文摘
尽管甲状腺癌占90%以上的肿瘤内分泌系统中出现的,这些肿瘤几乎代表实体肿瘤的2%的成年人。许多实体被分组在甲状腺癌的一般术语,和他们不同的组织学特性以及分子与临床行为。因此,甲状腺癌患者的预后范围从5年存活率> 97%,对于分化型甲状腺对放射性碘肿瘤敏感,为未分化肿瘤经过4个月的中位生存。这些肿瘤的高多血管和重要作用,致癌突变可能在RAS /皇家空军/ MEK通路和致肿瘤性(建议通过激活突变和重组受潮湿腐烂基因)导致了发展的目标抑制剂在不同组织学子组的患者。正确的分子特征的甲状腺癌患者被认为是对未来的一个关键方面的临床管理这些病人。
1。介绍
三种不同类型的甲状腺癌已定义根据其组织学特点:分化型甲状腺癌(DTC)派生从甲状腺滤泡上皮细胞;甲状腺髓样癌(MTC);未分化甲状腺癌(ATC)。大约有90%的对应DTC诊断甲状腺癌,乳头状(PTC)组织学是最常见(75%),其次是卵泡(FTC)(10%),许特耳氏细胞(5%)和低分化癌(1 - 6%)1,2]。整体、MTC占大约10%的甲状腺肿瘤和ATC几乎1% (2]。
甲状腺癌被认为是nonfrequent实体,因为它代表只有1%的成年人的实体肿瘤。女性还要更容易遭受这种疾病,和DTC的发病率增加了2.4倍在过去30年里(3]。大多数DTC患者预后很好如果早期诊断,和91%的病人还活着在20年的经典治疗手术放射碘消融和抑制促甲状腺激素(TSH)。然而,DTC患者抵抗放射性碘,或者那些矿渣MTC ATC,治疗的选择十分有限。到目前为止,世界范围内化疗药物最常用来治疗甲状腺癌阿霉素、顺铂。然而,最该领域的参考指南并不总是建议常规使用这些代理的诊所。阿霉素、顺铂显示一些活动在1970年代进行的一项研究共有92名患者与所有类型的甲状腺癌;3个月的无进展生存;7个月的整体存活率达到治疗后(4]。目前,使用化疗患者的甲状腺癌患者仅限于ATC,那些低分化增殖率高的组织学,或在高度有症状的患者不适合其他局部或全身性治疗。
过去十年已经看到进展的分子生物学基础的开发和发展这些肿瘤。例如,DTC主要与突变在RAS /皇家空军/ MAPK胞内信号通路和基因重组等RET / PTC(列车自动控制系统)。几乎所有的矿渣MTC肿瘤与遗传综合征和大约45%的零星的矿渣MTC与突变激活有关受潮湿腐烂基因(5]。
经典、甲状腺肿瘤相关血管化和高水平的血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板源生长因子(VEGF, FGF, PDGF resp。) (6]。在这些肿瘤血管生成的重要性明显当几项研究表明,肿瘤VEGF水平较高的基质与更倾向于转移的距离,以及与其他肿瘤侵犯的标志。相当大的注意的是,甲状腺细胞培养时降低扩散VEGF通路受阻,从而证明直接抗肿瘤抗血管新生药物对甲状腺肿瘤细胞活性(7]。此外,VEGFR3参与lymphangiogenesis过程,也就是说,特殊利益的乳头状甲状腺癌通常通过在区域淋巴结(8]。
酪氨酸激酶酶是磷酸基从三磷酸腺苷(ATP)转移到另一个蛋白质的酪氨酸残基。许多酪氨酸激酶是记录人类的参与等关键过程控制细胞的生存、增殖、分化、功能,和细胞的能动性。近年来,一大群低分子量代理能够抑制酪氨酸激酶的功能已经改变了自然历史和管理各种实体瘤如肾癌、肝癌,胃肠道间质瘤(GIST),而且,最近,胰腺神经内分泌肿瘤。这些药物被称为多目标酪氨酸激酶抑制剂,由于它们的生化结构类似于ATP,他们能够阻止细胞内激活几个膜受体或蛋白质在细胞内的信号级联与酪氨酸激酶活性。亲和力和选择性抑制活动的程度是非常变量(表1)[6]。
进步在理解不同亚型的甲状腺癌的分子发病机制,目前,这一领域的研究在世界上最繁忙的内分泌肿瘤。在实验室的应用发现病人(“bench-to-bed”转移)在转化研究领域最大的挑战之一,因为这些肿瘤可以成为治疗的范式基于分子特性控制肿瘤的发展和增长每个病人。本文旨在总结的关键分子的决定因素每个甲状腺癌组织学亚型和数据近年来来自临床研究多目标代理。
2。分化型甲状腺癌(DTC)
2.1。临床管理对放射性碘的DTC患者敏感
DTC代表绝大多数甲状腺肿瘤。治疗是基于甲状腺切除术有或没有关于乳头状淋巴切除术或卵泡组织学,紧随其后的是放射碘消融在高危患者的淋巴结转移和左旋甲状腺素剂量抑制TSH水平。半年或年度监测使用颈部超声检查,测量甲状腺球蛋白水平的肿瘤标记,全身碘扫描适合这些病人。
据估计,10至15%的病人接受DTC将疾病复发。在3 4例,复发发生在颈椎水平在甲状腺床上或淋巴结的水平。这些患者的抢救手术,放射碘治疗和外部的高度选择患者的放射治疗建议。
远处转移发生在< DTC患者的10%,其中只有一半是明显的在诊断时。肺的主要器官受体是肿瘤转移(50%),其次是骨(25%)。传播疾病患者初始治疗包括TSH-suppressive剂量的左旋甲状腺素+放射碘管理条件的高血清TSH水平在这些患者积极的全身扫描吸收,虽然只有30%的受试者达到完全缓解(9]。
2.2。放射性Iodine-Refractory DTC患者的临床管理
病人被认为是对放射性碘的使用至少一个肿瘤病变时观察到,不显示放射碘的摄入,或者当放射检查进展病变在头12个月post-radioiodine管理,或当病人有持久的疾病管理后的累积剂量的放射性碘600 > mCi (10]。中位数radioiodine-resistant DTC和远处转移患者的生存范围3至6年。在这些患者中,新目标抑制剂的应用有其主要试验场(8]。经典化疗的使用,同时作为单一疗法和结合其他疗法,radioiodine-refractory DTC患者并没有显示任何重要的在这些患者受益,相反,表明高毒性。阿霉素的最近的研究发表在2008年由Matuszczyk et al。11]。22 radioiodine-refractory DTC患者招募中,只有一个(5%)达到了部分积极回应,持续了6个月。副作用包括脱发(42%)、恶心(23%)、肺炎(20%),和嗜中性白血球减少症(10%)。的22名患者,12显示疾病进展在第一次测量的治疗反应,只有42%的病人招募审判有稳定的疾病的平均7个月。其他作者也测试了几个政权组合与特定的化疗药物如紫杉烷、铂、或吉西他滨,添加了小临床效益;响应率介于0和22%,没有改善无进展生存(PFS)的疾病(12]。
2.3。分子生物学的DTC(图1)
近年来,几种不同基因事件已确认为与DTC的起源有关。进一步表现之间的相关报道的组织学改变疾病和调节细胞内的分子途径的变化,赋予不同的临床行为。两个主要的分子因素涉及到相同的分子通路负责PTC的外观:改变的基因调控受潮湿腐烂基因表达和信号通路的异常激活,RAS /皇家空军/ MAPK。有越来越多的证据表明mTOR / PI3K / Akt通路的作用可能是至关重要的肿瘤发展和将来可能成为一个有吸引力的目标13]。
原癌基因的异常染色体重排受潮湿腐烂(重新安排在转染)酪氨酸激酶域的其他基因位于同一或其他染色体结果融合致癌基因RET / PTC(列车自动控制系统)起着关键作用,30%的患者的发病机制PTC (14]。他们的参与是更大的在童年PTC和病人的肿瘤暴露在电离辐射的结果(大约50 - 80%的病例)。的受潮湿腐烂激活原癌基因RET TK融合的领域与5′末端的序列不同外源基因通过重组,生成一系列chimeric-transforming致癌基因共同描述为RET / ptc(列车自动控制系统)。的结果RET / PTC(列车自动控制系统)重组从RET激酶蛋白异常持续激活,独立于细胞外配体结合,激活多种细胞内信号通路导致克隆扩张和肿瘤转变甲状腺滤泡细胞。众所周知受潮湿腐烂致癌基因重组在电磁辐射乳头状甲状腺癌形成中起着至关重要的作用。影响到其他原癌基因重组已确定NTRK1基因在ptc(列车自动控制系统)。可以看到这些重组的频率与PTC多达25%的病人。NTRK1原癌基因重组导致的形成嵌合基因NTRK1融合的酪氨酸激酶结构域组成的5′的不同的基因序列(TPM3,遇到,TRK-T2)。据估计,NTRK1原癌基因被激活的重排与“自发”和类似的频率电磁辐射甲状腺肿瘤。此外,NTRK1原癌基因激活重组在少数的发展中发挥作用的电磁辐射PTC但不是在腺瘤(15]。
分子畸变在FTC明显不同于PTC(列车自动控制系统)中描述,包括多达45%的患者的RAS突变和重组涉及的转录因子基因paired-box 8(PAX8)和过氧物酶体proliferator-activated受体-γ(PPARγ)导致PAX8 / PPARγ重排中观察到35%的联邦贸易委员会(12]。
基因改变RAS /皇家空军/ MAPK信号通路的组成最常见的基因/分子异常DTC患者。BRAF serine-threonine激酶,是这种细胞的细胞内调节的关键途径。激活的V600E密码子突变已被观察到BRAF基因与PTC多达70%的病人。同样,突变患者BRAF有更多的机会发展阻力变化在正常模式导致的放射性碘的动员和碘在甲状腺滤泡细胞的新陈代谢。这些特性赋予贫困患者临床预后携带突变。的存在BRAF V600E激活突变与失去单向转运蛋白的表达(同向转移)钠碘和,因此,较低的放射碘的吸收转移病变港突变的肿瘤。这减少的表达通过TGF同向转移是介导自分泌途径。
点突变的基因编码拉肿瘤蛋白发生一定程度上在PTC(15%),但他们的频率增加患者FTC和差异化的组织学。突变基因编码拉(极品,喀斯特和国家管制当局方面)涉及异常激活增殖蛋白激酶(MAPK)和PI3K / Akt / mTOR替代平行路线(12,33]。
突变BRAF,拉和受潮湿腐烂重组参与> PTC(列车自动控制系统)的70%。然而,这些分子改变互斥在大多数情况下,很少表达同时在相同的肿瘤。因此,他们能够独立推动PTC(列车自动控制系统)。
激活和调节异常的细胞内的信号级联PI3K / Akt / mTOR通过表达的肿瘤抑制磷酸酶PTEN与DTC的发展,甲状腺未分化的肿瘤。同样,突变基因PI3CA,编码phosphatidyl-inositol-tri-phosphate激酶(PI3K),扮演一个角色作为最初的触发,激活细胞内信号通路(图2)。
另一分子改变经常发现在DTC扩增基因编码的肝细胞生长因子(c遇到)受体。膜受体配合会见了VEGF受体促进血管生成,细胞迁移,甲状腺细胞的生存。放大发生在乳头状甲状腺肿瘤的80%,而其压制在动物模型诱导肿瘤回归,减少肿瘤的大小和外观的新远处转移(12]。
血管生成是另一个潜在的区域设计新的分子靶点。已知对VEGF受体(VEGFR-1 2和3)和FGF (FGFR)和PDGF (PDGFR -和- - - - - -)已被证明与远处转移的风险增加相关,增加了疾病复发的风险,减少长期PFS,增加BRAF突变的存在。在在体外实验模型,VEGF通路的封锁成功地延缓DTC增长(10]。
2.4。多目标代理在当前临床治疗DTC(表的发展2)
2.4.1。索拉非尼
索拉非尼是一种多目标代理几个主要的分子途径参与PTC(列车自动控制系统)的开发和进展,包括serine-threonine激酶BRAF和膜受体的酪氨酸激酶VEGFR-2和PDGFR -(表1)。从生物的角度来看,索拉非尼的行动是最完整的活动参与PTC关键分子靶点。数据可以从至少4非随机二期研究使用索拉非尼800毫克/天的剂量为一个单一的代理DTC患者放射性碘的耐火材料。在30组患者的Gupta-Abramson等人在费城,PFS中值达到了18.4个月;7例(23%)患者实现客观放射局部反应和16个病人(53%)实现疾病稳定> 6个月。这些患者BRAF突变()取得中等PFS 84周和54周对于那些没有这种突变(16]。在最近的一项研究中,也进行了在美国,在41例PTC也观察到类似的结果。在这些患者中,客观放射反应率为15%,与疾病稳定在56%的患者观察到。中位数PFS是15个月;的存在BRAF突变在17(77%)的22名患者分析(17]。在英国研究马蒂斯(安全性和有效性索拉非尼的高级转移性甲状腺癌),共30例甲状腺癌患者治疗,与DTC 14。客观反应率为18% (18]。在一个更近期的研究中,在31日进行的病人,反应率达到24%,平均PFS的14个月19]。多数不良反应发生在这四个研究符合已知药物的安全性;大多数毒性很容易找到I和II级和可控的延迟或减少剂量索拉非尼的管理。数据的回顾性分析34例难治性甲状腺癌治疗索拉非尼在西班牙最近被出版。索拉非尼的临床受益反应率在73% 19%和47%的DTC在[[20.]。综上所述,这些研究结果形成了科学依据启动三期注册。称为决策(转移性或局部晚期,索拉非尼的研究难治性甲状腺癌患者RAI),研究政府索拉非尼与安慰剂相比380年radioiodine-refractory DTC患者PFS作为主要终点(NCT00984282)。这项研究刚刚完成招聘,并饶有兴趣地等待结果。
2.4.2。Vandetanib
Vandetanib (ZD6474)是一种低分子量的酪氨酸激酶抑制剂,它主要针对VEGFR-2 VEGFR-3,并且仓促,在较高的浓度,表皮生长因子受体(EGFR)(表1)。Vandetanib是第一个药物甲状腺癌症细胞系展示活动,主要是通过其在重组行动RET / PTC(列车自动控制系统)RET基因突变。Vandetanib一直最大的随机临床试验报告的主题进行了迄今为止DTC患者放射碘的耐火材料。共有145名患者接受vandetanib剂量300毫克/天或安慰剂。PFS,主要终点,明显高于从临床统计的观点,在接受研究药物的病人中(11个月)比那些接受安慰剂(5.8个月),相对风险(风险比)为0.63(95%置信区间:0.43—-0.92)。然而,客观缓解率低于5% vandetanib手臂,难以解释。vandetanib臂中发现的最常见的不良事件是腹泻(74%)、无力(26%)、疲劳(23%)、恶心(25%)、高血压(34%)、hyporexia(26%),和皮疹(25%)。更新从这项研究预计在不久的将来21]。
2.4.3。Axitinib
Axitinib是其中一个最选择性,目前有效的酪氨酸激酶抑制剂在临床开发。主要的目标被axitinib VEGFR-2 PDGFR -c - kit, subnanomolar范围(表中1)。在未来的无控二期试验中,axitinib是第一个证明临床活性药物诱导目标辐射反应在所有甲状腺癌的组织学亚型(DTC、MTC, ATC)。总共60患者进入研究,37名患者DTC耐火材料放射性碘;15的47例(31%)患者获得客观反应率(由RECIST标准);20例(42%)有疾病稳定超过6个月时接受5毫克的axitinib每12个小时为一个单一的代理。PFS中值为18个月,如果所有组织学都包括在内。注意的发现中值时间,药物治疗只有4.8个月,尤其是考虑到高值PFS。最常见的不良事件是发现衰弱,腹泻,恶心,厌食,高血压,和粘膜炎22]。
2.4.4。舒尼替
舒尼替是一个多目标3已知的VEGF受体的抑制剂,以及RET和PDGFR -和- - - - - -和蛋白质来自于RET / PTC(列车自动控制系统)调整(表1)。在第二阶段的研究23,舒尼替在37.5毫克/天的剂量在连续时间表,诱导代谢28 DTC患者完全缓解,与遥远的疾病在PET / CT扫描部分反应7例(25%),和疾病稳定14 (50%)。进展(TTP)的平均时间是12.8个月,而氟脱氧葡萄糖的吸收下降(FDG) 7天的治疗与舒尼替上级患者随后取得积极放射反应(通过RECIST标准)。在另一个第二阶段研究在31个可评价的DTC患者转移性疾病进展,舒尼替50毫克/天的剂量服用4周之后,2周治疗,取得了部分响应率为13%,有63%的稳定(24]。回顾性分析,我们在17甲状腺癌患者进行不同的组织学接受舒尼替先进的疾病,我们发现客观减少转移的规模可评价的4(33%)的病人,和中位数PFS整体病人组,13.3个月的8.6个月的PFS之前在患者没有一个系统性的索拉非尼治疗。主要的3 - 4级毒性研究中发现无力(7.1%)、血小板减少(7.1%),和粘膜炎(5.9%)(34]。
2.4.5。Lenvatinib (E7080)
Lenvatinib (E7080)是一种强有力的抑制剂的摩尔范围VEGFR-1 2和PDGFR -和纤维母细胞生长因子receptor-1 (FGFR-1)(表1)。在国际、开放、二期研究,共有99名患者治疗先进的甲状腺癌,lenvatinib显示客观减少转移的大小(根据RECIST标准1.1)29例(50%)患者58组织学的DTC。同时,21例(36%)患者获得疾病稳定,和所有DTC患者PFS的中位数是12.6个月(25]。41个(70%)病人中没有收到之前的抗血管新生治疗先进的疾病,放射客观缓解率为54%,在17个病人曾收到vegf,观察到的部分响应率为41%。然而,需要剂量减少35%的患者和23%的人由于毒性停止治疗。最常见的3或4级毒性,导致剂量减少高血压(10%)、蛋白尿(10%)、体重下降(7%)、腹泻(10%),和疲劳(7%)。基于这些承诺的数据,我们开始第三阶段注册研究,360例DTC耐火材料放射性碘,之前与其他抗血管药物治疗,被随机分配接受lenvatinib或安慰剂。PFS是这项研究的主要目的(NCT01321554)。
2.4.6。Motesanib
Motesanib (AMG706)是一种口服多激酶抑制剂,包括VEGFR-1, 2和3的野生和突变形式的膜受体后悔。我研究的初始阶段,重点推荐剂量和毒性,Motesanib展示了达到目的射线的部分反应3 5例甲状腺癌。这个活动是不会在这些病人和领导在未来93年的第二阶段研究DTC患者被执行。每3例仍在治疗48周后开始。最常见的不良事件发现任何年级的腹泻(59%)、高血压(56%)、疲劳(46%),和减肥(40%)。辐射响应率评估由独立评论员是14%,和35%的患者受益于稳定的疾病超过6个月。PFS中值为9.3个月,尽管药物不抑制BRAF,研究者观察到病人携带突变这个途径不太可能进步如果他们收到motesanib患者比没有突变这一发现提出了一个更大的参与血管生成BRAF突变患者(26]。
2.4.7。Pazopanib
Pazopanib股票上面讨论的其他代理的主要目标。然而,它似乎有一个边际活动RET / PTC(列车自动控制系统)和BRAF即其活动在这些肿瘤血管生成主要是由于其影响(表而不是内在的抗肿瘤效果1)。在第二阶段的一项研究中,pazopanib服用的剂量800毫克/天,诱导射线响应率为49%在37 DTC患者疾病进展在过去的12个月。这个响应率最高达到任何目标代理报告在这个上下文。多达66%的患者取得了积极客观的放射反应率,都不能维持一年的毕业典礼上治疗的反应。PFS总病人样本中值为11.8个月。最常见的毒性发现疲劳(78%)、皮疹(75%)、腹泻(73%),和恶心(73%)。患者,观察axitinib相反,pazopanib收到药物平均12个月的27]。
3所示。甲状腺髓样癌(MTC)
3.1。矿渣MTC患者的临床管理
目前,没有正式批准治疗治疗转移性矿渣MTC直到最近批准vandetanib由美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲医学机构(EMA)。最初的治疗失败后通过甲状腺切除术和颈部淋巴切除术,患者只有症状护理措施。因此,这个肿瘤已经表示,目前代表,为新的活性药物的发展,特别是考虑到35 - 50%的病人患有转移性疾病可能是诊断lympho-ganglionar转移,和高达15%的患者会出现远处转移后的诊断。一半的患者诊断为矿渣MTC最终会出现远处转移在临床疾病的演变。
矿渣MTC被认为是神经内分泌肿瘤引起的不受控制的扩散para-follicular C生产降钙素来源于神经嵴细胞。它占4至10%的甲状腺癌。在30%的情况下,CMT有关遗传综合征、多发性内分泌瘤2型(2人或2 b)或与家族矿渣MTC (FMTC)。大多数遗传MTC发生在男性2常与嗜铬细胞瘤或甲状旁腺功能亢进(35]。
零星的矿渣MTC诊断5日或者6日十年的生活,虽然可以诊断疾病的遗传版本5岁的孩子。常规治疗与化疗并没有被证明是特别有用的转移性矿渣MTC患者。最常用的化疗方案历来阿霉素单药治疗。这种治疗达到临床益处,包括6个月的部分响应+稳定的疾病,在大约21%的患者,79%的患者在5个月的治疗进展[27]。方案对神经内分泌肿瘤也被用于矿渣MTC,包括链脲菌素的结合,达卡巴嗪和5 -氟尿嘧啶。多达30%的患者达到客观反应率在小非随机研究(36]。
3.2。分子生物学的矿渣MTC(图1)
大约有50%的零星的矿渣MTC患者有一个密码子918的体细胞突变受潮湿腐烂基因。这些突变被认为是“增益函数”类型。这种突变的存在也关联到一个高概率lympho-ganglionary转移,复发性/持久的疾病,降低生存。相比之下,胚在不同位点的突变受潮湿腐烂基因存在于几乎所有的遗传综合征与矿渣MTC有关。有一种强烈的genotype-phenotype突变的位置之间的相关性受潮湿腐烂和相关MEN2类型。这使得病人分为不同的风险组根据它们所携带的突变,因此,提交(或不)预防甲状腺切除术(35,37]。
异常激活受潮湿腐烂任何的突变影响编码基因的一部分可以触发激活多种细胞内信号通路如RAS /皇家空军/ MAPK, PI3K / Akt / mTOR或Rac /物。
3.3。多目标代理矿渣MTC(表的临床开发3)
3.3.1。Vandetanib
Vandetanib是第一个由美国食品和药物管理局批准在美国和欧洲的教育津贴的矿渣MTC治疗在过去的30年。审批结果的数据报道ζ研究第三阶段,双盲试验2:1的患者随机接受vandetanib 300毫克/天的剂量和安慰剂。2006年12月至2007年11月,总共有331零星或继承了矿渣MTC患者登记。PFS的安慰剂的中值为19.3个月,而vandetanib治疗手臂尚未得出结论(人力资源:0.46;95%置信区间:0.31—-0.69;经过24个月的跟踪。目标辐射响应率也更高vandetanib治疗手臂(分别为45%和13%;)。病人接受vandetanib显示显著延迟time-to-pain恶化而接受安慰剂的病人(7.85和3.25个月,人力资源:0.61;95%置信区间:0.43—-0.87;)。病人接受这个代理还显示显著降低血清降钙素的浓度和癌胚抗原(CEA)。副作用发现无力、体重减轻、腹泻、粘膜炎,hand-foot综合症,和高血压,其中大部分是成绩1和2的严重性。很少,一些观察3/4级事件。有趣的是,这些病人窝藏M918T突变受潮湿腐烂客观缓解率较高(54.5%)比吗受潮湿腐烂未知突变(34.1%)或负面(0%)(28]。
3.3.2。Cabozantinib (XL184)
Cabozantinib口服剂,除了表演对VEGFR-1和2,和c - kit是大多数药物上面所讨论的,能够抑制c-MET,也是上面所讨论的,放大在DTC患者和矿渣MTC的一大部分。它还针对RET和反对RET / PTC(列车自动控制系统)重组(表1)。在扩展阶段,一个阶段我研究包含37矿渣MTC患者,我们观察到17(49%)的35名可获得客观的放射反应,15例(41%)患者一起实现稳定的疾病超过6个月,达到整体90%的患者的临床效益29日]。然而,没有观察到显著相关性之间的突变的存在受潮湿腐烂(零星的和遗传的情况下)和cabozantinib肿瘤反应。一项III期研究比较cabozantinib和安慰剂患者转移性矿渣MTC目前招募患者(NCT00215605)。
3.3.3。索拉非尼
观察到的在体外索拉非尼在矿渣MTC细胞系有刺激的活动调查人员设计一个二期研究患者的遗传()和零星的(矿渣MTC。分析M918T突变的受潮湿腐烂基因表现在12个病人,8显示阳性的突变。初步结果索拉非尼的活动作为一个代理矿渣MTC患者显示一个(6%)患者获得了部分积极回应和10(62%)的16个零星的矿渣MTC患者获得了稳定的疾病> 6个月。血清降钙素和CEA水平下降了62%和44%,分别为(30.]。
3.3.4。Motesanib
国际多中心、非盲II期临床试验,motesanib证明它能够引发一种临床效益在91年50%的局部晚期或转移性矿渣MTC患者。PFS是12个月。大多数研究患者(84%)与零星的矿渣MTC在72%的人受潮湿腐烂突变。之间没有明显差异的有效性motesanib病人的存在与否受潮湿腐烂突变(31日]。
3.3.5。舒尼替
在卡尔等人的研究。23],矿渣MTC患者代谢活动水平衡量,舒尼替显示代谢反应(如氟- 18 -去氧葡萄糖摄取衡量分析PET) 8个病人的3人进行测量。随后,第二阶段研究特定的矿渣MTC患者与疾病进展在过去的6个月进行。患者接受舒尼替50毫克/天的剂量药物4周之后2周。总共25矿渣MTC患者加入了这项研究。部分反应率达到了35%,平均37周的响应时间;57%的患者对治疗的反应(最好稳定的疾病32]。患者的受潮湿腐烂突变和接受舒尼替,一年剩余无进展的概率是88% (95% CI: 43% - -98%)。
4所示。未分化甲状腺癌(ATC)
4.1。ATC患者的临床管理
ATC的贡献不到2% thyroid-derived肿瘤但负责14死于甲状腺癌的39%。用一个频率男性比女性高5倍,中位数生存范围取决于状态诊断后3至9个月。大约50%的患者诊断为ATC已经转移诊断的时候,另有25%最终将发展转移。治疗方案是手术、姑息性放疗和化疗。ATC肿瘤化疗耐药。阿霉素在单一疗法达到积极的辐射响应率< 20%的病人,这反应很少是旷日持久的。其他以铂为基础的组合,如紫杉烷,吉西他滨或vinorelbine放射反应可以达到53%,但没有多大影响病人的总生存期(38]。
4.2。分子生物学的ATC(图1)
最常见的突变在ATC影响观察p53多达70%的患者的基因。基因组的ATC还包括RAS和畸变连环蛋白突变在超过50%的情况下,和致癌基因的突变BRAF只有大约20%的病人被观察到。不同基因组之间的配置文件DTC或MTC和ATC可能与更高的这些肿瘤侵犯有关。同样,组织学结果显示高多血管与VEGF的过度表达,这似乎与阶段的水平和肿瘤大小、淋巴结和远处转移。最后,在大多数患者中表皮生长因子受体是过表达的ATC。超表达的含义的表皮生长因子受体在这些肿瘤的临床和生物学行为(不知道38]。
4.3。多目标代理在ATC的临床开发
4.3.1。Axitinib
与单药axitinib二期研究患者的甲状腺癌的组织学亚型,大约50%有客观的放射反应ATC患者进入研究[22]。
4.3.2。索拉非尼
唯一研究执行具体患者的ATC, 16个病人服用索拉非尼。控制疾病的40%,尽管time-to-progression几乎达到了1.5个月。的15可评价的患者,2例(13%)显示客观放射反应,保持平均为5.3个月。最经常观察3和4级不良事件是淋巴球减少症(31%)、皮疹(12%)、减肥(12%),胸部疼痛(12%)(39]。
4.3.3。磷酸Combretastatin A4 (CA4P)
CA4P vascular-disrupting剂,也叫fosbretabulin氨丁三醇或磷酸combretastatin A4。与其他抗血管药物阻断肿瘤血管形成,CA4P阻止血液流动在现有血管。这药已经显示出一些活动在转移性ATC患者作为一个单一的代理没有回应前至少一个系统性治疗但在人,在极少数情况下,积极响应观察和客观放射PFS的3个月。最终结果的整体生存最大的随机试验进行了转移患者ATC已经发表在美国临床肿瘤学会学会2011年年会。80计划180 ATC患者招募和随机接受卡铂+紫杉醇有或没有相关CA4P 2: 1随机化。中位总生存期是高CA4P臂但没有达到统计学意义(5.2和4.0个月;人力资源0.65;95%置信区间:0.38—-1.10);27%的病人还活着在接受实验的手臂1年治疗标准治疗相比,9%的手臂。计划总未能联系到患者样本由于低招聘(40]。
5。结论
甲状腺癌的最大挑战之一,是治疗晚期的肿瘤。甲状腺癌提供了广泛的机会在跨学科团队工作不仅包括肿瘤学家和内分泌学家还在病理学专家,核医学,外科,耳鼻喉科,放射学,临床实验室和放射治疗。协调政府(无论是同时或顺序)的不同治疗这些患者选择手术使协作和高效运转和医疗专业人士比以往任何时候都重要。出现的机会是应用各种治疗方法根据患者的基因型特征变得可用。此外,我们必须考虑管理的可能性,酪氨酸激酶抑制剂小心很长一段时间。我们假设这些药物很不特定的细胞抑制剂和细胞毒性药物,因此,有必要给这些代理,直到疾病进展或毒性。长期治疗的概念,管理这些新药剂的患者在生育年龄,与已知的心血管毒性,甚至许多不同的副作用,可能出现的长期跟踪,使监控接受酪氨酸激酶抑制剂的患者必须非常密切。
最大化酪氨酸激酶治疗的临床结果需要清晰、有效的沟通,期待的副作用,和早期干预,以避免治疗延误和dose-limiting毒性。之间有一个直接相关的血浆的水平活动的酪氨酸激酶抑制剂的药物,因此,我们需要保持尽可能远的最高剂量目标代理我们认为是最适合我们的病人。从这个意义上讲,酪氨酸激酶抑制剂的经验管理的发展是至关重要的,可能治疗管理指导方针需要在下一年。
总结一下,需要更好地了解各种疾病的分子基础的卫生专业人员负责照顾这些病人,可能会导致一个更好的治疗方案的优化高级设置。
确认
作者宣称没有利益冲突有关。辉瑞公司资助的提交手稿。