文摘
在过去的四十年里,已经有了相当大的进步在血清甲状腺功能的有效性和精度测试。第三代的发展分析的测量血清促甲状腺激素(TSH、甲状腺刺激激素)和对数线性关系自由甲状腺素(T4)建立TSH甲状腺功能测试的标志。虽然普遍认为TSH正常范围以外的符合甲状腺功能障碍,一个巨大的多种其他因素必须考虑前一个准确的临床诊断。怀孕期间,这尤其重要,当甲状腺下相当大的额外的妊娠相关要求需要重要的孕产妇生理变化。本文探讨血清TSH测定妊娠和一些相关的潜在的混杂因素。
1。介绍
TSH是28-kDa糖蛋白释放thyrotrophs显示出,在双侧刺激垂体区域thyroidal甲状腺素(T4)和三碘甲状腺氨酸(T3)合成1]。有一种强烈的逆血清TSH和无血清T4浓度对数线性关系。小T4浓度的变化将引起非常大的血清TSH的变化。TSH测定的诊断优势主要来自这个逆日志/循环TSH和游离T4浓度之间的线性关系(2- - - - - -4]。血清TSH浓度被认为是最可靠的指标,甲状腺功能异常,和TSH分析是研究甲状腺功能的主要手段2,5,6]。然而,临床医生应该意识到某些条件时TSH分析结果可能是不正确的分析不准确。因为它是信任在识别甲状腺疾病,临床医生必须认识到生理上的几个州的血清TSH浓度可能不符合临床表现,并可能提供误导的结果。具体来说,孕妇表现出不同的甲状腺功能概要,特别是在妊娠前三个月,怀孕特有参考区间。此外,由于甲状腺和垂体功能不稳定的孕妇,测定TSH的评估可能是不够的在妊娠期甲状腺功能。
我们讨论有关信息分析、以及临床方面的血清TSH测定及其有效性检测微妙的甲状腺功能异常与怀孕相关的状态。单个测试可以可靠地指示thyroidal状态以来,这将是有益的,如果所有孕妇进行血清TSH测定尽快怀孕。
2。实验室血清TSH分析
目前的标准治疗要求的使用第三代TSH化验< 0.02个人/ L的功能灵敏度(2,7- - - - - -9),一定程度的敏感性检测程度的TSH抑制所必需的。当前的第三代化学发光免疫测定提供优秀的敏感性和特异性以及必要的低限制的检测和量化。
血清TSH测试提供了更好的敏感性检测甲状腺机能障碍比当前的间接使用免疫测定游离T4测试(2,9- - - - - -11]。虽然方法直接测量自由T4和自由T3使用液相色谱串联质谱(LC / MS / MS)是目前在参考实验室,他们没有现成的大多数练习临床医生。这是一个昂贵的技术;要求T3 / T4的绑定蛋白的分离利用平衡透析或超滤前谱分析。需要一个训练有素的和专用的运营商,这个过程可能会耗费大量时间。重要的是,使用LC / MS / MS对血清甲状腺激素测量提供的结果有较高的敏感性和特异性,无疑是未来的潮流。然而,TSH是一种大分子物质,电流太大,使用LC / MS / MS方法分析。正在努力找到更短更具体的片段的TSH可衡量的LC / MS / MS。
3所示。在测定TSH的混杂因素
TSH实验室化验变化的敏感性测定干扰(12,有几个临床情况的测量血清TSH,可能就产生误导的结果(表1)。医生可能怀疑报道价值时测定干扰与病人的临床状态不一致。显然,没有这样的医生的调查,实验室很难主动检测分析干扰从一个孤立的TSH等单一度量值测试。调查可疑干扰最实用的方法是测试样品由不同制造商的方法和检查测试结果之间的不和谐。偶尔,一个生物检查可以使用TRH-stimulation或甲状腺激素抑制验证疑似不合适的血清TSH水平。干扰产生错误的TSH升高值通常会被关联到一个钝化(< 2倍增加)反应的刺激。表列出一些TSH升高的原因2。
一些潜在的TSH测定干扰的例子包括(1)测定大,(2)异嗜性的(动物)抗体干扰TSH测定试剂,包括人类anti-mouse抗体(哈),(3)内源性抗体TSH, (4)在活的有机体内或在体外药物的相互作用。
(1)大。一般来说,特异性的免疫测定取决于抗体试剂的能力区别分析物和结构相关配体之间的完美。单克隆抗体发展中TSH免疫测定方法的使用基本上杜绝了先前经验的大问题与其他糖蛋白激素如LH或hCG,早期的TSH等方法。然而,因为每个单克隆抗体的特异性识别各种不同循环TSH亚型,这些差异在assay-specific抗体会导致报告的TSH值可能相差1.0个人/ L对于一个给定的血清样本(13]。
(2)异嗜性的抗体/人类Anti-Mouse抗体(哈)。异嗜性的抗体代表一群multispecific相对较弱,polyreactive定义糟糕的特异性抗原的抗体与免疫测定反应来自两个或更多物种(14,15]。通常,这种异嗜性的IgM抗体干扰造成类风湿因子或哈马。Immunometric测定方法,用单克隆抗体的鼠来源更容易哈马比竞争分析和创建一个信号干扰,导致报告错误高价值(16]。这样的哈马干扰可以产生不当正常的价值观在临床疾病患者(17]。尽管制造商使用的措施来消除干扰,临床和实验室必须意识到这种可能性显然当遇到不合适的测试结果。
(3)内源性抗体。同样,内源性抗体干扰的特点是低错误或错误地高TSH值,根据抗体的类型和组成分析。
(4)药物干扰。某些药物会影响在体外或在活的有机体内的测量血清TSH浓度(18,19]。药物可以有在体外如果血清样本包含足够浓度的影响一定的治疗和诊断制剂生产方法干扰。许多药物导致euthyroid hypothyroxinemia病人减少甲状腺素结合球蛋白(油管)浓度(雄激素;烟酸),减少T4绑定到油管(高剂量水杨酸盐、苯妥英、卡马西平),和/或增加T4新陈代谢(卡马西平、苯巴比妥和苯妥英)。其他药物可以导致euthyroid hyperthyroxinemia病人通过增加TBG浓度导致高总T4浓度和低游离T4(安妥明,雌激素、5 -氟尿嘧啶和海洛因/美沙酮)(18- - - - - -20.]。胺碘酮等药物、碘番酸、高剂量心得安,nadolol可能提高循环T4水平通过抑制T4, T3的转换。糖皮质激素可以有在活的有机体内对甲状腺功能的影响通过改变TSH、甲状腺激素分泌,和/或甲状腺激素代谢(18,19]。因此,任何伴随的使用药物时应该仔细考虑TSH与临床表现和实验室结果可能不适合采取介入之前的步骤。
4所示。生物活性TSH和Immunoactivity TSH
高浓度的血清TSH可能罕见的结果存在生物活性形式的TSH pituitary-hypothalamic所导致的疾病。在这些人,基底TSH水平,如果衡量一个免疫测定,将TSH浓度升高,然而,当测量由一个细胞化学的生物测定将发现正常(21]。这一发现,加上缺乏甲状腺激素的正常上升以应对thyrotropin-releasing激素——(皇室)介导的TSH,将证实Bioinactive TSH分泌。原发性甲状腺疾病的原因可以排除免疫反应性的TSH升高没有循环由正常甲状腺抗体和thyroidal放射碘吸收外源性TSH。特发性中央甲状腺功能减退患者由于生物活性TSH,流通的TSH-beta过量的。在这种情况下,皇室意味着完整的TSH分泌生物效价(22,23]。
5。孕期甲状腺生理的变化
怀孕期间,甲状腺功能测试通常反映正常的生理变化,发生在一段时间的高代谢的需求。胎盘分泌高水平的人体绒毛膜促性腺激素(hCG),一个糖蛋白共同alpha-subunit和相当大的同源性的beta-subunit TSH。甲状腺功能增加是由于激活的TSH受体hCG。Immunometric TSH化验克服了hCG大带来的问题(24]。然而,促性弱促甲状腺活动和血清hCG水平postfertilization期间将会增加,达到10 - 12周的妊娠(25]。在这段时间里,血清T3和T4浓度升高,而TSH浓度将减少(26]。在10 - 20%的正常孕妇血清TSH浓度是暂时性的(水平低或者检测不出来27]。63年的一份报告中女性hCG的浓度大于200000 IU / L, 67%的样本显示显著降低血清TSH水平小于0.2 / L、和32%的样本显示血清T4大于1.8毫微克/分升。所有女性表现出血清hCG大于400000 IU / L显示抑制血清TSH浓度(28]。这些发现是瞬态和持续了怀孕的前三个月。然而,TSH浓度低于低参考范围健康妊娠妇女应被认为是一个正常的发现在妊娠前三个月。
早期怀孕后,甲状腺功能进一步增强是由于雌激素的增加,,早在怀孕的前六个星期,增加血清TBG浓度。此外,妊娠相关TBG sialylation导致减少间隙TBG [29日]。来满足新的需求,甲状腺增加生产T4、T3和实验室研究结果通常显示增加50% TBG浓度和类似的增加总T4、T3含量在妊娠前三个月,高原在大约20周的妊娠29日]。达到一个新的稳定状态到怀孕中期,和甲状腺激素恢复怀孕前的生产速率。
6。在孕妇TSH评估
正常甲状腺功能对于最佳孕产妇健康和胎儿神经发育是必需的。因为疾病的发生甲状腺相对频繁的育龄妇女,TSH测量是有用的在检测微妙的甲状腺机能障碍与贫穷有关怀孕的结果(26]。第三代的增强灵敏度分析建立了TSH下限为妊娠妇女大约0.3个人/ L和提供准确的检测低血清TSH值通常在妊娠前三个月。新的临床实践指南的管理甲状腺机能障碍在怀孕期间和产后发表的美国甲状腺协会(30.和最近的内分泌学会临床实践指南31日)建议使用trimester-specific参考区间TSH。此外,建议使用trimester-specific参考区间中定义的人群提供最优碘摄入量。ATA的进一步建议,如果trimester-specific参考区间TSH不可用在实验室里,然后TSH间隔应该是0.1 - -2.5 / L为第一阶段、第二阶段0.2 - -3.0个人/ L, L和0.3 - -3.0个人/第三阶段(表3)。
与自身免疫性甲状腺疾病的女性来说,重要的是要注意,怀孕期间甲状腺自身免疫活动减少。建议评估trimester-specific游离T4结合TSH。抗甲状腺过氧化物酶抗体测定(TPOAb)和/或TSH受体抗体(TSHRAb)增加了鉴别诊断自身免疫性甲状腺疾病(AITD)和nonautoimmune甲状腺疾病(32]。
获得广泛的甲状腺功能测试必须考虑采取适当的先决条件与AITD照顾孕妇。由于TBG浓度较高,最好的实验室评估甲状腺功能也在AITD是一个免费的甲状腺激素评估中,甲状腺功能减退无血清T4估计结合TSH和hyperthyroidism-free T4、T3结合TSH浓度。这些免费甲状腺激素测量并不总是完全正确的结合蛋白异常。因此,如果有疑问,应该测量样品在不同平台上的另一个实验室免费甲状腺激素测量或结合激素测量。测量TPOAb TgAb,和/或TSHRAb将增加AITD和nonautoimmune甲状腺疾病之间的鉴别诊断。因此,房产申诉专员署抗体的存在经常预测甲状腺功能减退的风险,在较低的孕妇血清TSH浓度,将预测甲状腺机能亢进TSHRAb在60 - 70%的病例。
此外,对于产妇hypothyroxinemia(低游离T4 TSH正常),是因其与神经发育正日益认识到赤字,TSH是在正常范围内,因此没有用于检测这个问题(33]。
测量血清T4浓度透析液或超滤液的血清样本使用液相色谱/串联质谱已被证明是最可靠的测量游离T4怀孕期间,通常随孕龄,特别在过渡从第一怀孕中期(34,35]。这也是最佳的方法来评估血清游离T4怀孕期间也是测量T4 2011 ATA临床指南推荐的治疗甲状腺疾病在怀孕30.]。
然而,串联质谱相对昂贵,,不幸的是,它不是现成的大多数临床情况。因此,另一种是利用trimester-specific分析实现,结果往往是由于妊娠相关问题。游离T4化验往往不可靠由于变量增加TBG白蛋白水平,减少发生在怀孕期间(36]。因此,如果免费T4测量由LC / MS / MS不可用,临床医生应该使用哪个测量或估计的游离T4可用实验室,意识到每个方法的局限性。血清TSH的更精确的指示在妊娠甲状腺地位比这些替代方法。也有人声称如果疑似异常,或者,血清总T4水平的分析,在怀孕期间更可靠,可用于评估甲状腺功能(31日]。
7所示。TSH评估额外的考虑
7.1。日变化
血清TSH正常展品与最低的血清浓度日变化检测到一点至16:00时小时和血清TSH浓度峰值00:00至内小时(37]。这种变化不应影响诊断测试结果的解释,因为大多数临床TSH测量是在门诊病人喂饲至18:00小时执行。以相似的方式,建立的参考区间TSH通常使用标本收集白天在相似的时期。此外,半衰期约为7天,血清T4浓度不改变足够一天提高TSH分泌;没有必要隐瞒LT4治疗血液测试当天TSH (2]。
7.2。住院病人
Nonthyroidal疾病可以经常改变甲状腺激素代谢和外围hypothalamic-pituitary-thyroidal (HPT)函数。这导致甲状腺测试异常,包括增加和减少血清TSH水平(38]。是很重要的区分一般温和,瞬态TSH改变典型的NTI更深刻而持久的TSH的变化与过度或甲状腺功能减退39]。
7.3。个体内的变化
人会疏忽排除提到的以人群为基础的参考区间不仅包括个体之间变化,但也在个体差异(3,40]。TSH的情况是很重要的要注意,within-person TSH变化相对较窄,不同的只有0.5个人/ L每月测试过的一年。这是考虑到一个很短的时间内之间的变化是更多的变量导致的95%置信区间,0.3至3.0个人/ L (41- - - - - -43]。因此,它是高度可能异常测试结果为单个个体可能会在很大程度上未被发现如果结果保持在正常范围内更广泛的人口,当个性甲状腺测试指数低于0.6,以人群为基础的参考区间相当不可靠衡量个体变化(44]。这个地方限制基于人群的参考区间的有效性检测甲状腺功能障碍在个人3,40]。理论上,它可能是重要的评估患者轻微,虽然证实,低(例如,0.3 - -0.4个人/ L)或高(3.0 - -4.5个人/ L) TSH水平相对于特定病人的心血管疾病的危险因素,而不是相对于TSH正常参考区间[45]。然而,没有数据显示增加发病率和死亡率血清TSH水平的人不是一个人的个人范围内,但仍属于人口参考区间。
8。TSH Trimester-Specific参考区间
甲状腺疾病是育龄妇女相对频繁。此外,公开和亚临床甲状腺功能减退,甲状腺机能亢进与贫穷有关怀孕的结果。因此,母体甲状腺功能障碍的矫正期间怀孕的各个阶段都是非常重要的对母亲和胎儿的健康结果。
如前所述,血清TSH最敏感的测试提供了可靠的检测甲状腺功能异常。怀孕期间血清TSH的上下引用限制减少了约0.1 -0.2个人/ L和1.0 / L、分别,而TSH参考区间0.4 - -4.0个人/ L的妊娠妇女(46]。最近内分泌学会和美国甲状腺协会(ATA)指南建议使用TSH上限的2.5个人/ L值偏见和妊娠前三个月和3.0第二和第三个人/ L三学期制(11]。按照新的ATA指南的女性怀孕,trimester-specific参考区间TSH,定义与最优碘摄入人群,应该应用,尽管许多商业实验室仍然不提供这些参考范围(47]。
人口研究已经证明TSH的下限对于妊娠前三个月的健康孕妇从0.03到0.10个人/ L (46,48- - - - - -51]。提到的过程中是很重要的定义基于trimester-specific参考间隔只有女性碘充足和没有传真照片抗体应该纳入到标准化的人口。由于较低的个体内的血清甲状腺激素的变化将是理想的使用个人的参考区间的甲状腺激素,当诊断不足或机能亢进,但这很少是可用的。
9。在孕期甲状腺功能减退
孕期甲状腺功能减退与增加怀孕的流产率小于20周的妊娠,IUGR、小胎龄。加上甲状腺女性常常被阻止排卵的,这导致了稀有(0.3 -0.5%的筛查女性)的公开的甲状腺功能减退被怀孕期间(52]。亚临床甲状腺功能减退,定义的TSH水平升高但正常自由T4,更常见(2.0 -2.5%的筛查女性)(53]。甲状腺过氧化物酶抗体在5 - 15%的育龄妇女,占甲状腺功能减退的主要原因在怀孕31日]。碘缺乏也是一个妊娠甲状腺功能减退的主要原因。
公开的甲状腺功能减退的诊断怀孕被定义为降低血清T4浓度(使用怀孕特有的参考区间)加上trimester-specific血清TSH浓度增加。早期孕产妇低游离T4浓度降低发展指数在10个月大的孩子,和孩子的母亲与持续低游离T4水平过去24周显示赤字在电动机和心理发展。然而,补充左旋甲状腺素后,如果免费T4水平纠正妊娠期间,婴儿开始有正常的发展,这表明特定的时机和时间长的神经发育受损所需低孕产妇免费T4 (54]。因此,建议产妇血清TSH浓度应该测量大约每4周在妊娠前三个月和TSH下半年应至少检查一次妊娠和产后6周。
尽管如此,母亲的TSH水平,即使在正常的范围上对于给定的三个月,胎儿损失的增加率(有关55]。因此,至关重要的是及时发现甲状腺功能减退,使左旋甲状腺素治疗可以提供在怀孕的其余部分。女性的风险缺碘或甲状腺疾病家族史或复发性流产和不孕应该筛查甲状腺功能减退的产前护理(31日]。
临床医生应该意识到潜在的风险增加的不良结果与亚临床甲状腺功能减退有关。在意大利进行的一项随机对照试验表明,左旋甲状腺素干预导致减少不良妊娠结果在女性与亚临床甲状腺功能减退和传真照片抗体。没有后续的前瞻性随机对照研究证实或反驳了这一发现。然而,这是唯一一个随机对照试验的研究到目前为止,因此没有足够的证据支持或反对推荐治疗。然而,它是合理的考虑左旋甲状腺素治疗产妇在这些情况下亚临床甲状腺功能减退。ATA临床指南的女性怀孕建议女性在怀孕不是最初治疗亚临床甲状腺功能减退应监测进展明显的甲状腺功能减退与血清TSH大约每4周直到怀孕16 - 20周的,尽管这种方法没有前瞻性研究(11]。
怀孕期间由于thyroid-pituitary不稳定和血清TSH抑制高峰期间人类绒毛膜促性腺在妊娠前三个月,TSH不足作为唯一和一线诊断变量决定孕产妇妊娠前三个月期间甲状腺疾病。总和自由血清甲状腺激素都是怀孕期间容易错误的结果。因此,当有任何怀疑的不足和甲状腺机能亢进并没有反映在实验室,测试结果应与TPOAb补充分析,以防有疑似甲状腺功能减退和TSHRAb不足或甲状腺机能亢进时被怀疑。
10。孕期甲状腺机能亢进的
怀孕的甲状腺机能亢进最常见的原因是甲状腺机能亢进。95%的患者会有促甲状腺素受体抗体(TSHRAb),因此thyrotropin-binding抑制免疫球蛋白化验可以用来诊断坟墓的疾病在怀孕期间,放射碘政府禁忌。公开的甲状腺机能亢进被定义为一个隐含或检测不到血清TSH浓度低于0.1个人/ L和血清T4、T3浓度升高。如果血清TSH浓度低于< 0.1 / L、无血清T4、T3水平应该测量。如果后者的值不一致,血清TSH浓度和/或临床发现,总T4应该获得(11]。尽管正常血清游离T4浓度低血清TSH水平定义亚临床甲状腺机能亢进,这不是与不良妊娠结果(47]。健康的孕妇可能出现血清TSH浓度低至0.03 - -0.1 / L、而公开的甲状腺亢进孕妇将表现出极其低血清TSH浓度(< 0.01个人/ L) [46,48- - - - - -51]。公开的甲状腺机能亢进在怀孕是罕见的,发生在只有0.1 - -0.4%的孕妇(31日]。孕期甲状腺机能亢进与不良结果如流产、早产、低出生体重、死胎、子痫前期,心力衰竭(56,57]。很少,劳动、感染、子痫前期或剖腹产可以沉淀甲状腺风暴。
11。结论
测量血清TSH浓度被认为是最可靠的和敏感的甲状腺功能指标没有个人和怀孕期间由于其逆与血清T4浓度对数关系。TSH测定干扰可能出现与糖蛋白的实例大,内生TSH抗体,异嗜性的抗体干扰测定试剂,或药物的相互作用。因素,如实验室评估、年龄、性别、种族、饮食、教育水平、药物、社会经济地位、身体质量指数,和吸烟可能会影响甲状腺功能,导致TSH升高。因此,必须注意变量对甲状腺功能的相互作用,并据此进行治疗和诊断。至关重要的是确定差异在TSH测量,以确保在甲状腺疾病的诊断准确性,特别是在怀孕时足够的甲状腺激素水平对胎儿神经发育至关重要。
在正常怀孕,甲状腺保持适当浓度的增加其活动自由T4、T3。TSH受体的激活与怀孕有关的海拔在人类绒毛膜促性腺在妊娠前三个月也可以导致激活和thyroidal活动增加和减少TSH参考区间在妊娠前三个月。这些变化与妊娠有关产妇正常参考区间TSH,自由T4,和自由T3排除需要trimester-specific参考间隔应该使用血清TSH和识别明显高于妊娠或甲状腺功能减退。其他实验室检测,如检测甲状腺过氧化物酶抗体或免费T4测量使用液相色谱/串联质谱,还可以提供有用的信息识别真正的孕期甲状腺异常。
确认
博士Offie p Soldin支持部分由NIH R01AG033867-01格兰特和情报局从FAMRI授予奖项。