减退对大多数人需要治疗(8]。

TSH水平的数学操作从一个健康的TSH参考人口需要定义TSH参考范围,而恰恰这是如何实现的可能导致不同的计算参考值足够大,是临床上重要的(58]。数据从271年健康对照组和820年各种形式的甲状腺疾病患者显示不同的统计方法用于推导的参考值范围可能导致甲状腺状态的不同分类多达12%的病人(59]。

3.2.10。吸烟

最近的分析从朝鲜全国健康和调查评估尿可替宁之间的关联(尼古丁的代谢物常用来评估暴露于烟草)和甲状腺功能60]。没有明显关联FT4尿可替宁,但TSH与男性和女性可替宁含量负相关,和anti-TPO抗体水平相关的积极可替宁的男人。这些数据证实了早些时候的报道减少吸烟者与不吸烟者的TSH水平(16]。

3.2.11。随着时间的推移变化TSH水平

亚临床甲状腺功能减退的诊断分类,如上所述,这样小的变化在上参考范围TSH有助于证实或排除这种情况的诊断。重要的是要注意,小增加TSH高于规定的参考范围可能解决自发。这是一项观察性研究中,37/40的人与亚临床甲状腺功能减退(定义为TSH > 5个人/ L)恢复正常TSH水平(根据这个定义)5年的随访期间,与大多数回到TSH水平低于这个截止在随访期间(61年]。

3.2.12。内分泌干扰物

越来越多的文献将积累在生物圈的一系列化学物质在许多生理功能改变,包括甲状腺。内分泌干扰物显示影响甲状腺功能包括一系列的化学物质,广泛分布于环境,如工业化学物质用于生产塑料、阻燃剂、化肥和农药等[62年]。内分泌干扰物的研究结果对甲状腺功能冲突迄今为止,和甲状腺激素水平可以增加或减少接触这些物质(62年]。重要的是,早期接触这些物质可以促进永久性的变化调节甲状腺系统[63年,64年]。最近的评论得出结论,我们还没准备好开发指导原则的情况下,由于缺乏持续设计研究,区际和主体间变异性影响观察,和困难估计暴露62年]。无处不在的潜在环境中的内分泌干扰物,与他们相关的危害,越来越多的证据表明,识别这一领域作为未来重要的医学在多个领域。

4所示。人口筛查甲状腺机能障碍:我们可以,但我们应该吗?

新生儿筛查先天性甲状腺功能减退(基于测量TSH水平)许多国家都开展了和支持指南(65年]。有更少的共识关于筛查确诊甲状腺疾病的人群,这可能是普遍。例如,约有6%的受试者NHANES III组在美国有未确诊的甲状腺疾病的证据24]。来自欧洲的荟萃分析研究发现约5%的高患病率的未确诊的甲状腺功能减退和未确诊的甲状腺机能亢进的约2% (5]。同样,以前未确诊的甲状腺疾病被发现在德国的碘缺乏的状态区域十年后补充碘的介绍(亚临床甲状腺功能减退0.5%;公开的甲状腺功能减退0.7%;亚临床甲状腺机能亢进1.8%;公开的甲状腺机能亢进(0.4%)4]。

当前TSH测试可靠,自动化,适合日常使用,提供临床医师是意识到自己的局限性。常规TSH的普遍可用性测试会使筛查原发性甲状腺疾病,一个现实的可能性。引入人口筛查需要良好的证据的好处和危害,将来自该项目。系统回顾的研究评估筛查甲状腺疾病的初级保健设置在1998年得出结论,机会性筛查> 50岁的女性可能是有益但再次呼吁大型随机试验来验证使用人口筛查亚临床甲状腺功能减退(66年]。另一个系统回顾在这一领域的研究(2003)认为人口筛查甲状腺疾病的理由很软弱,当评估反对当前的证据基础(67年]。当前(2015)位置的美国政府认为,仍有足够的证据来支持人口筛查妊娠甲状腺机能障碍,无症状的成年人(68年]。

人口筛查甲状腺疾病仍然是一个有趣的命题。随机对照试验阐明最佳筛查和干预策略可能需要之前成为一个可行的命题,特别是对于检测诊断亚临床甲状腺功能减退。

5。结论

TSH是主要的生物标志物对于甲状腺功能障碍的诊断和指导治疗的甲状腺疾病。提供清晰和明确的实验室参考范围“正常”TSH隐瞒一些重要的警告,应该记住当使用TSH测试诊断。诊断甲状腺功能减退,TSH的上截止最佳预测预后仍不确定,和多个人口、实验室、和疾病特征干扰TSH测试。管理整个病人是很重要的,考虑到这些限制,而不是单独治疗的基础上稍微TSH升高测试结果。在未来,基于单独的TSH参考范围,或最优TSH水平不良心血管结果预测的基础上,可能有助于识别许多患有未确诊的甲状腺疾病,虽然我们没有足够的证据基础目前这种方法。此外,有一个紧迫的需要确定容易测量生物组织甲状腺激素状态。

的利益冲突

老从默克公司已经收到了议长费,印度雅培制药有限公司和柏林化学PLC、左旋甲状腺素生产商。某人报告顾问委员会,作为发言人艾伯特,新生,默克公司,拜耳,阿斯利康,Servier,诺华,勃林格殷格翰的发言,从新生和默克接收赠款。SM是一个员工的默克公司Serono中东fz llc,制药左旋甲状腺素产品的赞助商。

确认

医学作家(Mike Gwilt博士GT通信,由默克公司Serono中东fz llc)编辑提供援助。

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