文摘
微嵌合体细胞从一个个体的存在在另一个遗传学上截然不同的个体。怀孕的主要原因自然微嵌合体通过经胎盘的母亲和胎儿之间的双向细胞贩运。妊娠相关微嵌合体的后果正在积极调查。然而,许多作者提出一个密切的关系连接胎儿微嵌合体和自身免疫性疾病的发展。现在已经超过十年以来存在显著的示范的胎儿细胞microchimeric驻留在甲状腺甲状腺机能亢进的患者。这intrathyroidal胎儿微嵌合体的一个有吸引力的候选人甲状腺机能亢进的调制机制,怀孕和产后的一段时期。
1。介绍
微嵌合体定义为外星人的存在细胞内个体组织和基因不同的背景1]。Microchimeric细胞有两个可能的起源:自然和人工。前者的例子有怀孕,流产,成对或性交,而最常见的病例后的组织移植或输血。怀孕是自然微嵌合体的主要来源。
与先前的预期相反,胎盘滋养层的物理屏障效果不是一个完美的封闭系统。母亲和胎儿之间的某种细胞泄漏存在妊娠期间,和这个经胎盘的细胞贩运是一个双向的过程。胎儿细胞运动进入母体循环开始早期怀孕期间。血液循环胎儿细胞中发现了母亲尽快怀孕的第四个星期2),而孕产妇微嵌合体检测到在一个新生儿甲状腺在第二天进行验尸,但到目前为止,还没有报道在甲状腺疾病3]。早些时候证据得出的结论是,胎儿细胞转移进入母体循环比母亲更强烈的细胞进入胎儿的血液(4]。然而,随后的调查估计,fetus-to-maternal转移应尽可能频繁maternal-to-fetus贩卖因为母体DNA被发现在40 - 100%的脐带血样本聚合酶链反应(PCR)技术被使用(5,6]。这种现象是普遍的程度自胎儿细胞可以发现外周血中近100%的女性在怀孕期间(7]。虽然循环细胞的水平已经报很低(1:500000年胎儿:母血细胞)[8),这样的胎儿细胞可以在分娩后仍超过38年产后(9]。最合理的解释这么长时间细胞持久性是胎儿microchimeric细胞可以嫁接到孕产妇骨髓和提供一个更新的胎儿细胞来源在分娩后产妇血几十年(10]。
到目前为止,只有人类白细胞抗原(HLA)母亲和胎儿之间的兼容性已被确定为一个因素影响的持久性microchimeric细胞。微嵌合体和慢性移植物抗宿主病相似。这两种疾病和自身免疫性疾病分享许多临床和病理特征。由于自身免疫性疾病是更频繁的在生育年龄的女性,被假定胎儿微嵌合体可能参与他们的病因。对于一个成功怀孕,胎儿母体免疫系统不能反应过度。戏剧性的变化在胎儿的妊娠孕产妇宽容成为可能和允许胎儿细胞进入母体循环和解决孕产妇组织。因此,产妇胎儿微嵌合体(图公差允许的持久性1)。
Intrathyroidal胎儿微嵌合体据报道使用不同的技术。pcr分析确定Y-chromosomal和仅仅演示了孕产妇的男性细胞组织的存在(11,12]。其他方法,如免疫组织化学、荧光原位杂交(鱼)和HLA输入确定位置,细胞的后代,和免疫原性微嵌合体在不同组织的性质13,14]。
2。影响微嵌合体
根据细胞特征,胎儿microchimeric细胞可以覆盖大范围的行动。实验数据支持各种重要的假设关于自己的生物学意义。细胞穿过胎盘进入母亲的类型包括免疫细胞和cytokeratin-positive上皮细胞。这些细胞已经被确认为造血祖细胞,有核红细胞,滋养层细胞,白细胞(15]。因此,microchimeric细胞可能作为效应器的细胞或免疫反应的目标。microchimeric的其他可能性包括反应性t细胞克隆人类白细胞抗原(HLA)非公用孕产妇的microchimeric多肽抗原和表示一个宿主细胞到另一个宿主细胞(16]。
我们曾提出了一个three-role部门对于胎儿微嵌合体,涵盖致病性,有益的,和中性微嵌合体(1]。的概念致病微嵌合体最初由纳尔逊(建议17妊娠后,推测胎儿细胞可能导致移植物抗主机反应在女性。因此,产妇这些外来细胞免疫反应可能支持一种自身免疫性反应。这也是合理的存在有益的微嵌合体,持久的胎儿细胞可能产生有益的影响作为一种新型的祖细胞来源可能能够为母体组织修复过程。第三个可能性中性微嵌合体胎儿细胞可以作为无辜的旁观者,在生物学中发挥任何作用。
符合我们提出microchimeric胎儿细胞不同效果,Fugazzola et al。10)最近推测三个新的可能的角色这些外来细胞与癌症的关系,破坏细胞癌、组织修复、促进细胞癌症恶化。显然,一个给定的胎儿细胞可以根据特定的组织环境不同或根据恶性肿瘤的类型。
3所示。怀孕期间免疫变化
对于一个成功怀孕,胎儿母体免疫系统不能反应过度。免疫系统的机制通过母亲和胎儿之间交互诱导和维持这种免疫耐受并不是完全理解,但一些变化。滋养层细胞服务既是物理障碍以及免疫调制器由几种分子表达和分泌特定的细胞因子。这涉及到Fas-ligand的表达,细胞因子,吲哚胺2,3-dioxygenase, immune-modulating性类固醇,HLA-G。Fas-ligand参与的孕产妇胎儿抗原t细胞克隆,反应。在动物模型中,吲哚胺2,3-dioxygenase异化色氨酸从胎盘的母体免疫细胞区域,这是必不可少的一个成功的怀孕在小鼠模型中,而HLA-G,只表示对滋养层细胞,抑制自然杀伤细胞介导细胞免疫(11]。
这些变化还包括减少t调节细胞的活动和影响孕产妇辅助(Th)细胞分化。胎盘免疫调节促进抑制Th1(细胞),而Th2免疫(体液)发生的相对增强。因此胎盘免疫抑制有助于建立胎儿微嵌合体。免疫耐受胎儿植入允许孕妇接受胎儿循环细胞(14]。因此,一旦胎儿细胞迁移和在母亲居住的组织,他们可能生存。这种免疫抑制可能仍在分娩后几个月(18),允许建立自己和胎儿细胞生存产后(19]。这种戏剧性的变化在胎儿的妊娠孕产妇宽容成为可能和允许胎儿细胞进入母体循环和解决孕产妇组织。因此,产妇公差允许胎儿微嵌合体的持久性。
这个复杂的调制妊娠母体免疫系统的变化也反映的循环的自身抗体水平。此外,有令人信服的证据,循环甲状腺自身抗体预测等妊娠并发症的风险增加流产,臀先露,或早产(20.]。甲状腺自身免疫可能代表了一个更深刻的异常的免疫状态,导致一个不稳定的植入物(21]。例如,意大利最近的一项研究显示,37.2%的甲状腺过氧化物酶(TPO)抗体阳性妇女产后甲状腺炎,和1.7%的房产申诉专员署antibody-negative女性。此外,20%的房产申诉专员署抗体阳性的女性仍在年底第一产后甲状腺和1%的房产申诉专员署antibody-negative女性(22]。另一个经典研究描述了多达60%的生殖性甲状腺肿女性疾病的发病后oneyear内交货(23]。
同时,被假定与怀孕相关的免疫改变胎儿的免疫系统有重要的积极作用。有证据表明,产妇胎儿细胞免疫细胞指示如何平衡自卫一方面要求和需要免疫耐受性。还有很多东西要了解耐受性和免疫原性形式的微嵌合体,这两个报告(24]。
综上所述,这些不同的观察一个问题可能是提高自身免疫的事件顺序是否至少部分是由于alloimmunity而不是自身免疫。
4所示。怀孕和自身免疫性疾病
我们认识到自身免疫性疾病的患病率最高的生育年龄女性比男性。这也是众所周知,对怀孕的结果(自身免疫性疾病有深远的影响19,25- - - - - -27]。激素和遗传因素可能是参与,但一个清晰的解释目前缺乏这种类型的优势。然而,胎儿微嵌合体的因素的作用的起始或维护女性自身免疫反应是一个有吸引力的假说(1]。
胎儿细胞被发现不仅在外周血也在各种各样的受损组织,自身免疫反应的发生(11,28- - - - - -31日]。激活免疫胎儿细胞的存在在母体组织妇女发展自身免疫性疾病可能引发敏感。placental-induced免疫抑制消失了,胎儿的免疫细胞可能确实变得激活,启动自身免疫反应(19]。这种关系的原因是基于HLA的程度差异主机和外星细胞可能确定任何潜在的移植物抗宿主反应的状态。
另一方面,应该强调积极的怀孕对自身免疫性疾病的影响通常被观察到。如前所述,胎盘引起免疫抑制,所以减少自体免疫活动。实际上,自身免疫临床症状的改善妊娠是一种常见的临床观察。实验数据表明,尽管Th2反应的相对增强,双臂的免疫反应(Th1、Th2)在全球范围内减少怀孕期间。支持的观察是提高t调节细胞中观察到的怀孕和怀孕期间因为自身抗体大大减少(32]。
假设的一部分microchimeric胎儿细胞可能是胎儿的免疫系统的祖细胞,胎儿microchimeric细胞自身免疫疾病的致病效应可以延续。这些细胞可以存活在骨髓或搬到母亲不同的器官,在那里他们可以增殖,分化和激活。胎儿不成熟的激活T细胞,单核细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞和炎症细胞因子和趋化因子的产生被认为启动然后自身免疫性疾病(33,34]。另外,这些细胞可以被视为部分同种免疫的,结果引起自身免疫反应(10]。
最后,这种潜在的协会也支持的观察,尽管有少数例外,产后的重置正常免疫状态通常是巧合与许多自身免疫性疾病的临床恶化。
5。微嵌合体和自身免疫性甲状腺疾病
多项证据表明,女性受试者与自身免疫性甲状腺疾病经常居住在他们的甲状腺有microchimeric胎儿细胞(3,11,12]。这被描述在动物27,35和人类的11,12,14,36,37]。是否存在胎儿细胞增加母体甲状腺炎或甲状腺炎的早期事件增加了招聘这些胎儿细胞仍然是未知的。许多研究显示本协会证明女性的患病率男性细胞较高与自身免疫性甲状腺疾病曾经生了一个儿子比没有自身免疫性甲状腺疾病的女性曾经生了一个儿子(10,14]。这些结果产生吸引力之间的因果关系假设微嵌合体和自身免疫性甲状腺疾病。
戴维斯的实验室广泛调查怀孕在自身免疫性甲状腺疾病的影响,包括胎儿微嵌合体的关系和自身免疫性甲状腺疾病(27,35]。集团最初发现在小鼠实验性自身免疫性甲状腺炎增强的积累intrathyroidal怀孕期间胎儿细胞(35]。实验性自身免疫性甲状腺炎的小鼠模型成立于雌性老鼠使用小鼠甲状腺球蛋白(Tg)作为抗原。Tg-treated老鼠开发出一种绚丽的淋巴细胞浸润,免疫后4 - 6周(27]。此外,结果表明,在甲状腺功能没有明显差异没有免疫和Tg-immunized怀孕的老鼠。
戴维斯的集团,未来研究胎儿微嵌合体的原因参与自身免疫性甲状腺疾病的发展,他们的实验性自身免疫性甲状腺炎模型使用决定性别的地区Y(对不起)基因的标记存在的男性microchimeric细胞在母体的甲状腺。结果显示46%的胎儿细胞的存在Tg-immunized怀孕的老鼠,而一些男性胎儿细胞中发现只有20%的控制或婴孩来说怀孕的老鼠。后续研究的细胞特征揭示了免疫细胞的起源,积累在小鼠实验性自身免疫性甲状腺炎甲状腺内怀孕期间和产后早期(35]。这些胎儿细胞被确认为监管和CD4 +细胞毒性(很大一部分),CD11c +,和弱CD8 +,但不是从B220 / CD45R + CD11b +,或本来就+,这表明intra-thyroidal胎儿细胞包括t细胞和树突细胞谱系。这是伴随着高Tg抗体的滴度。此外,老鼠产后跟踪显示intra-thyroidal胎儿细胞最容易出现在实验性自身免疫性甲状腺炎动物怀孕期间,而这些细胞的存在降低了产后。所以,胎儿cell-induced调制在怀孕期间和产后非常可行的。
正如上面提到的,一些临床研究发现男性甲状腺细胞样品的女性之前诊断桥本氏甲状腺炎(12- - - - - -14,37]。外星人的存在的甲状腺自身免疫相关细胞38 - 83%不等。这可能大范围的百分比反映了研究设计的差异。有趣的是,比例差异桥本甲状腺炎和对照组在个别的研究是常数。尽管胎儿微嵌合体的存在不确定在正常甲状腺或结节性甲状腺肿大患者所有作者(12,13),现在认为microchimeric细胞存在于正常腺体和大约20%的滤泡腺瘤(10]。意大利最近的一份报告显示胎儿microchimeric母体甲状腺正常组织细胞(38]。作者解释的差异由于不同来源的正常样本,从正常组织侧肿瘤病变。这一发现进一步支持的想法,在肿瘤的过程中,microchimeric细胞可以迁移到甲状腺和参与修复过程38]。总之,这些结果表明更多的胎儿microchimeric细胞比正常的甲状腺自身免疫性甲状腺疾病或良性增生性疾病(11,14,19,37]。因此综上所述,这些研究结果强烈支持可能的致病作用胎儿microchimeric细胞发展自身免疫性甲状腺疾病。然而,还有一个重要的缺失的环节,是母亲的存在微嵌合体男性患者坟墓的疾病,一直缺乏研究。
6。胎儿微嵌合体和甲状腺机能亢进
6.1。在妊娠甲状腺机能亢进
妊娠相关因素在甲状腺机能亢进(有很强的影响力25]。通常,坟墓的临床课程的疾病改善随着妊娠的进展,并联的降低血清TSH受体自身抗体水平(TSH-R)。反射的临床改善可能不仅血清抗体浓度的数量,而且质量(或生物行动)的抗体。一些作者假设TSH-R抗体阻断和刺激活动之间的平衡可能转移的阻碍抗体(39),虽然不是所有的专家分享这个观点(40]。在任何情况下,一个起伏的甲状腺肿临床进化是一种常见的发现在怀孕期间恶化大约在前三个月和改进在过去三个月(41]。
在产后乳immune-privileged状态消失,复发,恶化,可能发生或新出现甲状腺机能亢进。4 - 12个月后交付之间的爆发通常发生(42]。事实上,流行病学研究表明,约60%的育龄妇女发展甲状腺机能亢进在分娩后第一年(29日,43),而复发的频率从30%变化到70%的病例(44]。同样,风险增加发展中坟墓的疾病在老年患者怀孕可能大后35年(>),这风险持续几年后交货(21,45]。
6.2。实验证据
也是戴维斯的集团在2002年首次证明intrathyroidal胎儿微嵌合体是常见的和深刻的女性患者坟墓”疾病(11]。瑞恩等人证实这些发现两年后(14]。自那时以来,在科学领域出现了更多的信息(10]。
戴维斯的研究样本的27个甲状腺患者过去病史坟墓的疾病(11]。研究人员分析的存在男性SRY基因在母体甲状腺ELISA-PCR技术检测的DNA。这是一个两步设计研究。最初,男性细胞分析应用于循环外周血筛查胎儿微嵌合体在20个女性最后存储甲状腺组织。初步结果表明,16从未交配的雌性都没有男性细胞检测。然而,在以前的孕妇,男性细胞很容易检测到28.6%的血液样本。此外,47%的女性坟墓的血液标本包含重要的雄性细胞。这些结果和之前的报告表明外周血胎儿微嵌合体是一种常见的发现在生育年龄的女性。
随后的分析集中在女性的甲状腺样本之前诊断坟墓的和一群甲状腺腺瘤的控制。甲状腺的存储样本被终身。二十腺体已经准备在石蜡块,而剩下的七个被冻结了。有趣的是,SRY基因被发现只有20%的石蜡包埋组织中,而86%的冷冻样本阳性Y染色体的基因。在前组,男女的比例范围从14到295 10细胞5,中值的37/105男性/女性细胞。SRY基因是搜索10甲状腺腺瘤标本石蜡和冰冻4日)(6。没有6石蜡包埋甲状腺腺瘤呈阳性SRY基因分析,而1/4的冻结与甲状腺结节显示男性细胞样本。作者推测,大检测冷冻SRY基因的女性甲状腺组织可能是由于DNA碎片paraffin-derived样本。意外,许多男性患者的甲状腺cell-positive没有男性怀孕早期史的手术。然而,正如作者在讨论中提到的,这并不一定排除未被发现的前三个月怀孕的可能性,因为它已经证明胎儿微嵌合体可以建立在怀孕的第一个月11,46]。
瑞恩等人研究相比三个实体:格雷夫斯氏病、桥本甲状腺炎,结节性或弥漫性滤泡腺瘤的女性分娩史呈阳性的儿子(14]。这些研究者经过荧光的筛选原位杂交的X染色体和Y染色体特定染色甲状腺标本石蜡包埋在手术。结果表明,甲状腺23的49 (47%)Y-chromosome-specific染色阳性。这些作者没有发现Y-chromosomes-positive此外。我们Y-chromosome-positive甲状腺部分的比例是最高的桥本甲状腺炎(15/25;60%),低甲状腺机能亢进(6/15;40%),和罕见的滤泡腺瘤(2/9;22%)(14]。结果表明更高程度的微嵌合体自身免疫性甲状腺疾病的良性增生性疾病。结果符合先前的报道也显示,microchimeric细胞中发现比其他任何科目与自身免疫性甲状腺疾病甲状腺疾病(11,13]。
这些发现提出了表的总结1。
7所示。有争议的研究微嵌合体与AITD之间的关系
这些不同的评价自身免疫性甲状腺疾病和微嵌合体的关系主要是基于数据从流行病学研究。澳大利亚的一项研究在一个大型社区女性人口(1045人)之间没有联系平价和甲状腺自身抗体的存在或甲状腺功能障碍。因此,作者提出了一个较小的胎儿微嵌合体在自身免疫性甲状腺疾病(47]。一年之后,丹麦组合研究循环甲状腺自身抗体的存在之间的关系和以前怀孕,奇偶校验,使用雌激素的女性在一个更大的人口群3712。这些作者加强澳大利亚的结论,因为他们还没有发现任何甲状腺抗体和怀孕之间的联系。之间没有联系观察激素替代治疗和抗体血清TPO水平。符合澳大利亚作家,丹麦研究人员得出结论,没有怀孕之前和血清甲状腺Abs水平之间的联系,认为,在他们看来,微嵌合体的触发因素的作用甲状腺自身免疫(48]。这两项研究似乎表明,房产申诉专员署抗体或抗体Tg的风险是相似的未生育过的女性与女性与一个或多个先前的怀孕。然而,最近在2011年,一个美国研究发表与面临的结论(49]。分析了房产申诉专员署抗体之间的关系和增加平价在17298人口的妇女,比前两个样本。分析血清TPO抗体水平和增加平价的关系。尽管房产申诉专员署抗体水平异常升高的发生率增加,推进平价,这种趋势不显著调整后孕产妇的特点。然而房产申诉专员署抗体水平较高,与推进平价关系重大调整后保存。因此,得出的结论是,推进平价与风险增加有关高血清TPO浓度抗体,表明胎儿微嵌合体可能发挥作用在自身免疫性甲状腺疾病的发展49]。这个美国大型研究的两个主要结果可能有助于解释为什么澳大利亚和丹麦作者找不到任何平价和TPO的抗体水平之间的关系。然而,仍有待证明,建立microchimeric细胞公开影响自身免疫性甲状腺疾病的自然史。
8。结论
目前,有大量的证据表明,母体甲状腺是一个重要的器官,各种各样的胎儿细胞解决持续几十年。这些外国免疫细胞可能是分娩后一旦胎盘免疫抑制/激活。这仍然是一个有吸引力的假说为产后甲状腺肿患病率的增加。
承认
作者感谢教授大肠圣地亚哥回顾纸和有价值的建议。