文摘

背景。甲状腺机能亢进可能有多种临床表现不同程度的活动并不总是并行地运行。目标。研究血清水平之间的关联TSH-receptor自身抗体和甲状腺机能亢进的三个主要表现(甲状腺机能亢进、甲状腺肿和存在之影响)在甲状腺机能亢进的诊断。方法。我们描述一群208名新诊断患者的坟墓的甲状腺机能亢进。患者进入研究多相坟墓的抗甲状腺药物治疗的甲状腺机能亢进,题为“缓解在诱导和维持甲状腺机能亢进(RISG)。“患者系统检测程度的生化甲状腺机能亢进、甲状腺体积增大,超声和眼病变的存在。结果。水平之间的正相关性被发现TSH-receptor自身抗体血清和坟墓的三个表现的疾病:甲状腺机能亢进的纯朴,甲状腺肿大,存在之影响,以及在不同类型的表现。只有大约一半的患者甲状腺肿大的甲状腺机能亢进的诊断,而25 - 30%之影响。结论。积极而是疲弱之间的相关性被发现TSH-receptor血清抗体和甲状腺机能亢进的主要临床表现。只有一半的患者甲状腺肿大的诊断。

1。介绍

甲状腺机能亢进(GD)是一种常见的自身免疫性疾病,可能影响许多器官(甲状腺、轨道、皮肤、手指和脚趾)和组织(例如,脂肪和肌肉细胞在轨道)。在每个位置的疾病可能表达的临床表现(例如,在甲状腺:甲状腺肿,过度的血液流动,甲状腺激素过剩生产和分泌)。该病最初被描述为一种综合症包括甲状腺机能亢进、甲状腺肿、眼病变(1]。现在清楚的是,中央元素是自身免疫针对TSH-receptor [2),而绝大多数的新诊断为甲状腺机能亢进患者有可探测的TSH-receptor自身抗体(TRAb)血清中3,4]。

GD的最常见的表现是造成甲状腺机能亢进TRAb绑定并激活TSH-receptor甲状腺滤泡细胞。抗甲状腺药物(ATD)坟墓的甲状腺机能亢进的治疗很多病人,后跟一个缓解的自身免疫的GD TRAb逐渐消失的循环(5]。缓解的趋势是最有可能的结果并保持患者euthyroid [6]。然而,个别患者的缓解收入非常不同的过程。少数患者自身免疫甲状腺刺激仍过度(5),而在另一方面,一些轻微的疾病可以进入缓解期患者即使没有ATD治疗(7]。

大多数的坟墓与ATD治疗甲状腺机能亢进患者成为稳定在数月内euthyroid。一个相关的问题在这样的病人治疗应持续多久。基于有限数量的研究(8]目前的建议是,这应该是12 - 18个月(9]。ATD撤军后,大约一半的患者将会复发的甲状腺机能亢进(8,9]。复发率ATD撤军后甲状腺机能亢进的高得多在某些子组,例如,例如,患者中度到重度的坟墓”之影响(10]。由于这一些诊所使用长期ATD治疗这些患者(11,12]。显然,有个性的工具ATD治疗的持续时间GD患者需要改善。

“缓解诱导和维持甲状腺机能亢进(RISG)”是一个多相的研究旨在提高知识如何GD进入缓解患者个体在ATD治疗和评估是否可以持续缓解一亚组病人的更长期低剂量ATD治疗。

目前报告简述RISG研究和208名新诊断患者的特点坟墓的甲状腺机能亢进包括在第一阶段的研究中,RISG1。这群新诊断患者的坟墓的甲状腺机能亢进曾系统地调查,我们研究之间的关系的三个主要表现坟墓的疾病(甲状腺机能亢进、甲状腺肿和之影响)和血清中TRAb水平。

2。患者和方法

2.1。参与中心

RISG原计划是一项多中心研究发生在几个国家。然而,由于资金,以确保数据的质量是有限的,这是决定限制一分之二临床研究中心,内分泌部门Aalborg Herlev医院和大学医院,位于丹麦哥本哈根。中心是相似的,他们都是主要的甲状腺疾病患者转诊中心,包括甲状腺机能亢进周围人口250.000 - -300.000居民。在Aalborg,全科医生被告知研究和一个特殊的系统允许直接推荐新诊断患者的甲状腺机能亢进进一步诊断和治疗,从而绕过正常的等待名单。在哥本哈根没有等候名单上的患者,推荐遵循标准程序;刚刚提到的病人被随机分配给一个数量的内分泌学专家,其中之一(BN)包括患者的研究。

2.2。纳入的患者

病人被要求参与研究当甲状腺机能亢进被验证和子类型甲状腺机能亢进。子类型化是基于测量的TRAb血清(TRAb +患者分为坟墓的甲状腺机能亢进的疾病),而没有其他原因被确定。RISG1原则上是一个标准化的程序ATD治疗的坟墓的常规选择治疗甲状腺机能亢进症在丹麦,和所有的病人接受RISG1程序。排除标准:年龄< 18岁,怀孕一年内,中度到重度之影响与医学免疫抑制治疗的需要,摄入的药物影响免疫系统,即将或表现甲状腺危机,其他严重疾病使它不可能对病人能够遵循协议,甲状腺结节的需要手术,不宽容对甲硫咪唑(MMI)和Propylthiouracile (PTU),先前的外科手术或放射碘治疗或ATD治疗坟墓的疾病在两年内,病人偏好的其他类型的治疗,病人被认为不适合这种疗法通过负责任的MD, TRAb没有可测量的诊断。

2.3。RISG程序

程序见图1。病人进入RISG1被处理部分甲状腺块成为euthyroid ATD治疗。在部分甲状腺块ATD治疗的剂量ATD调整允许甲状腺激素生产中发生的生理需求,从而建立和维护病人euthyroid。缓解被定义为负TRAb与正常的TSH最大MMI / PTU mg每日剂量的5/100。缓解疾病的两个月后,当ATD了至少6个月,或24个月后ATD如果缓解没有发生,病人会随机停止ATD或继续低剂量ATD +左旋甲状腺素,如前所报道(12),另一个两年(RISG2)。RISG3没有ATD治疗的患者随访。甲状腺机能亢进的复发,患者将邀请从头类似RISG1 (RISG4),其次是RISG5 RISG2相似(图1)。


图1
RISG研究的概述。本研究描述了包括208名患者。
2.4。调查在RISG1包容

标准的历史和临床检查后进行推荐重点验证甲状腺机能亢进和诊断甲状腺机能亢进。一个简短的问卷在先前的甲状腺疾病,摄入的药物,包括雌激素和营养补充剂、吸烟习惯、其他疾病,甲状腺疾病家族史的填写。甲状腺超声进行甲状腺体积的测量(13)的眼睛是症状和体征评估坟墓”之影响。新采集的血液样本测量血清T4、T3, TBG或T3-test TSH, TRAb,传真照片抗体,肝功能测试,血液学的参数和ANCA。TRAb测量使用受体测定(DYNOtest追踪,热费舍尔,柏林,德国)(TRAb≥1.0 IU / L正在考虑TRAb正面)(3),TPO-Ab(检出限30 kU / L (14由KRYPTOR])抗体测试(热费希尔,柏林,德国)。血清T4浓度(参考范围:Aalborg 60 - 140 nmol / L,哥本哈根60 - 140 nmol / L), T3(参考范围:Aalborg 1.1 -2.5 nmol / L,哥本哈根1.0 - -2.6 nmol / L),和TSH(参考范围:Aalborg 0.30 -4.5亩/ L,哥本哈根0.40 - -4.0亩/ L)是衡量标准高容量测试(Aalborg,罗氏诊断Elecsys;2500年哥本哈根,Immulite化学发光酶免疫分析法)。

临床常规大多数医院在丹麦是使用总T4、T3对甲状腺疾病的诊断和治疗与单个TBG测量或评估甲状腺激素T3测试绑定能力。在目前的研究中,32岁的妇女使用雌激素包含药物和高血清油管。除此之外,结合血清中甲状腺激素是正常的。数据分析包括血清T3、T4和参与者离开176分析雌激素被排除在外。血清T4、T3值用于本研究之前最后一组测试结果开始治疗。

2.5。统计分析

使用IBM SPSS 21.0统计与数据分析。非参数测试是用于比较和相关分析。这项研究是通过北丹麦地区卫生研究伦理委员会(vn - 20060062)和注册ClinTrial.gov (NCT00796913)。

3所示。结果

期间2007年1月11日,6月6日,2011年,208名新诊断的患者甲状腺机能亢进引起的甲状腺机能亢进是包括在哥本哈根在Aalborg和中心。病人的特点给出了表1。百分之八十的参与者包括Aalborg,在大多数病人的病例中没有区别特征之间的中心。病人从哥本哈根略少甲状腺亢进和甲状腺体积和较低的频率较低眼的变化。此外,他们有一个较低的体重和体重指数。

表1
患者纳入RISG1的特征。
3.1。甲状腺体积

甲状腺体积的分布在患者条目如图2。使用的否决了描绘甲状腺肿大,这是发现在46.9%的男性(卷> 25毫升(15])和53.4%的女人(> 18毫升(15])。甲状腺体积较大的男性(平均甲状腺体积24.5毫升(9.9 -105))比女性(19.2(5.6 -112))患者( )。


图2
甲状腺体积的分布(5毫升的间隔)新诊断患者的甲状腺机能亢进引起的甲状腺机能亢进和进入RISG研究。男病人:深灰色,女性患者:浅灰色。在男性中,有46.9%的甲状腺肿大(> 25毫升),而这53.4%的女性(> 18毫升)。

女性甲状腺体积将积极与体重(斯皮尔曼相关 , ),但是这个男性不具备统计学意义( , ),TRAb(见下文),血清T4、T3(见下文),与TPO-Ab ( , 与眼睛的变化(的存在), , )。

3.2。TSH-Receptor抗体

的分布如图TRAb值3。积极与血清T3 (TRAb价值观相关 , )和血清T4 ( , ),眼睛的体征和症状的存在之影响( , 与甲状腺体积),( , )。没有观察到的相关性与年龄、性别、体重、吸烟,以前ATD治疗,家庭发生坟墓的疾病,或血清TPO-Ab ( , )。


图3
新诊断患者的血清TRAb值分配甲状腺机能亢进引起的甲状腺机能亢进和进入RISG研究。根据入选标准,没有TRAb < 1.0 IU / L。40 IU / L,间隔宽2.5 IU / L。每隔40 IU / L以上,宽20 IU / L。
3.3。血清T4、T3

血清T3一般比血清T4升高了57%的T3值被超过正常上限的两倍。这是只有16%的血清T4值。血清T4、T3将积极与TRAb(见上图)和甲状腺体积(T4: , ;T3: , )。血清T3随着年龄增长负相关( , ),而血清T4和年龄之间没有相关性观察( , )。高内部相关性T3和T4在场( , )。没有发现相关TPO-Ab或任何其他变量的研究。比血清T3 / T4与疾病严重程度评估的三个主要疾病的表现。(T4: , ;甲状腺体积: , ;之影响: , )。

4所示。讨论

我们描述的特点,一群新诊断甲状腺机能亢进患者由甲状腺机能亢进引起的。患者前瞻性和系统性研究的一部分包含在two-centre多相的研究,旨在提高裁剪ATD治疗个别病人。

4.1。“Merseburg Triade”

一致的一部分患者的早期描述坟墓的疾病出现甲状腺机能亢进的症状与体征,眼睛的变化对应于坟墓”之影响,以及弥漫性甲状腺肿。这种组合提出了由帕里(16由Basedow [],17),和坟墓(18]。命名的德国城市Basedow实行医学、疾病表现的结合被称为Merseburg triade [19]。

本研究中的患者招募基于甲状腺亢进,这无疑是最常见的甲状腺机能亢进的表现。流行病学研究的患者中度结束严重的坟墓”之影响87%的病人患有甲状腺机能亢进,而6%是甲状腺(大概TSH-receptor阻塞引起的抗体或甲状腺自身免疫性破坏)和7% euthyroid [20.]。TRAb积极性在人口研究罕见,即使在甲状腺肿患者(21),但大约10%的新诊断甲状腺功能减退患者TRAb积极(3]。

因此,甲状腺机能亢进是最常见的表现坟墓的疾病(定义为TSH-receptor自身免疫引起的自身免疫性疾病)出现在患者的90%左右,而甲状腺功能减退的发展在5 - 10%的病人。值得注意的是,几个百分点的患者在一段时间内与ATD甲状腺机能亢进引起的甲状腺机能亢进可能出现甲状腺功能减退的过程中ATD [22]。

甲状腺肿也是一个古典,尽管甲状腺机能亢进的表现不一致。在当前研究中只有一半左右的甲状腺肿大患者由超声测量。不过,甲状腺疾病可能已经比之前发达,但是我们没有数据。先前的研究还称,一小部分患者可能没有坟墓的甲状腺肿的诊断的甲状腺机能亢进(23,24]。

第三主要表现之影响,观察RISG 25 - 30%的患者在诊断时。都有轻微之影响。我们不包括中度和重度患者眼病变在RISG研究中,因为这类患者将接受免疫调节药物,可能会改变的疾病。发生更严重的形式的坟墓的疾病之影响相当低,通常不存在严重的甲状腺机能亢进的诊断(20.]。

4.2。相关性与TRAb

我们研究不同程度之间的相关性表现和TRAb水平诊断证实的核心作用TSH-receptor自身免疫甲状腺机能亢进。之间未发现明显正相关的浓度在血清和第一TRAb,甲状腺体积,第二,程度的生化甲状腺机能亢进,第三,眼睛的存在迹象。然而,尽管统计上显著的相关系数相当低。因此,非TRAb水平因素也是重大的疾病的临床表现。

随着年龄的增长血清T3负相关。这可能是由于更高的伴随疾病患病率在老年人中参与者(25]。血清T3甲状腺亢进的病人比血清T4是与之前的研究相一致26其中包括基于人口的研究[27]。模式可能是由于高deiodinase 1型活动活跃甲状腺deiodinate T4 T3, T4,既释放甲状腺球蛋白分泌和T4期间从循环被甲状腺过度活跃28]。相应,在血清T3 / T4比率在一定程度上衡量疾病活动正相关,甲状腺体积,TRAb、眼病变的存在,和血清T4。

4.3。研究的局限性

患者纳入本研究被称为医院全科医生,和某种程度的推荐可能存在偏差。甲状腺机能亢进患者转诊到医院可能更年轻、更严重比普通患者甲状腺亢进[29日]。小病人之间的特征差异包含在Aalborg和在哥本哈根可能暗示某种程度的病人选择确实发生。我们只包括患者血清中可测TRAb。在订单的5%的新诊断出坟墓的甲状腺机能亢进患者TRAb负使用TRAb化验受雇于本研究[3]。总的来说,这些往往是温和的疾病患者(30.]。一亚组病人血清雌激素从而增加了油管和总甲状腺激素浓度。我们排除了这些病人的T4、T3的相关性分析。我们相关的T3 / T4比血清血清T4即使血清T4的随机变化可能给重要的共变。然而,这样的共变往往会给一个负相关,而我们观察到正相关。目前的研究没有给出信息背后的机制之间的相关性TRAb和甲状腺机能亢进的各种表现。而这是逻辑的状态时甲状腺机能亢进和甲状腺肿的大小,导致眼病变的机制和其他更罕见的表现不太清楚。

5。结论

我们描述一个大群新诊断甲状腺机能亢进的患者进入研究旨在提高质量ATD治疗。病人特点分析证实TSH受体自身免疫的中心作用在坟墓的疾病和坟墓的三种常见表现之间的关系的疾病。RISG未来结果的研究可能澄清如果TRAb水平和各种临床表现在入口是有用的裁剪ATD治疗期间甲状腺机能亢进患者由甲状腺机能亢进引起的。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。