文摘
虽然大多数的乳头状甲状腺癌可成功管理单靠完整的手术切除或切除放射碘消融紧随其后,一小部分患者可能产生radioiodine-refractory进行性疾病不适合手术,局部烧蚀治疗或其他治疗方法。持续的使用正/ CT扫描/复发性疾病改善癌症复发以及预测的准确性。鉴于RAI-refractory疾病患者倾向于做明显不如radioiodine-avid或非渐进式疾病,越来越多的I和II期研究进行评估新的分子靶向药物的疗效,如酪氨酸激酶抑制剂和再分化的药物。这些药物的总体响应率范围在0 - 53%之间,这取决于患者先前使用这些药物治疗,性能状态和疾病的严重程度。然而,药物中毒仍然是一个主要问题在管理目标疗法。然而,也有正在进行第三阶段的研究评估这些新药的疗效。审查的目的是总结和讨论这些靶向药物的结果和再分化剂患者的进步,radioiodine-refractory乳头状甲状腺癌。
1。介绍
乳头状甲状腺癌(PTC)是最常见的类型的分化型甲状腺癌(DTC)及其年龄调整发病率在过去的25年里翻了一番(1]。尽管它相对良好预后生存10年癌症特异性90%以上,局部区域复发和远处转移发生不是很少2]。5 - 20%的患者可发展为局部区域复发,大约三分之二的这些涉及颈部淋巴结复发。另一方面,10 - 15%要么有远处转移的病人在诊断或远处转移发展初始治疗后一段时间(3]。并不少见遇到最初的持续的局部区域复发患者也后出现远处转移。也许,这是一个疾病进展的迹象。因为大多数患者会有总甲状腺切除术和放射碘(RAI)消融作为他们的初始治疗,疾病监控或监控通常依赖于定期测量甲状腺球蛋白(Tg)和高分辨率的颈部超声(美国)4]。正/ CT扫描是现在经常被用作一个疑似复发患者的分期工具。
局部区域复发的治疗,一个正式的选择性颈部解剖为淋巴结复发通常是首选,但有时当某些隔间以前一直解剖的,集中颈部解剖或完成区划的颈部解剖可能优先(2]。然而,尽管最好的外科工作,只有大约三分之一的病人将成为治愈疾病的生化反应(即。,athyroglobulinemia) and therefore, the American Thyroid Association (ATA) only recommended surgical removal of clinically significant metastatic lymph nodes to prevent future locoregional complications [2,5,6]。其他选项包括经皮酒精注射和射频消融术(RFA)作为其功效已被证明在几项研究[7- - - - - -9]。决定进一步辅助RAI治疗后再手术颈部解剖取决于解剖的完整性(5]。之后,当地的体外放射疗法(EBRT)可能被视为总不可切除的患者,残留复发在甲状腺床上或侧颈部区域。辅助体外放射残余微观疾病患者可以达到更高的10年期当地无复发率(93%和78%)和无病生存(100%比95%)与nonradiated患者相比(10]。
患者治疗远处转移,手术切除通常不是第一个病人的治疗模式,除非有一个孤独的转移或附近的一个至关重要的地区,如大脑和脊椎。EBRT可能被认为不可切除的患者痛苦的骨转移或转移病灶可能发展未来的衰弱的并发症,例如,骨折,神经系统症状,压缩或入侵的重要结构。病人脑转移不是可修正的手术切除,全脑照射为选定多个病变或伽玛刀放射治疗患者是可以接受的选项(5,11]。RAI常被作为患者的一线治疗远处转移,因为它是非常有效的治疗小尺寸的远处转移。尽管肺肺炎和纤维化是潜在并发症可能出现重复大剂量RAI治疗,建议应该RAI对待肺结果(100年- 200年mCi)治疗和重复每6 - 12个月只要疾病继续集中RAI(即。临床上,RAI-avid)和响应。RAI通常建议患者nonpulmonary RAI-avid远处转移,尽管它可能效果低于肺RAI-avid转移(2,5]。
因此,在治疗中最具争议和困难问题之一先进PTC是如何管理疾病或RAI-refractory non-RAI-avid。病人被定义为拥有RAI-refractory疾病如果至少有一个病变没有拉伊吸收或病变进展后一年内RAI治疗或持久化管理后累计超过600 mCi的活动。目前的证据表明,RAI RAI-refractory疾病患者(小好处12,13]。此外,重复剂量的拉伊与剂量相关的并发症,如唾液腺损伤,龋齿,鼻泪管阻塞,继发性恶性肿瘤5,14]。虽然在负面的设置诊断RAI扫描,转移可能证明小可衡量的好处RAI(以降低Tg),它是无用的在大型转移(12,13]。因此,一般不建议RAI RAI-refractory疾病和目前的治疗方法主要是局限于保守治疗,metastectomy,症状控制(例如,引流胸腔积液)、支气管激光消融,和/或在局部晚期癌体外放射。尽管年龄和病人的性能状态是重要的因素在决定选择哪种治疗方案时,可能是首选,更好地理解和进展的分子生物学的发展和发展先进的PTC,许多新的分子靶向药物检查或检查在临床试验的设置。迄今为止,可用药物已经针对两个特定甲状腺肿瘤形成的分子途径,即增殖蛋白激酶(MAPK)通路和phosphatidyl-inositol-tri-phosphate激酶(PI3K通路)。图1展示了主要的信号通路参与甲状腺瘤形成。再分化RAI-refractory疾病的治疗是一个潜在的替代。Redifferentiating代理可能会激活DTC的拉伊吸收能力。本文的目的是评估这些新的分子靶向药物的疗效以及再分化疗法治疗RAI-refractory先进或转移PTC通过回顾当前的文学。
2。方法患者RAI-Refractory先进PTC(列车自动控制系统)
在小说开始治疗之前,患者RAI难治性疾病应该准确的年龄特点,性能状态,组织学,疾病进展程度和位置,率(16]。诊断程序应该包括颈部超声寻找可能的疾病伴随的局部区域,thin-cut CT的脖子,胸腔和腹部寻找其他远处转移和核磁共振大脑小脑转移。正也可以使用,因为它有助于定位疾病和预测病人风险(36]。肿瘤患者病灶和高FDG吸收,等当地治疗彻底的切除,RFA可能被视为这些高配合焦点可能会更积极,更少的分化和有较高的增长率37]。测量方面的治疗反应,响应评估标准在实体肿瘤(RECIST)标准被经常使用。这是由重复标准化成像(CT或MRI) 6个月一次。有趣的是,没有证据表明,小说等治疗靶向治疗应该在早期比后期当肿瘤可能是更大的规模。因为大多数RAI-refractory疾病患者可能无症状很长一段时间,靶向治疗的好处不能抵消药物毒性和副作用。因此,有针对性的药物通常是开始时记录疾病进展通过标准化的成像。
3所示。潜在的分子靶点
图1展示了主要的信号通路参与甲状腺瘤形成(15]。重组以来受潮湿腐烂(或RET / PTC(列车自动控制系统))和点突变拉和BRAF现在认为是初始的事件在PTC的致癌作用,大多数新的靶向药物抑制MAPK通路和血管生成的能力。RET / PTC(列车自动控制系统)重组是在古典发现更频繁PTC(列车自动控制系统)而拉点突变大多是在卵泡PTC的变体。BRAF基因突变主要是发现在分化或tall-cell PTC的变体。PI3 K途径也可能在一些PTC(列车自动控制系统被激活。其他潜在的目标将是血管生成等因素不同的血管内皮生长因子(VEGF 1和2),纤维母细胞生长因子(FGF)和血小板源生长因子(PDGF)。体外研究表明,vegf治疗可能会推迟DTC增长(35]。表1展示了各种靶向药物之间的关系和他们的分子靶点。
4所示。新的分子靶向治疗
表2列出发表的各种试验的结果为新RAI-refractory甲状腺癌的靶向治疗。索拉非尼是第一个代理在RAI耐火材料PTC进行研究。它是一种口服multi-tyrosine激酶抑制剂与多个目标,包括VEGF-R1日至3日,PDGF-R,RET / ptc(列车自动控制系统),BRAF。两名美国研究的结果发表在先进的PTC(使用索拉非尼400毫克每日两次19,20.]。Gupta-Abramson等人报道的第II期研究先进的PTC(列车自动控制系统)。的18个先进的PTC患者接受治疗至少16周,4 18例有局部反应和10有稳定的疾病。在这项研究中,无进展生存中值为84周(19]。Kloos等人报道另一二期研究41转移性乳头状甲状腺癌患者。这些患者中,15%有局部反应和56%稳定的疾病持续超过6个月。进步的自由生存中值为15个月(20.]。不良事件很常见,最常见的疲劳(60 - 74%),脚手综合症(58 - 83%)、腹泻(68 - 73%),和肌肉疼痛(28 - 57%)19,20.]。他们中的大多数是1级或2,可以减少剂量或药物管理假期。有趣的是,大约一半的病人必须改善遵从性和控制毒性剂量减少。总戒断治疗由于三年级或严重不良事件并不罕见(大约16.6%)(19]。从那时起,3从欧洲其他的研究发表。荷兰的研究30 DTC患者,25%的患者达到局部反应。响应速度似乎并未受到性别、年龄、初始阶段,或存在BRAF突变。然而,骨转移患者的放射反应是更糟(21]。作者还研究了reinduction拉伊开始后的吸收药物的可能性但没有reinduction观察(21]。英国的一项研究评估19 DTC患者用索拉非尼治疗400毫克每日两次,局部反应是18%在12个月23]。另一个在西班牙的多中心研究转移DTC报道DTC和PTC的响应率19%(3出16个病人)和14%(1 7例),分别。中位无进展生存期为13.5个月患者(24]。这些结果似乎与那些在美国的两个研究报告。
针对药物毒性,一些作者试图降低标准剂量和评估其有效性。陈等人评估低剂量索拉非尼的疗效(200毫克每日两次)9日RAI耐火肺转移患者。为期三个月的治疗后,局部反应(RECIST标准)为33%,在44%的患者达到稳定的疾病。不良事件都是1级或2。从这项研究中,似乎低剂量索拉非尼同样可以达到满意的反应RAI-refractory PTC (22]。基于初始索拉非尼的成功,国际III期随机对照试验目前正在评估它在进步RAI-refractory转移DTC。在这个试验中,患者被随机分为对照组和药物的胳膊,主要终点是无进展生存率。正在等待最后的结果。(NCT00984282)。
Axitinib口服,强大的选择性抑制剂VEGFRs1、2和3。选择性不强,抑制血小板衍生生长因子受体β和c - kit。科恩等人发表了第二阶段研究60晚期甲状腺癌患者。30例PTC收到axitinib 5毫克每日两次口服。8例患者(26.7%)有部分反应。稳定的疾病持续超过16周观察12例(40%)。总体来说,中位无进展生存期是18.1个月。32 axitinib停止治疗的患者因为缺乏功效(10例),或不利影响(8例)。高血压、蛋白尿和疲劳是最常见的三年级或更糟糕的事件25]。
Motesanib (amg - 706)是一种新型口服多个酪氨酸激酶抑制剂,包括VEGF受体,PDGF和工具包。在开放标签2期试验,93年进步,患者局部晚期或转移性,RAI-refractory DTC是规定与每日口服125毫克motesanib一次。57例(61%)患者PTC(列车自动控制系统)。客观的放射反应评估是14%。其中,67%达到稳定的疾病而35%保持稳定疾病24周。在75名患者Tg分析,61年(81%)降低Tg水平。作者发现之间的显著相关性基线Tg和放射反应率的下降。类似于其他药物,副作用是主要的关注点。94%的病人出现不良事件,和62%的三年级或以上不良事件。最常见的不良事件是高血压(25%)、腹泻(13%)有2治疗相关的死亡; both were due to pulmonary hemorrhage [26]。
舒尼替是一个多目标的酪氨酸激酶抑制剂VEGFR类型1和2,PDGFR∂,β,c - kit,FLTF,受潮湿腐烂。在第二阶段的一项研究中,每天37.5毫克舒尼替规定连续35 FDG-avid患者,RAI-refractory DTC或甲状腺髓样癌(MTC)。28%的DTC患者取得了RECIST反应评估3月CT扫描。进步的平均时间是12.8个月在本系列。功能性反应也分析了研究。在19 DTC患者接受了PET / CT扫描舒尼替治疗7天之前和之后,SUV的百分比变化−13.5%,17.5%,9.0%,患者RECIST反应,分别与疾病稳定和进步的疾病。有显著相关性的SUV变化和变化RECIST标准()。尽管令人满意的功能和RECIST反应,血液和其他治疗相关的不良事件也常见。高达34%的患者遭受三年级或者更糟血液学的副作用包括白血球减少症、嗜中性白血球减少症。其他常见的不良反应(≥3)年级包括腹泻(17%)、脚手综合征(17%)、和疲劳(11%)(27]。科恩等人的另一个系列报道43 DTC或矿渣MTC患者。在37 DTC患者,有稳定的疾病反应率为13%和68%。年级3/4血液学的不利影响是相对常见的(28]。
Pazopanib (Votrient)是一种酪氨酸激酶抑制剂的目标VEGFR,PDGF,c - kit。它有一个对RAI-refractory DTC抗血管新生的影响。在第二阶段研究37进步放射碘耐火DTC患者在前6个月,局部反应是实现18例。响应率为49%和33%(5 15%)在DTC患者和PTC,分别。66%的病人有可能持续超过1年的回应。之间的反应率最高的报道不同的代理。不利影响但一般容忍是很常见的。3级或更糟糕的负面影响并不常见,最常见的是疯狂的肝功能测试(4患者ALT浓度)。两个病人有严重的出血性事件(三年级降低胃肠道出血,4级颅内出血没有脑转移或高血压),所以不得不停止治疗(29日]。
Lenvatinib (E7080)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂瞄准VEGFR1 - 3,FGFR1 - 4,受潮湿腐烂,工具包,PDGFRβ。在国际二期研究中,58发达进步的DTC患者登记。其中一半达到部分反应评估。之前的子群VEGFR抑制剂,有41%的回应而未经治疗,54%的人响应。然而,由于不利影响是普遍,23%的患者不得不撤退,必须减少剂量(35%30.]。
Cabozantinib (XL84)是一种口服的有效抑制剂之外(满足膜受体对胚胎发育和伤口愈合)至关重要,VEGFR2,受潮湿腐烂,目前正在进行临床试验。这种药物的第一阶段试验的结果出现有前途的8/15(53%)的患者有确认部分反应,6例(40%)有稳定的疾病(31日]。值得注意的是,大部分的这些患者之前VEGFR抑制剂。等级3和4与其他不良影响VEGFR抑制剂,包括腹泻(20%)、高血压(13%)、脚和手综合症(13%)(31日]。
Vandetanib,酪氨酸激酶抑制剂受潮湿腐烂,VEGFR,表皮生长因子受体信号,是第一个靶向治疗受到大规模的多中心随机临床试验(32]。145年放射碘耐火材料分化型甲状腺癌患者登记进入试验。七十二名患者,包括25 PTC,分配给vandetanib每天300毫克组,73名患者,其中包括24 PTC是安慰剂组分配。vandetanib组患者(平均:11.1个月(95% CI 7.7 - -14.0))比安慰剂组无进展存活期较长(平均:5.9个月(95% CI 4.0 - -8.9) ()。PTC患者,中位无进展生存期是16.2个月vandetanib组(95% CI 8.4 - -22.6)和5.9个月(95% CI 3.0 - -11.5)在安慰剂组。虽然它不是统计学意义,倾向于临床受益(风险比:0.52,95% CI 0.26 - -1.02,)。然而,在总体存活率没有差别(风险比:0.83,95% CI 0.52 - -1.33,)。最常见的不良事件是腹泻(74%)和高血压(34%)。3级或更糟糕的不良事件的发生率更高vandetanib组比安慰剂组患者(53%,39/73)患者(19%,14/72),延长而最常见的是高职院校学前教育专业(14%)、腹泻(10%)(32]。
自表皮生长因子受体突变被发现在一些PTC、吉非替尼的抑制剂表皮生长因子受体酪氨酸激酶,在第二阶段的研究评估了先进的PTC(列车自动控制系统)。Pennell等人报道的结果27日患者11人遭受PTC(列车自动控制系统)。没有客观的反应观察。有24%的疾病治疗6个月后稳定。五个稳定疾病患者有甲状腺球蛋白显著下降(在3个月下跌90%)维护。但是,没有病人实现部分反应条件。作者得出结论,这种药只有有限的生物活性在12%左右(33]。
除了抗血管新生疗法,药物针对特定的分子途径,即MAPK和PI3K在第一阶段进行了研究,研究II。Selumetinib是一种小分子抑制剂的选择性口服non-ATP竞争力MAPK激酶,MEK1/2。在体外研究中,Selumetinib是强有力的和V600E PTC细胞系BRAF突变。这是最近在一项多中心II期研究评估放射碘耐火乳头状甲状腺癌患者。Selumetinib 100毫克每日两次被规定文档患者进展在过去的12个月。仅1例(3%)实现局部反应和21例(54%)有稳定的疾病。一般3到4级毒性包括皮疹(18%),疲劳(8%)、腹泻(5%),和周围水肿(5%)。在BRAF评估病人,BRAF突变体中位无进展生存期超过BRAF广式肿瘤,尽管它不是统计学意义(33与11周,)[34]。
最近出版的第一阶段试验,Dabrafenib抑制剂BRAF激酶的BRAF突变体,在14个病人显示其抗肿瘤活性BRAF变异PTC(列车自动控制系统)。三个九应税病人实现部分反应。它的负面影响是不太常见的和可以忍受的。最常见的2级或者更糟糕的副作用是皮肤鳞状细胞癌(11%),疲劳(8%)和发热(6%)(35]。
除了代理目标MAPK和PI3 K-AKT通路,mTOR最近抑制剂已被广泛研究。在体外研究中,mTOR通路激活在咄咄逼人,发现了BRAF突变PTC (38,39]。阶段我学习的日常everolimus +低剂量顺铂周刊报道1/4的患者达到延长稳定疾病为6个月(40]。谢尔曼等人报道第二阶段研究使用索拉非尼和37例放射碘temsirolimus耐火甲状腺癌。21.6%患者有局部反应和56.7%有稳定的平均时间在治疗后206天(41]。
研究目标的组合疗法如everolimus / lenalidomide pazopanib / GSK1120212 (MEK抑制剂)和pimasertib (MEK抑制剂)/ SAR245409 (PI3K /mTOR抑制剂)正在进行,希望,结果在不久的将来将成为可用的(42- - - - - -44]。
大多数研究集中在PTC或小群的滤泡性甲状腺癌患者(FTC)患者(表2);当前证据治疗特定贸易委员会是有限的。适用性和有效性的目标治疗滤泡性甲状腺癌患者需要进一步评估。
5。再分化的RAI-Refractory甲状腺癌
再分化仍是一个正在进行的研究领域在RAI-refractory甲状腺癌,因为去分化表型的DTC的发展导致损失或缺乏放射碘的吸收能力。Redifferentiating代理可能恢复甲状腺癌的拉伊吸收能力。类维生素A,维生素A,化学相关的第一个广泛研究代理潜在应用在放射碘耐火材料的再分化甲状腺癌。
早期的体外研究表明,减少视黄酸受体的表达在甲状腺癌细胞(45]。治疗类维生素a可以升级sodium-iodine同向转运(NIS),从而诱导肿瘤细胞再分化和碘的吸收。Gruning等人报道他们的系列RAI-refractory患者和14日表明,2/14显示略有增加吸收(46]。被其他作者发现了类似的结果。短等人报道的结果16 RAI吸收- DTC患者。患者处方口服isotretinoid 1.5毫克/公斤/天为8周。RAI扫描重复2周后审查只有1/16(6.25%)的患者增加了radio-iodine吸收(47]。西蒙等人报道的更有前途的结果使用13-cis-retinoic酸作为唯一的治疗。五十RAI-refractory DTC患者13-cis-retinoic酸治疗剂量为1.5毫克/公斤每天超过5周。13(26%)显示,RAI吸收显著增加,8例(16%)显示轻度增加在RAI吸收治疗后扫描。37例,肿瘤大小评估,6时肿瘤回归22有静态的疾病。作为一个整体,19例(38%)患者在临床反应显示响应或稳定。然而,进一步分析了增加RAI吸收并不总是与临床反应(48]。最近,哦等人把视黄酸到RAI消融治疗RAI耐火材料PTC(列车自动控制系统)。口服isotretinoid规定在1 - 6周每天1.5毫克/公斤,然后单剂量RAI紧随其后。在6个月随访,1例显示响应,完成9部分反应,9有稳定和28日有进步的疾病。总体响应率为21.3% (49]。
由于有限的好处,不推荐常规使用仅视黄酸。初步研究显示,耐火材料启发临床反应只在联合治疗癌症的结果。因此,进一步的研究表明评估其临床应用剂量、持续时间和组合方案。
Thiazolidinedione,抗糖尿病的药物,是另一个潜在的再分化剂。它作为一个过氧物酶体proliferator-activated受体γ激动剂。这是证明都再分化和anti-proliferative效果在甲状腺癌细胞的体外研究50]。在一个开放的II期临床试验的患者20 Tg-positive RAI-refractory DTC, 25%(5/20)恢复RAI吸收。60%(12/20)有稳定的疾病,15%(3/20)有减少肿瘤标志物。总的来说,5例有局部反应降低Tg或积极RAI吸收扫描。但没有完全或部分回应指出,在任何病人根据RECIST标准(51]。其他代理,包括组蛋白脱乙酰酶抑制剂(如丙戊酸、trichostatin和depsipeptide), DNA脱甲基代理,(例如,5-azacytidine)和三氧化二砷,表明分化诱导特性在甲状腺癌细胞在体外研究[52- - - - - -55]。潜在的临床应用必须通过未来的研究进一步验证。
6。结论
管理RAI-refractory先进或转移PTC仍然具有挑战性。鉴于RAI小好处在这组患者中,各种治疗方法,如观察、症状控制,手术,局部烧蚀疗法,metastectomy, EBRT可能被考虑。新的分子靶向药物包括酪氨酸激酶抑制剂和再分化药物新的有前途的治疗选择这个特定群体的病人。