文摘
自身抗体在euthyroid甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶是常见的人口和被认为是二级反应和指示性甲状腺炎。相比之下,TSH受体自身抗体是甲状腺机能亢进患者和一些独有的桥本氏甲状腺炎患者。这两种类型的甲状腺抗体是有用的自身免疫性甲状腺疾病的临床标记和正在深刻地影响怀孕的免疫抑制和由此产生的损失在产后的抑制。在这里,我们回顾这三种类型的甲状腺抗体和抗原以及它们与怀孕本身,产科和新生儿的结果,和产后。
1。作品简介:怀孕和宽容
在妊娠免疫耐受是缺乏对胎儿和胎盘的母体的免疫反应,导致胎儿异常成功的“移植”来自母亲的基因不同。这种自适应现象涉及到方方面面的免疫反应1),但在评估中,我们将集中在那些方面直接或间接与甲状腺自身抗体。
2。甲状腺自身抗体对甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶
2.1。发现
1925年,Hektoen和一员2,3)在动物研究甲状腺球蛋白(Tg)沉淀素提议,Tg引发免疫反应。之后,它被注意到γ球蛋白在桥本氏甲状腺炎患者增加,然后理论来反映自身抗体对Tg (4]。这个信息和动物研究从Witebsky et al。5Tg)甲状腺炎可以诱导的兔子,坎贝尔et al。(1956)表明抗体Tg的可能作用在桥本氏甲状腺炎6]。临床化验的后续发展对Tg和Tg-Ab [7改进我们的关于疾病的病理信息,和Tg显然是一个主要的自身抗原在桥本和坟墓的疾病和免疫原性随其碘化程度(8]。全基因组关联研究已经表明,染色体8抓起轨迹(9),其中包含Tg基因,与自身免疫性甲状腺炎的发展(10]表明基因的多态性是引发免疫反应的一个重要机制11]。
甲状腺过氧化物酶(TPO)是首次发现thyroidal Belyavin微粒体自身抗原,Trotter 1957年(12]。它花了20年的自身抗原Portmann传真照片的特征等。13]。TPO-Abs存在于浓度远高于Tg-Ab以来,与Tg TPO酶膜结合而不是分泌进入血液循环,所以不会引起测量TPO-Ab被删除或屏蔽。
2.2。甲状腺抗原的结构
Tg和传真照片都是重要的合成和分泌甲状腺激素(图1)。q24.2 8日甲状腺球蛋白基因编码一个大型二聚的糖蛋白330 kd的二聚体(14,15]。酪氨酸残基的Tg为碘化甲状腺细胞的顶端边界形成monoiodotyrosine (MIT)和di-iodotyrosine(说)9]。Tg在甲状腺激素合成的重要性强调通过Tg基因的突变,这可能会导致不同程度的先天性甲状腺功能减退(16]。促甲状腺素(TSH)刺激Tg通过TSH受体的表达,但其表达不是TSH的依赖,因为它可以保持igf - 1和其他生长因子(17]。
TPO基因染色体上2 p25也受TSH,但在这种情况下它更依赖于转录TSH Tg与表达失去了没有TSH。传真照片是大约107 kDa的膜相关蛋白,并表示主要的顶端表面thyrocyte。是甲状腺过氧化物酶催化两个分子的耦合说或说和麻省理工学院之一T4、T3的形成,然后存储在胶体的Tg分子(14]。
2.3。TPO-Ab和Tg-Ab的特征
b细胞产生抗体y形的蛋白质的识别和中和细菌和病毒(19]。自身抗体的病理自我分子的必要条件自身免疫性疾病,包括自身免疫性thyroiditides [20.]。此外,天然自身抗体存在于所有的美国和现在没有接触外国抗原(21也可能有一个功能作用在免疫反应(22]。对Tg的自体免疫反应和传真照片多克隆和结果,因此,多个基因参与。Tg的自身抗体和免疫球蛋白的传真照片主要是(Ig) G类(18,23]虽然低水平的IgA类Tg-Ab和TPO-Ab AITD患者也可以发现(24,25),他们可以在免疫球蛋白(子类26]。使用各种单克隆TPO-Ab工厂准备,已经指出,血清TPO TPO-Abs与一个受限制的区域,称为immunodominant地区,认可> 80%的人(27,28]。虽然TPO-Ab甲状腺自身免疫和Tg-Abs都标记,它一直认为TPO-Ab更相关的预测甲状腺功能障碍(表1)[18]。传真照片是否更重要比Tg怀疑甲状腺自身抗原,自其基因与AITD[没有联系29日),尽管有证据表明IgG子类继承的模式表达式(30.]。因为传真照片和Tg可以启动甲状腺炎动物模型,这表明两者都是强大的自身抗原(2,12]。
3所示。甲状腺自身抗体在正常人群
3.1。流行病学
在原始Whickham研究在英国,在1970年代,据估计,Tg-Ab的患病率是2%,2799人的样本,而TPO-Abs出现在6.8%的样品(31日]。频率随年龄增加女性,而不是男性,只有2.2%的男性与8%的女性TPO-Ab。全国健康和营养调查(NHANES)数据从2002年的美国审查,检查17353人,显示,13%和TPO-Ab Tg-Ab在11.5%的人口使用化验更加敏感。类似于Whickham研究结果跟踪,有随着年龄增加甲状腺自身抗体女性。NHANES还显示,TPO-Ab和Tg-Ab更高的患病率在白种人,而非裔美国人(32]。
3.2。调节b细胞的自身抗体的来源
b细胞是淋巴细胞体液免疫应答中发挥重要作用包括免疫球蛋白(Ig)分泌和抗原表达。他们通常分为两个血统。第一个是B1血统产生polyreactive IgM抗体的类,通常被称为天然抗体,不接受hypermutation变量基因。第二个是B2血统的能产生多种抗体的不同的搞笑类和子类33]。V的基因重组、D和J地区的免疫球蛋白重链,紧随其后的是类似的重组V和J的轻链段抗原识别之前发生。接受这些DNA抗体基因重组在b细胞的成熟,使数以百万计的不同的抗体分子的生产。这生成一个非凡的抗体的多样性,也介绍了self-reactivity[的机会34]。这个self-reactivity平衡多种机制,包括受体修订,b细胞克隆删除和无力35]。遇到抗原后,b细胞分化成记忆b细胞和浆细胞分泌所有重链类(36]。
b细胞激活因子(金属),肿瘤坏死因子受体的一员(TNF-R / TNF)总科,b细胞表面表达,和一个相关的分子,proliferation-inducing配体(4月),也有效的免疫调节器(37]。高飞球的一击似乎在b细胞成熟的感应,类开关复合天真的IgM + IgD + b细胞,并且是costimulator T细胞(37]。4月也同样参与类开关复合和似乎costimulatory影响b细胞(38]。血清浓度已经指出增加金属在自身免疫性疾病39)动物研究金属和4月抑制剂表现出减少hyperthyroxinemia和TSH受体抗体在小鼠模型中严重的疾病(40]。严重的人类疾病,与Tg-Ab高飞球的一击水平显著相关,但不与TPO-Ab也TSHR-Ab [41]。
3.3。其他因素影响免疫球蛋白分泌
小鼠的研究表明,T细胞可以诱导的分泌免疫球蛋白(42)il - 4 Th细胞产生的细胞因子影响类开关,可能抑制免疫球蛋白分泌(43]。TGF -β主要由激活T细胞分泌,可能也有一个角色在课堂上开关复合(44]。
CD40是costimulatory蛋白质上发现许多抗原呈递细胞。CD40和CD40L在T细胞之间的相互作用提供了重要costimulatory b细胞信号,使免疫球蛋白类开关,和生殖细胞的形成45]。B7是另一个蛋白质抗原呈递细胞中发现重要的全面激活T细胞,在免疫球蛋白分泌,可能有作用。当搭配在T细胞CD28,这可能影响基线limmunoglobulin水平,改变免疫球蛋白(子类的相对比例46]。
转录因子参与调节的immunoglobulin-secreting浆细胞包括BLIMP1 (B-lymphocyte-induced成熟蛋白1)和XBP-1 (x - box结合蛋白1)。BLIMP1调节通过减少分泌免疫球蛋白重链和轻链基因的转录,也影响了J链。XBP1诱导基因表达导致b细胞的大小增加,线粒体、内质网的大小,以及在内质网本身直接操作(47]。
3.4。甲状腺自身抗体分泌的调节
在自身免疫性甲状腺疾病,看来Tg-Ab和TPO-Abs比实际更应对甲状腺炎症导致失败就是明证polyclonality和诱发疾病,当转移到动物模型。然而,似乎至少在动物研究在这两个肥胖的鸡(49和老鼠点头50)甲状腺抗体发展自发地没有明确的除尘器。目前仍不清楚第一诱发甲状腺抗体生产在人类身上,但一些重要的观察。例如,儿童甲状腺抗体是不太常见的。研究在印度和希腊执行摘要男孩和女孩(51,52)注意到TPO-Ab积极性~ 4.5%,抗体最普遍的postpubertal女孩(52]。在老年人口,众所周知,自身抗体往往会随着年龄的增加(53]。然而,一个小小的横断面研究比较女性centenerians和年轻女性指出,减少发生Tg-Ab和TPO-Ab centenerians [54)所以可能极端年龄有自体抗体生产损失或幸存者没有自身免疫反应的证据。
少的纵向研究中存在人口对于转换为甲状腺抗体阳性。使用原始Whickham队列,20年的跟踪显示,21%的女性(在当时,55 - 65岁)已经开发了抗甲状腺抗体,更年期的年龄范围对应的时间(27)和相同的群组显示个人被甲状腺抗体阳性最初被指出发达浓度增加他们长大了55]。
环境因素可能诱导或抑制自身抗体(表的发展2)。增加的卫生假说已经被观测支持甲状腺抗体在较富裕的城镇56]表明更广泛接触感染可能会降低自身免疫。在阿姆斯特丹的一项研究涉及euthyroid AITD患者的亲属没有抗体Tg和传真照片指出增加血清转化在停止吸烟的57]。研究比较合适的年龄和性别匹配的青少年13 - 15年1986年切尔诺贝利核事故后和没有暴露的地区显示TPO-Ab和Tg-Ab患病率为8.5%。单独来看,TPO-Abs暴露地区更为普遍,Tg-Abs没有表现出显著差异。有趣的是,结合TPO-Ab和Tg-Ab患病率是少得多58)相比,早期研究显示19.5%的患病率(事件后6 - 8年)[59]。曝光后,上升和进步的衰减后,类似于指出影响放射碘治疗严重的疾病,稍后将讨论(58]。甲状腺自身免疫和放射碘没有剂量反应关系的研究在广岛和长崎原子弹爆炸幸存者60年后事件(60]。
碘和碘含胺碘酮等药物有助于增加甲状腺自身抗体所示许多研究[61年]。在丹麦,比较两个适当匹配的横截面组织有无补充碘在甲状腺抗体显示显著增加补充碘可能继发于甲状腺球蛋白的增加碘化增强其免疫反应性(62年]。
改善艾滋病患者的免疫崩溃可能诱发甲状腺自身抗体的出现与AITD和治疗丙型肝炎干扰素α有类似的效果可能继发于甲状腺细胞的直接影响(63年]。
慢性甲状腺炎,患者自身抗体的水平是影响硒摄入量。硒缺乏似乎影响甲状腺细胞坏死率(64年和免疫功能65年]。在一个随机、前瞻性盲法研究在慢性自身免疫性甲状腺炎患者中,硒补充剂降低TPO-Ab但不是Tg-Ab [66年]。
TSHR-Ab相比严重疾病的随机前瞻性研究在医学治疗,手术治疗,放射碘治疗和显示,浓度逐渐减少在医疗和外科治疗逐渐消失在18个月内在70 - 80%的病人。自身免疫的放射碘治疗诱导一年恶化,而药物治疗停药后反弹的显示(67年,68年]。Tg-Ab和TPO-Ab也增加放射碘治疗后(69年]。先前的理论,这部分是由于临时增加可用自身抗原的免疫系统(70年),而另一种理论是直接放射碘对免疫系统的影响,特别是在抑制T细胞(69年,71年]。
3.5。怀孕的变化
怀孕的前三个月期间怀孕患者筛选的患病率增加甲状腺自身抗体(20%)大流行在这个年龄段的反射而不是二次怀孕本身(48,72年]。事实上周围怀孕的生理变化包括允许更改immunotolerant环境异物胎儿,这导致自身抗体下降。所以在怀孕都有明显下降,TPO-Ab和Tg-Ab水平跟着提高产后(图2)[48,73年]。现在清楚的是,许多因素可能在创造这个immunotolerant环境中的作用。
3.5.1。MHC
自身免疫性疾病都表现出与HLA基因位点遗传协会通过某些HLA等位基因的患者人群的患病率(74年]。例如,甲状腺机能亢进已广泛与HLA-DR3在白种人和进一步的调查表明,剩余74(精氨酸)分子的重要影响[75年]。fetomaternal接口,包括绒毛滋养层和合胞体滋养层微粒子,避免同种异体反应,因为他们缺乏蛋白质类HLA I和II级,只有表达HLA-S等MHC分子,- e, f, HLA-G [76年),被认为具有抗NK细胞(77年]。
3.5.2。T淋巴细胞
动物研究已经清楚地证明了T细胞的重要作用在怀孕和宽容。他们功能抗原特异性的方式来限制母体对胎儿的免疫反应(78年]。尽管研究CD4 + T细胞在人类妊娠显示非常温和的绝对数量的变化79年],Th1 / Th2比提出了表明成功怀孕Th2现象,Th2趋化因子的表达下调Th1反应(80年]。然而,这种Th1 / Th2二分法无法解释它们之间的多种免疫反应在怀孕的事实是一些Th1细胞因子是必要的在某些方面怀孕的81年),它没有解释自身抗体的抑制,包括甲状腺自身抗体。我们现在知道,CD4 + CD25 + FoxP3 +调节性T细胞是免疫细胞的最有力的和广泛的传承,能够调节免疫功能82年]。Treg细胞增殖可能外围地后遇到外国抗原(如胎儿抗原)和迁移对feto-maternal界面生成一个宽容的环境特征是细胞因子如TGF -β、白血病抑制因子(生活),和HO1提出保护怀孕(83年]。因此,在怀孕期间增加Treg细胞已经有据可查的,显然是主要贡献者的抑制自身免疫反应在怀孕。也可能缺乏的功能或增生性反应可能危及妊娠(84年]。
3.5.3。b细胞
b细胞不仅能够分泌抗体,也有效的抗原呈递细胞与t细胞受体(交互86年]。然而,似乎没有显著的变化量的B细胞循环在正常人类怀孕一个统一的特点是自身抗体滴度(图2)最有可能继发于Treg细胞的增加。然而,雌激素也已被证明能够提供一个消极信号对b细胞功能在怀孕87年),这在产后效果都没了。新描述B-regulatory上面所讨论的也可以调节细胞免疫反应和炎症(88年),但他们的角色在怀孕仍有待阐明。
4所示。甲状腺抗体对生殖的影响
4.1。生育和流产
绝对不能怀孕后大约1年的普通性交没有避孕是主观定义为不孕(89年]。集中审查涉及多个研究自身免疫性甲状腺疾病(AITD)相比,女性不孕不育控制显示整体相对风险不孕的2.1 ()。然而,这应该被谨慎地为这些研究是回顾性评论不同的不育的原因和不同的化验检测甲状腺抗体(90年]。不孕可能是由于激素的变化与AITD或胚胎植入的问题(91年),更清楚地反映在怀孕早期流产。Stagnaro-Green的研究(48)1990年在纽约,证实了Glinoer et al。92年在比利时和在多个后续研究证明增加女性甲状腺自身抗体阳性的流产率和这样的女人也更容易提供早期(93年]。一个荟萃分析确定这种关系表现出优势比(或)为2.73 (95% CI 2.20 - -3.40)(图8例中控制和10-longitudinal研究3)[94年]。
正如前面提到的,一些病因一直猜测的原因之间的关系自然终止妊娠和自身免疫性甲状腺抗体。其中包括(1)微妙的存在程度的甲状腺功能减退,甲状腺抗体(2)反映怀孕女性的自身免疫失衡,(3)甲状腺自身抗体代理直接在胎盘或受精卵产生排斥,或(4)甲状腺自身抗体的女性怀孕年龄较大,因此风险增加。轻度甲状腺失败已经涉及甲状腺抗体阳性妇女流产,euthyroid根据例行甲状腺功能测试,因为更高的TSH水平在正常范围内已经指出在荟萃分析研究[94年]。一项研究显示显著减少流产当甲状腺抗体的女性服用甲状腺素(95年]。
4.2。子宫内膜异位
的兴趣,AITD也可能出现在与不孕症患者子宫内膜异位症有频繁的联系(96年]。研究波et al ., 197名女性与女性不孕的原因,他们发现,11%是由于子宫内膜异位。这11%中,29%是传真照片Ab +,这是一个患病率显著高于控制(97年]。子宫内膜异位症也一直与免疫相关的变化,包括可能子宫内膜自身抗体(96年)和沉积的补充,对子宫内膜细胞毒性的影响,和水平下降或功能缺陷自然杀伤(NK)细胞(98年]。这样的NK细胞失调可能激活性甲状腺肿或桥本甲状腺炎(99年]。
4.3。甲状腺抗体在体外受精失败的影响
Geva等人,第一次描述了可能的相关性体外受精(IVF)和甲状腺抗体研究瀑特异性自身免疫性抗体主张其在预测可能的作用差为试管婴儿的成功,在这类病人One hundred.]。女性的怀孕率和甲状腺抗体,在他们的研究中,只有13.6%。在前瞻性群组研究中,234名妇女被筛查TPO-Ab,血清TSH,和免费的T4试管婴儿的第一周期之前,有50%的女性流产率与甲状腺抗体阳性但只有23%的损失在那些没有101年]。这种关系的假设提出了类似于前面讨论流产在正常怀孕。然而,一项研究使用左旋甲状腺素在体外受精euthyroid妇女没有任何差异的流产的频率比未经处理的控制显示不同的病理生理学102年),但最近的一项荟萃分析的220名患者在3随机对照试验显示改善的速度交付和胚胎植入LT4补充患者与安慰剂治疗患者和降低流产率(103年]。
5。甲状腺失败和甲状腺自身抗体
5.1。定义
桥本氏甲状腺炎通常被定义为简单的血清甲状腺自身抗体的存在,病理上,相关的淋巴细胞的浸润[intrathyroidal104年]。它需要超过75%的甲状腺功能之前破坏甲状腺甲状腺功能测试和失败是反映在变化所以新诊断甲状腺衰竭患者往往已经有了多年的疾病。因此,努力设计研究发现诱发事件收集人口很难研究,因为之间的时间滞后的发展实际甲状腺病理和生化或临床症状。
5.2。患病率在怀孕
甲状腺功能减退,定义的TSH的增加,发现在4.6 - -5%的怀孕105年]。桥本甲状腺炎,即使有不同的定义,是最常见的导致怀孕这样的甲状腺功能减退(106年,107年]。因此,有大量的孩子在子宫内暴露于甲状腺自身抗体和甲状腺机能减退可能是在开发过程中(108年,109年]。
5.3。结果孕产妇Hypothyroxinemia
最初是人(1972)描述了孕产妇hypothyroxinemia可能有深远的影响在孩子的智力不存在典型的克汀病(111年]。自那时以来,多个研究支持公开的母体甲状腺功能减退之间的关系和发展神经系统异常的后代。大量回顾性研究涉及~ 25000名孕妇和她们的孩子~ 8岁的测试,使用多个发展包括智商测试,表明,未经治疗的甲状腺母亲的孩子智商水平超过标准偏差低于控制出生的孩子的母亲(108年]。最近的研究已经证实,这效果知识和运动发育不同即使尽快测量25 - 30个月(112年]。影响后代的评价更加温和的母亲没有诊断为桥本甲状腺炎的偏见和经历怀孕没有治疗已经显示出类似的知识差距见Haddow一起喝的研究等。108年]。准,三年,研究流行等人较低的儿童的母亲Ffree T4,但TSH正常范围内,有一个延迟在精神和运动技能的发展1和2年的年龄。在相同的研究中,孩子母亲T4增加怀孕的后期没有任何延迟在孩子的发展113年]。然而,最近的一次介入审判的轻微症状的女性,在受影响的母亲只有3.5的平均TSH uU /毫升,没有表现出任何差异发展测试和智商之间的孩子治疗和控制母亲为3.5岁(105年]。到目前为止,因此,时间、水平,甲状腺失败需要时间影响智力发展长期的尚不清楚。
5.4。围产期和甲状腺抗体产科结局
传真照片的可能影响抗体在围产期和产科的结果研究了~ 17000 euthyroid甲状腺过氧化物酶抗体阳性和阴性妇女显示胎盘早剥的发生率[增加四倍114年]。11项研究的元分析显示,整体组合相对风险的早产的孕妇TPO-Ab也显著增加(RR = 1.98 95%可信区间1.29 - -3.04)(不含任何甲状腺机能障碍的女性)115年]。
5.5。甲状腺抗体和认知发展
房产申诉专员署和Tg抗体是指出在高达20%的怀孕是普遍人口和穿过胎盘(107年]。尽管广泛兴趣的概念桥本的脑炎116年),很少有研究甲状腺自身抗体的影响自己和后代的认知发展。虽然Haddow一起喝的研究并没有显示任何认知结果之间的相关性和孕产妇传真照片抗体(108年),另一个研究表明不同的后代对于感知性能一般,认知,和运动尺度109年]。目前尚不清楚传真照片只是标记抗体对甲状腺功能,而不是产生了影响本身的新生儿发展,但迄今为止没有生物学证据表明甲状腺自身抗体的影响机制Tg和传真照片胎儿的智力发展。
5.6。产后自身免疫性甲状腺炎
ATA准则定义了产后甲状腺炎(PPT)甲状腺功能障碍的发生在第一个妇女产后一年euthyroid怀孕前(118年]。产后甲状腺功能障碍是一个更多的术语定义产后甲状腺炎甲状腺机能障碍从产后严重的疾病。在那些房产申诉专员署抗体阳性的女性,有一个产后水平明显升高(119年]。此外,甲状腺自身抗体作为发展的主要临床预测产后甲状腺炎(PPT)产后(表4 - 12个月3)[117年]。临床测量甲状腺球蛋白抗体已被证明是更少的奖励在产后甲状腺炎。
这种形式的甲状腺机能障碍与桥本甲状腺炎的临床和生化反应,除了一个事实,即它往往transient-usually持续几个月,从一个破坏性的阶段与抑制TSH水平甲状腺阶段增加前TSH水平正常甲状腺功能的回报。PPT的15项研究的元分析显示流行率为9.0 - -11.7%,高危人群,如妇女的艾滋病毒感染率较高的1型糖尿病,甲状腺疾病的家族史,或前甲状腺疾病的历史。可能还有地理差异中等遗传或环境调制(120年]。而50%的TPO-Ab积极的女性将开发PPTD,它还可以在怀孕期间没有传真照片中自发产生抗体(121年]。因此,使用TPO-Ab筛查人群的效用。在410名患者的研究。怀孕初期TPO-Ab筛查的敏感性为100%,特异性为41%,阳性预测值为48%。这意味着,几乎一半的人筛选阳性TPOAb最终开发产后甲状腺炎(117年]。
PPT产后或预示着甲状腺可能成为永久的失败在晚年117年]。一个大型前瞻性研究从意大利南部,面积轻微的缺陷,显示一个PPT的发生率为3.9%,剩下50%甲状腺后1年(122年]。较小规模的研究3 - 12年左右的平均跟踪报道不同程度的永久性甲状腺功能减退,从15 - 46%。71年12年的纵向研究PPTD患者27或发达永久性甲状腺功能减退(38%的女性123年]。
6。TSH受体自身抗体
促甲状腺素受体(TSHR)是一种自身免疫性甲状腺疾病的主要抗原,抗原T细胞的目标和自身抗体(125年]。TSH受体是一种七跨膜G-protein-coupled糖蛋白。这是最大的糖蛋白激素受体在结构上类似于促黄体激素和促卵泡激素受体(图4)。(126年]。TSHR由一个大型ectodomain富亮氨酸重复序列组成,主要抗原区域,一个跨膜域和连接结构称为铰链区(124年]。TSHR的通过所有的g蛋白信号通路而诱发主要PKA-cAMP和PKC-phospholipase C(磷酸肌醇3-kinase-AKT-PKC)传导系统(127年]。
7所示。发现TSH受体自身抗体(TSHR-Abs)
TSHR-Abs最初是在1950年代被亚当斯和普维斯(128年)作为一个长期代理甲状腺刺激器(背阔肌)患者的血清严重的严重的疾病。揭示了他们之间的差异相比,豚鼠背阔肌的长半衰期短半衰期的TSH和他们的工作奠定了基础。我们今天了解严重的疾病(129年,130年]。然而,花了二十年,直到史密斯和大厅提供了直接的证据,这刺激免疫球蛋白实际上是由于TSH受体自身抗体的存在(131年]。又过了三十年发展人类单克隆促甲状腺自身抗体来源于淋巴细胞的严重的疾病患者132年]。
8。三种TSHR抗体
自从TSHR信号传播经典通过G蛋白介导的效应器,Gα年代和Gα问,这些信号通路已经被用于调查TSHR-Abs AITD患者(133年]。使用代细胞内营作为终点,三种类型的TSHR抗体特征(图5)。刺激TSHR-Abs是经典的背阔肌抗体通过TSHR提高营水平。阻塞TSHR-Abs减少或完全阻塞TSH增加阵营生成和可能的行动也被发现在桥本氏甲状腺炎患者134年],“中性”TSHR-Abs不影响TSH行动TSH绑定和营水平没有影响,但通过PKC信号通路,可以诱导细胞凋亡(135年]。TSHR-Abs有许多共同的特点。刺激品种主要是局限于免疫球蛋白子类1;他们出现在低浓度与特定的b细胞在低频率,但抗体亲和力往往是高(136年]。
9。测量TSHR-Abs
没有坟墓之影响,坟墓的诊断的疾病可以通过甲状腺亢进功能测试TSHRAb的存在。或者,可以间接诊断结论与hyerthyroidi功能测试在存在弥漫性甲状腺(通过超声或扫描)和正常或增加24小时放射碘吸收。TSHR-Ab测试大大增加了监测的临床情况,因为它是有用的对治疗的反应和预测疾病的过程中137年]。在怀孕期间,我们将进一步讨论,尤其有助于预测新生儿甲状腺功能障碍的风险(138年]。
目前,可用的化验检测TSHR-Abs严重的疾病患者达到敏感性与特异性为100% ~ 80%,但[139年]未发现TSHR-Abs AITD以外的任何疾病。有两个测量TSHR-Abs临床可用的方法。最简单、最精确的方法是受体化验。这些测量标记的抑制TSH或可溶性TSHRs标记单克隆TSHR-Ab绑定。尽管这些化验可以自动化和便宜的来执行,他们不区分刺激或阻碍TSHR-Abs。当然,在临床实践中这不是一个问题,因为病人是生物测定。如果病人是甲状腺亢进我们不需要一个实验室测试告诉我们TSHR-Ab主要是各种各样的刺激。
在怀孕,当我们关心新生儿的甲状腺地位,它可以帮助知道任何持久的生物作用TSHR-Abs所以生物化验商业上可用。这些测量TSHR的刺激或抑制活动通过测量营地的终点(140年]。这些化验敏感但昂贵和不精确的。以来收集的信息是临床上有用的刺激或抑制TSHR活动有不同的对新生儿的影响。
10。刺激TSHR-Abs和怀孕
TSHR-Abs穿过胎盘并能引起新生儿甲状腺功能亢进。然而,怀孕通常抑制严重的疾病。虽然在怀孕早期发作有时观察(141年)一旦妊娠前三个月怀孕的免疫抑制,通过Treg细胞增加它们的有效性,疾病通常消退。甲状腺毒症的加重怀孕的第一部分可能是次要的添加影响hCG本身可以导致妊娠期甲状腺功能亢进(141年- - - - - -143年]。符合这个场景,TSHR-Abs达到最低点的交货时间(144年,145年]。因此,抗甲状腺药物的剂量是怀孕期间迅速减少,第三学期三分之一的病人正在根本没有(145年,146年]。这就意味着女人必须被监控TSHR-Ab状态,直到他们是消极的。
由于许多患者坟墓的疾病有刺激,阻塞和中性TSHR-Abs,他们相互作用在怀孕的免疫抑制可能非常复杂。例如,阻止抗体已经指出怀孕期间增加暗示这是一个解释随之而来的甲状腺功能亢进的临床缓解期(147年]。然而,随着怀孕抑制体液免疫,所有类型的TSHR-Ab应该沮丧。虽然许多研究已经证实,仍有相反的发现可能取决于一个女人怀孕的个体免疫反应(147年- - - - - -149年]。
11。产后甲状腺机能亢进的复发
TSHR-Abs浓度可能会增加产后损失后怀孕的免疫抑制。这往往被视为从4 - 12个月产后最常见,可能导致复发,甚至是新的开始,甲状腺机能亢进。这发生的同时,女性可能或者开发产后甲状腺炎,也可能抑制血清TSH早期病理(119年]。因此,抑制TSH的女性和那些历史的甲状腺机能亢进在产后需要仔细筛选TSHR-Abs[的存在150年]。TSHR-Abs的水平没有相关性,或早期妊娠和产后严重的疾病的起始,再次表明的重要性对怀孕妇女的免疫反应(151年]。
12。围产期TSHR-Abs /胎儿的影响
胎儿甲状腺机能亢进怀疑胎儿心率> 160和宫内生长迟缓(152年]。这需要产假的存在在足够的数量和甲状腺免疫球蛋白是足够成熟来回应153年]。胎儿甲状腺成熟后大约7周虽然碘化功能集中能力和综合T4在11周左右才会发生(154年]。胎儿甲状腺机能亢进并没有临床表现,直到怀孕的后半部分(145年]。TSHR-Ab的ATA建议测量检测高危妊娠28周,与三次上正常价值视为为胎儿更紧密的跟踪。系列超声波推荐,而cordocentesis被用在非常罕见的情况下胎儿的甲状腺的地位还不清楚(118年]。
13。TSHR-Abs新生儿的影响
瞬态新生儿甲状腺机能亢进引起的经胎盘的通道很少发生在上下文中母亲的坟墓的疾病和发展< 1%的病例。因为免疫球蛋白的一半生活~ 3周,然后新生儿障碍慢慢复苏。它被怀疑在新生儿出现心动过速,兴奋过度了,可怜的体重增加。(155年]。经胎盘的通过TSHR-Abs [156年)被滴定的发展新生儿甲状腺机能亢进这样仔细程度,孕产妇水平可作为预测新生儿功能障碍(157年]。这是临床上重要的在这些女性的母性TSHR-Abs水平未能减少在妊娠晚期(145年]。
经胎盘的通道阻塞TSHR-Abs [145年),相比之下,原因瞬态甲状腺功能减退(158年在新生儿]。在某些情况下这些经转让婴儿甲状腺抗体导致延迟发展缓慢复苏的正常的产后甲状腺功能(159年]。据估计,~ 2%先天性甲状腺功能减退可能是由于TSH受体阻断抗体(160年]。
14。甲状腺自身抗体筛查妊娠
之前或在怀孕早期甲状腺抗体的检测可以预测妊娠丢失的发展,需要在孕期甲状腺素替代疗法,和产后甲状腺炎的发病117年]。然而,最新的美国甲状腺协会指南(118年]只评论缺乏证据需要作出任何建议妊娠甲状腺自身抗体的筛查。此外,内分泌学会(161年)仍然不建议筛查这些抗体在怀孕。至少测量甲状腺自身抗体的指南做定义效用在某些情况下。例如,在产后抑郁症,房产申诉专员署Ab测试被提倡。在euthyroid TSHR-Ab阳性的患者,在怀孕都同意密切监测是必要的。
15。结论
怀孕复杂化甲状腺细胞的生理学和甲状腺抗原的免疫反应。甲状腺自身抗体参与这些领域和相关的主要变化过程中影响母亲怀孕,胎儿和新生儿。甲状腺抗体可以作为有用的临床预测甲状腺机能障碍,例如,TPO-Ab产后甲状腺炎和TSHR-Abs新生儿甲状腺机能亢进。但为什么人类如此容易甲状腺自身抗体的发展仍不确定。
确认
本文的部分支持由国家卫生研究院的基金DK069713 DK052464和VA绩效奖励计划。