随机临床试验三碘甲状腺氨酸治疗甲状腺功能减退的教训:他们达到他们的目标吗?

文摘

随机对照试验被认为是最强的类在循证医学的证据。失败的试验来证明的优越性T3 / T4联合治疗标准LT4单一疗法极大地影响了指导方针,而不是解决争论。小说的研究最近生产更多的证据从考试的稳态平衡人类和实验动物的治疗方案。这加剧了一个严重分歧的证据的临床试验。我们对比统计证据的重量与强大的生理反驳。回顾这争议,我们确定了试验设计中需要改进的区域相关验证和质量工具的敏感性,病人的选择,统计力量,对撞机分层偏见,和反应异质性治疗。考虑到高甲状腺激素表达的个性,他们的相互关系,和舒适地带转移,响应LT4治疗产生统计合并偏见(辛普森悖论),有关键影响的解释。除了药物疗效,根据相关的测试,临床实践的效率和安全配置文件需要重新评估。因此,相关结果保持模棱两可的,应该不是基于战胜生理上的反驳。给更多的重量,其他形式的有效证据相矛盾的关键假设历史试验,目前的治疗方案应该保持开放和依靠个性化生化处理的目标。 Optimal treatment choices should be guided by strict requirements of organizations such as the FDA, demanding treatment effects to be estimated under actual conditions of use. Various improvements in design and analysis are recommended for future randomised controlled T3/T4 combination trials.

1。介绍

左旋甲状腺素(LT4)替代仍然是甲状腺功能减退患者的标准治疗(1]。证据基础已经多次评审专家和作者各种指南(2- - - - - -6]。T3 / T4等替代疗法联合治疗尚未被证明是一个高级选项LT4单一疗法的随机对照试验(相关的),包括荟萃分析比较两种不同模式的治疗(7]。然而,这并没有缓和局势,这仍然是thyroidology的主要争议之一。

一个令人不安的事实已经存在大量的患者持续LT4出现症状治疗。投诉已经在互联网上以各种形式表达,在调查和证实了更严格的回顾性和前瞻性研究8- - - - - -11]。在主观不满接受治疗已经得到承认,意见有分歧的原因。Nonthyroidal影响生活与慢性疾病等,衰弱或恶性疾病的负担,自身免疫过程,或肥胖常常被认为12- - - - - -16]。其他人提出LT4的剂量不足,而不是治疗方式发挥重要作用[2]。欧洲甲状腺协会(ETA)已经发布了指导意见支持联合治疗患者持续症状临床医生作为一个有效的选项,但只有在实验和严密监控的基础上(12]。镜像TSH的参考范围的激烈的争论,争论的最佳治疗已经详尽的综述,但不是解决十年(17]。

2。重新审视过去的争议

这就提出了一个问题:是否有任何更新的考虑,可能有助于解决,显然是在患者和临床医生的兴趣。虽然没有最近进行了更多的相关的主题,小说的见解出现稳态平衡和实验考试的治疗方案在啮齿动物19- - - - - -23]。一般来说,如果一个生理的因果链参数导致了最终的临床证据,可以以令人满意的方式解决问题。但是不是这种情况与T3 / T4疗法。相反,最高类别之间的分歧扩大在循证医学(EBM)的证据,只能来源于相关,和其他的实验结果。

至少有三个生理现象挑战RCT-derived证据。(1)发生浓度往往是不变的低LT4-treated病人尤其是athyreotic病人,在缺乏甲状腺T3与T4转换效率低下,而健康的主题(23]。(2)实验进行了大约20年前在啮齿动物24),当最近重复(20.),表明它可能是几乎不可能独自LT4治疗恢复euthyroidism层面的各种组织,一个端点不能轻易在人类学习。(3)甲状腺调节LT4-treated患者,相互关系,发生之间的稳态平衡、FT4、TSH不同于那些在健康受试者25]。证实主观不满LT4治疗,患者甲状腺标准LT4单一疗法失败仔细进行前瞻性临床试验来恢复他们的生活质量水平观察健康人群(10]。

这些contradicting-rather-than-complementing结果从不同种类的证据引起临床医生和患者的一个主要问题。因此,我们应该到此为止正式追求的循证医学指南坚持相关的应该受到挑战,必须基于战胜生理上的反驳?有一个重要的差距在这个逻辑?

3所示。在联合治疗相关的经验教训

历史相关的T3 / T4治疗一直受到荟萃分析和详尽的综述1- - - - - -9,12,17]。他们无法证明的优越性的T3组件LT4单一疗法已被用来作为有力的论点赞成LT4标准治疗指南(3,4]。然而,这是一个选择的非劣性,因为优势尚未建立的标准治疗。还没有正式的临床试验进行评估目前的标准治疗等治疗方法的最初使用自然干燥甲状腺提取(无损检测)在此之前决定。后来是一个这样的试验进行(26]。考虑其他生理上派生证据,T3 / T4的选择似乎是同样证明个随机对照试验的结果。Non-RCT标准强烈偏好的影响,最明显的恐惧增加T3的不利影响。与临床上很少使用LT3, LT4上上下下有着悠久的使用和安全性。作为药物,LT3通常比激素原更难以管理LT4,由于其较高的生物活性,半衰期短,和其他药理特点(27,28]。一些长期研究表明,T3使用可能仍然是安全的,如果必要的护理管理(29日]。

检查证据的强度和分歧的来源与其他发现,许多问题会影响相关,与生命质量的敏感性相关仪器、病人选择、影响大小,统计力量和样本容量和响应的异质性。

生命质量的仪器使用,具有历史意义的试验并不依赖于验证和thyroid-specific生命质量问卷,只有成为可用最近[30.]。生命质量工具会有很大差别的能力来检测相关治疗甲状腺功能减退,表现出巨大差异影响效应大小为个人项目,这是一个很重要的问题30.]。与ThyPRO SF-36没有达到甚至适度效果大小的任何物品在验证试验中由瓦特et al。30.]。问不相关和非特异性问题减少整体歧视性的仪器,更当p值调整为多个测试。目标thyroid-specific问题可能替代更多成功的小组更广泛的工程问题(16]。强烈的重点应该放在特异性和相关性的问题,使用的验证工具,记录效果大小和强制性的现实的审前估计。

估计试验规模使用当代生命质量评估将120名患者甲状腺功能检测显著变化在euthyroidism后续从甲状腺功能减退,基于双边t检验统计数据和假设两个平衡的组织,一个温和的效果(总分0.59 (30.]),α误差5%,β错误的20%(80%)的力量,和30%的损耗率。的生命质量区别两种治疗模式,如LT4 LT3 / LT4组合,可以将远低于甲状腺和euthyroid集团。这表明,许多历史试验动力不足,小心预选的患者可能需要达到足够的权力等试验。事后亚组分析的患者不满意LT4单一疗法,已报道在一些研究中,统计上有争议,不能代替随机对照治疗分配(31日]。

另一个潜在的损失的统计力量试验涉及联合政府的T3 / T4与不同T3转化率疾病实体和个人主体(19,32]。一个小比例的外围T3 thyroid-derived,但这个数字不同,因为监管TSH-T3分流的作用[33]。Deiodination能力低的病人缺乏功能性甲状腺组织,例如,甲状腺切除术后,并可能进一步下降后开始LT4治疗(23,32]。因此添加对T3的影响可能会更为明显,有利于患者低T3含量比那些更高的内源性或LT4-derived T3供应。聚合各种目的和患者的甲状腺功能减退和不同治疗阶段要求在一个单一的审判可能使预期的替代试验统计力量不可预知的(11,34,35]。从临床的观点来看,至少患有自身免疫性甲状腺炎和甲状腺癌应被视为独立的实体。

症状率试验前会给任何改善的迹象可以预期的试验过程中,无论治疗模式。平均成绩在这方面不太丰富,较低的平均技术也趋向于模糊的场合发生(34]。症状在审判结束,问题是有多少改善发生。然而,缺乏健康的对照组在几乎所有组合试验。剂量为LT4充分性和LT3 / LT4已经确定在T3 / T4试验。因此仍不清楚多少要么治疗方案能够提高生命质量的结果,而一个健康的人口。只有对照组定义目标水平能够确定适当的治疗效果,防止无效审判,无论是治疗妥善管理,一个真正的可能性表示,最近的前瞻性研究(10]。审判必须包括一个对照组充分解决这一问题,因为随着时间的推移会比较受回归到平均水平,自相关等统计错误。

个体之间的不一致性试验评估了荟萃分析,虽然不是特别报道(7]。然而,集体分析不能弥补缺点的几个单一试验设计错误可能在不同的方向,严重扭曲的结果减少一个总体结论的合法性。当评估系统评价和荟萃分析的可信度,一群杰出的作者和编辑来到一个毁灭性的判断和说,“只有大约3%的人都做得好,临床上有用”(35]。

异构患者的无层理的包含在相关的疾病的不同目的,基础生物化学,和残余症状引发了担忧对撞机分层偏差(34,35]。生理、生化平衡之间发生、FT4和TSH被LT4-treatment明显改变,根据疾病病因学,存在残余甲状腺组织,LT4剂量(19,25,32]。治疗反应LT4患者即使在记录之间可能相差很大生化参数值(类似11,36]。这可能导致处理不足的患者中,相当大一部分,因为他处,TSH-guided治疗可能会破坏在某些情况下(37]。甲状腺癌患者的前瞻性研究,测量生化thyroid-influenced器官功能指标,得出的结论是,LT4-doses需要足够高的轻度抑制TSH水平以达到令人满意的治疗结果接近euthyroidism,而“正常”的TSH水平仍轻度甲状腺患者(38]。

T3可以简要扩展的角色在这个上下文。在一个健康的人口而不相关的TSH euthyroid范围,主要是由于生理TSH-FT3并联作为一个平衡的工具,发生变得强烈相关LT4-treated athyreotic患者缺乏调节装置(23,25]。病人没有甲状腺遭受重大损失T3转换甲状腺切除术后,平均约。速率相比,25%病人手术前(11,37]。发生低水平,反过来,在这些患者与持久性相关投诉(11]。理论模型表明,看似小thyroid-derived T3组件都有一个更重要的生理作用在稳定系统不仅仅是直接导致T3池(25,33]。symptom-FT3-FT4-TSH相关链可能因此相差很大,甚至有时反相关联。

至于试验设计,融合偏见(辛普森悖论39)当出现包括异质学习小组的患者有不同的疾病的目的,解决在不同的稳态平衡,并显示异构反应治疗。有限的数据目前可以在组内方差相关性(可以)和组件虽然这种方法的解释基于集群的研究是至关重要的(34,35,39,40]。此外,甲状腺激素是高度的个性著称,有着最低的个体内的个人间的变化大约0.5(低个性指数)(41]。一个人,他们认为“舒适区”的反应,如个体内的参考范围,比整个组也窄,就是明证实质性的组内相关(0.3 - -0.5)之间发生甲状腺癌患者和患者随访期间投诉(11]。

因此,多个措施获得每个主题是嵌套在这个话题。古典(单级)应承担的方法导致相关问题的解集within-person和人之间的影响随着时间的推移,压扁二级水平,破坏其中的相互关系。这是进一步加剧了这一事实,这两个层次的影响可以同时操作,甚至在相反的方向36,39,40]。这种情况下需要一个多层次的而不是平均统计方法(42]。个性化治疗目标可能因此比广泛考虑更合适,尤其是对TSH (36]。在图1,我们将演示潜在影响转换效率和改变剂量反应曲线的投诉。在这种情况下,一个错误是由应用组级别时影响个人在团体,和病人治疗可能影响实验的平均结果(40]。这也会影响统计的试验(图1中,18]),正如上面所讨论的。在足够大的样本,对治疗反应的异质性,因此应进行评估,例如,与潜在类别分析(18,39,40,42]。统计设计和试验分析方法必须选择防范合并偏见,例如,使用多级模型或交叉设计。

4所示。治疗效率和不利影响

而适合证明药物功效,相关的不能够预测药物在临床实践的效率43]。后者处理优化药物使用,哪些病人和条件可能从干预中获益。这常常不同于平均结果更多的人工条件下在个随机对照试验34,35,40,42]。虽然T3之外没有经过严谨的研究,效率差的要求患者已经强烈暗示自我平衡的标准。混合入选标准和统计结果平均预计会隐瞒风险状况以及不同分化治疗要求。误分类的甲状腺地位的唯一TSH测定和二分分析连续变量的问题。例如,甲状腺机能亢进和心房纤颤(房颤)之间的关系是良好的1),但10年期与FT4房颤风险相关,而不是TSH浓度euthyroid学科(44]。一些事件被报道在这个前瞻性研究甲状腺激素用户(12/720),单独分析太少(44]。高设置点似乎被关联到一个预先确定的遗传风险心脏脆弱(44]。我们应该注意到的解体TSH-FT4相关性euthyroid范围并不令人吃惊,因为设置点是集群(22,45]。评估治疗风险概要文件时,必须考虑到作为一个“(对撞机分层偏见,辛普森悖论),无论研究设计(包括相关的34,39,40,42]。发生浓度,与TSH,与心率更狭义euthyroid TSH范围内(46]。最近的一项荟萃分析证实,TSH测量就无法检测心脏脆弱有足够的敏感性和特异性(47]。在一个大型前瞻性研究euthyroid房颤患者发生导管消融,甲状腺激素浓度的变化,但不是TSH,与心律失常复发有关(48]。重要的是,风险协会,同时增加与FT4线性,是u型发生;高和低发生水平都与房颤复发有关(48]。可能的病理生理的解释这种看似矛盾的行为涉及的行为模甲状腺激素,如reverse-T3和3,5-T2 [49]。然而,目前还不清楚如果提高低发生水平可以提高心脏的结果。甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退也被证明能够促进大鼠诱发心房颤动(50]。同样,在一个大没有选择和主要euthyroid样本,我们发现一个u型关系的存在焦虑/抑郁焦虑和抑郁量表(医院)和血清发生水平,但没有情绪的变化关系与TSH、FT4浓度(51]。这个协会是蒙面当使用标准线性逻辑回归,只透露了更先进的统计方法(普遍线性二次模型)(51]。对于骨骼健康,LT4-treated患者情况也更加复杂,影响low-TSH和low-FT3 / TSHβv在骨骼健康相互对立52),尽管骨质疏松是证据确凿的甲状腺机能亢进的风险1]。

有趣的是,患者LT4倾向于显示这样一个脆弱的星座相对FT4增加和减少发生一起转移平衡对TSH浓度(23]。这是唯一不同于内生甲状腺机能亢进,提醒我们传统的甲状腺机能亢进和甲状腺毒症之间的区别。

从统计原则,它遵循俯瞰一个分配严重不均混杂变量将偏差估计的影响(辛普森悖论)[34,35,39,53]。优化风险/收益管理需要超过一个TSH值,也就是说,仔细分析大数据包括所有三个甲状腺激素TSH、发生、FT4和利用现代统计工具占同类的相关性。更广泛的诊断和治疗的潜在影响是解决其他地方(36]。

重要的是,尽管基于循证医学传统上更加强调结果通过相关的控制,治疗效果在实际“使用条件”的行列式批准药物由美国食品和药物管理局(FDA) (54]。相关的可能并不满足FDA标准,已经证明了优雅乔治et al。55从统计的观点。所需的随机歧视其他混杂的影响可能会导致相关的治疗效果差预测实际治疗效果的条件下使用(55]。在相关的,与在实际条件下使用患者了解治疗,病人不确定他们是否接受治疗。这引入了一种偏见,因为病人的预期大幅改善治疗结果和尺度效应的影响在实际条件下的使用。改进试验设计(随机随机概率,R2R)已经提出为参与者期望接受治疗和调整生产治疗估计接近那些在实际条件下的使用,同时保留核心优势的个随机对照试验55]。这可能是特别重要的考虑在病人的生命质量试验预期可能显著影响主观的治疗结果。

5。需要新的功能性疾病标记

而作为一般重要的测量结果,生命质量可能不是一个理想的功能性疾病的标志。目标标记的甲状腺功能减退,真正反映各种器官的甲状腺功能状态,需要协调个随机对照试验的结果在人类从动物研究矛盾的实验证据20.,24,56]。TSH充其量可以作为一种标志垂体的活动(37]。即使在这个角色,它提供了一个自适应和变量控制方式,而不是一个固定的参考点(36]。此外,外围组织与监管中心不同器官在一些重要方面,其中在deiodinases酶表达和细胞对甲状腺激素的敏感性(57]。符合生理改变TSH和发生之间的平衡,以及TSH和代理组织标记为甲状腺功能减退,LT4-treated病人,动物仍然后甲状腺LT4政府尽管实现正常化的TSH浓度(19- - - - - -21,24,32,38,56]。而通常被认为是有用的标记,优势代理标记,如methylhistidine血清浓度,血浆铜蓝蛋白、铜、和性激素结合球蛋白(SHBG) TSH、甲状腺激素浓度迄今为止所示athyreotic病人和其他罕见疾病的甲状腺内稳态38,58]。基因指纹和线粒体RNA物种成为小说器官标记,尽管他们还没有准备好临床使用(59,60]。模甲状腺激素如reverse-T3 thyronamines,长期被认为是bioinactive,目前正在评估(61年]。3,5-T2与心房重塑的低T3 (49]。甲状腺内稳态的计算参数可以作为功能性生物标志物,尤其是在亚临床甲状腺疾病或low-T3 high-T3综合症(62年]。这些标记可以帮助区分场景不同的病理生理学和表面上类似的内分泌表型和引导分层前瞻性试验的受试者。

6。结论

几个方面的建议改进试验设计已确定(表1),警惕不加批判的临床结果的解释与之前相关的T3 / T4联合治疗。直到更好的证据不断出现,依赖过时的相关应该质疑,让更多的重量其他形式的有效的证据表明,近年来积累和矛盾从这些试验中关键假设。此外,FDA等严格的规定组织需求治疗效果估计在实际条件下的使用。为了实现这一点,相关的固有的缺点,如预期偏差引起的不确定性相关的治疗,而不是治疗确定的条件下使用,必须加以解决。

这些小说的进展应该鼓励适当的重新设计和方法论上改进试验来评估治疗结果的T3 / T4组合疗法,与标准相比LT4治疗。临床疾病应关注不同的地层,如自身免疫性甲状腺功能减退或甲状腺切除术患者治疗恶性疾病和异构反应可识别的子组。

数据可用性

没有原始数据被用于这项研究,系统回顾。之前报告原始数据重用部分图1和可用(doi: 10.1055 / s - 0043 - 125064 . doi: 10.1371 / journal.pone.0187232]。这些先前的研究和数据集引用在文本中相关的地方11,22]。数据已经沉积的过程根据各自的杂志与原出版。

的利益冲突

约翰内斯·w·迪特里希Sanofi-Henning收到资金和个人费用,百时美施贵宝,Hexal AG),辉瑞和共同所有人的知识产权专利”系统和方法推导稳态参数反馈控制的个人”(新加坡临床科学研究所、生物医学科学研究所、应用程序没有。201208940 - 5,世界知识产权组织。我们/ 2014/088516)。所有其他作者声明没有利益冲突,可以视为损害公正性的研究报道。

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