文摘

我们的目的是测试131 -我治疗的疗效(RIT)使用重组人类TSH (rhTSH)在分化型甲状腺癌(DTC)患者内源性TSH刺激不是一个选择,因为病人的身体状况不佳或由于疾病进展期间L-thyroxin撤军。研究由18例,已经经历了完全或几乎完全甲状腺切除术和放射碘消融和经历(中位数5)研究院后L-thyroxin撤军。我们的病人使用在L-thyroxin rhTSH完全收到44研究院。6到12个月后第一个rhTSH-aided RIT,公关和SD实现3/18(17%)和4/18例(22%),分别为。在大多数患者(n= 12;61%)疾病发展尽管rhTSH-aided研究院。作为结论,rhTSH-aided RIT证明添加一些治疗好处在我们转移DTC患者39%,那些不能有效地用放射免疫治疗。

1。介绍

在分化型甲状腺癌(DTC)患者thyroidectomized,相信血清TSH > 30亩/ L优化放射碘捕捉和保留甲状腺球蛋白(Tg)由肿瘤细胞合成,因此需要可靠的血清Tg测试和有效放射碘治疗(1- - - - - -4]。这样的TSH升高传统上通过4-6-week撤出L-thyroxin (LT4)抑制疗法。

甲状腺激素撤退(失业),然而,通常会导致临床甲状腺功能减退与身心不适,认知功能障碍和不良的生活质量和工作能力在大多数病人。临床甲状腺功能减退是特别严重的伴随疾病的老年患者,不容忍的人可能构成一个重要的健康风险(5- - - - - -8]。此外,鉴于其长达数周的持续时间和所需的额外的时间返回抑制甲状腺激素浓度水平LT4治疗后重新启动(9,10),失业的需要长期的血清TSH升高。等密闭空间的转移患者大脑,脊椎,或航空公司或高肿瘤负荷,旷日持久的TSH升高有时被记录刺激肿瘤扩张或生长,导致抗压或阻塞性症状或恶化DTC预后[11]。

重组体人TSH (rhTSH)开发提供TSH刺激没有失业和发病率次要临床甲状腺功能减退6,7]。因为rhTSH管理课程的两个连续每天注射,因为相对较短的半衰期的TSH, rhTSH使用导致TSH升高持续几天。理论上,因此rhTSH使用可以降低肿瘤刺激及其后遗症的风险。

RhTSH已经批准2000年自1998年以来,在美国和欧洲作为一个兼职DTC患者的诊断和随访过程(11- - - - - -15]。2005年,药物被批准在欧洲援助131年政府大型活动——碘(131 - i)患者手术后的残余消融DTC (16]。

RhTSH-aided放射碘治疗(RIT)瘫痪当地激进或远处转移的DTC患者,然而,仍然认为实验(14,17]。2004年8月,尽管一些216例(RIT已经发表(14),这些报告大大不同的详细程度,尤其是对结果,且只有一个出版系列(18)超过15病人编号。此外,只有一个案件rhTSH-aided RIT的许特耳氏细胞癌似乎已发表(19]。

我们想要测试的安全性和有效性rhTSH代替失去刺激RIT的先进的DTC患者。因此,从2002年到2007年,我们给44 rhTSH-aided研究院18这样的病人。这些病人主要是老年人和伴随疾病(s),历史上严重的甲状腺或受压症状或肿瘤恶化的证据在失业期间,或两者兼而有之,杜绝失业。值得注意的是,根据我们的数据表明RIT可能有效患者组织学证实许特耳氏细胞癌(20.,21),我们的系列包括六个这样的病人。我们现在报告我们最初rhTSH-aided RIT的经验。

2。患者和方法

2.1。病人和伦理性考量

本系列包括18例(12个雌性,雄性6日)接受rhTSH-aided RIT组织学证实,晚期复发或残留DTC在我们三级转诊医院,肿瘤研究所的斯洛文尼亚卢布尔雅那,从2002年1月到2007年9月。患者随访中,50个月(范围,15 - 99个月)后rhTSH-aided罗切斯特理工学院的航拍。早些时候,更多患者2号数据有限,3、4和6其他已发表(20.]。

表1包括病人特点的系列。的平均年龄是72岁(范围、37 - 83年)和13例(72%)患者超过65人。5个(28%)病人乳头状癌,其中两个有卵泡变体和一个低分化肿瘤,7例(39%)有滤泡细胞癌,其中一个岛变体,和一个低分化肿瘤,6例(33%)患者许特耳氏细胞癌。

从1993 - 2003年的主要诊断成立。在最初的陈述我们的诊所(“报告”),[pT阶段22)根据节点转移肿瘤的分类(16)是pT4 12例(67%),在五个病人(28%)和pT2 pT3一个病人(5%)。N阶段在14名(83%)患者N0, N1和三位病人(17%)。远处转移是明显的表现在八个(44%)病人。第一rhTSH-aided RIT的时候,五个病人的肺部转移性网站(27.5%)、骨+ 4名患者肺(22%),只有骨在三个病人(16.5%)、中纵隔2例(11%),骨+脑、骨+肝、骨+纵隔和肺+肾转移网站在一个病人(5.5%)。两个病人(11%)发现远处转移和地区肿瘤复发并没有手术治疗(一个是瘫痪,而其他病人大量转移网站在场)。

所有患者全部或几乎完全甲状腺切除术,但以前RIT(中值:5治疗范围:1 - 12治疗失去后,累积的活动范围从3.6到68.33 GBq(中位数27.89 GBq)在图所示1。时间最近的前THW-aided航拍转诊rhTSH-aided RIT范围从2.5到84个月(中值:12个月)。12个(67%)病人经历了体外放射治疗(EBR)在1 - 120个月(平均6.5个月):在转诊之前(另外三个病人在第一次rhTSH-aided RIT),而8(44%)与阿霉素或化疗长春花碱从一周内到120个月(平均6个月):在转诊之前。

特定的适应症rhTSH通常是多个,包括一个或多个(A)伴随疾病()或(B) metastasis-related神经症状(),提出了一个重要的危险恶化甲状腺条件下或(C)的严重症状,肿瘤恶化的证据,例如,一个巨大的增加血清Tg,或在甲状腺功能减退()或(D)弱点由于高龄()。给rhTSH我们的主要目标,然而,是避免与伴随的症状,肿瘤恶化的风险相关。

这项研究是通过我们中心的机构审查委员会、伦理委员会和执行按照道德标准的世界医学协会赫尔辛基宣言。书面知情同意了之前每个病人每个rhTSH-aided航拍。

2.2。RhTSH-Aided罗切斯特理工学院的航拍和后续协议

图2说明了我们rhTSH-aided罗切斯特理工学院的航拍和后续协议。对于每个罗切斯特理工学院的航拍,患者的肌内注射0.9毫克rhTSH (Thyrogen, Genzyme公司,剑桥,质量,美国连续两天,然后第三天的口服胶囊的5.5 - -7.4 GBq 131 -我。罗切斯特理工学院的航拍活动经验决定的,根据相同的标准机构标准对于失业后活动。没有调整在罗切斯特理工学院的航拍活动来抵消肾清除率越快,当病人euthyroid [23]。剂量测定法的转移是没有完成,因为它不是经常在我们部门执行。

决定当给多个rhTSH-aided研究院是单独定制。我们停止rhTSH-aided研究院在大约37 GBq累积剂量,尽管一些患者严重或者当预处理rhTSH-aided研究院被证明是无效的。

在所有的病人,low-iodine饮食规定放射碘前大概有两周的时间管理,和政府的时候,饮食或治疗碘污染排除是基于全面的历史。尿碘检测没有执行。

患者临床疑似或记录大脑,颅骨或椎转移()收到类固醇peritumor水肿的预防服务和相关的神经系统症状。类固醇疗法是口服甲强龙,从16岁到48个毫克/天,至少5天,开始一天的第一个rhTSH注入。这个方案是基于我们研究所的常规方案患者大脑或脊髓转移或接受EBR,并根据每个病人的临床情况17,24]。

所有病人收到抑制L-thyroxin (LT4),也就是说,个性化的剂量,从1.5 - -2.5微克/公斤的体重,有必要实现血清μ/ L,整个研究。符合斯洛文尼亚辐射防护法,放射性核素治疗病房住院患者充分的防辐射放射碘政府一天一天的辐射剂量率在1米到< 32 microSv / h。通过仔细观察由受过专门训练的不利影响进行了评估辐射病房医务人员,体检,彻底的历史和自发的病人报告。

2.3。评估放射碘吸收和rhTSH-Aided RIT的结果

放射碘吸收被posttherapeutic评估WBS (rxWBS)表示,“成像”的感兴趣的区域,进行第三到第六天放射碘政府后,使用一个双重领导γ相机(Elscint、海法、以色列)配备parallel-hole,高能准直仪。rxWBS接管了大约15分钟,拿着相机18 - 20厘米/分钟的速度。至少600 KCnts获得每“现货”形象。

在这个病人组,后续访问计划每6 - 12个月,在某些情况下,考虑到临床状态和发展风险,总是由测量血清Tg、TSH、甲状腺激素和anti-Tg抗体水平。两个病人还收到了rhTSH-aided随访诊断WBS (dxWBS),收购至少35分钟,拿着相机的速度6 - 8厘米/分钟。WBS都是由经验丰富的核医学医师解释。

初始rhTSH-aided RIT的效力和结果评估通过within-patient比较数量,位置,和131 -我狂热的病变程度rhTSH-aided rxWBS与在最近的可用THW-aided rxWBS。第二和随后rhTSH-aided研究院,rhTSH-aided rxWBS与最近的前rhTSH-aided rxWBS。在每个后续访问详细的历史,临床状态、实验室检测、颈部超声和胸部和/或骨放射学。每当因为肿瘤恶化或怀疑其他并发症的治疗方案(手术或放疗)被认为是计算机断层扫描、核磁共振成像(MRI),或者两者都执行。pet - ct机在没有我们的病人。rhTSH-aided RIT (s)的总体结果评估是基于临床和放射学结果的比较和血清Tg水平之前后的第一个rhTSH-aided RIT对最近rhTSH-aided罗切斯特理工学院的航拍。所有的比较都选取。

结果定义的类别被定义为Jarzab et al。18]。

(我)完全缓解(CR):
没有病理吸收WBS和完整的肿瘤缓解放射学检查,血清Tg水平< 1 mcg / L LT4疗法或< 2 microg / L rhTSH刺激或失业后;

(2)部分响应(PR):
> 25%减少肿瘤大小和/或血清中Tg水平如果没有增加肿瘤大小;

(3)稳定的疾病(SD):
≤下降25%到25%增加肿瘤大小和/或血清Tg水平;

(iv)进行性疾病(PD):
>增加25%肿瘤大小和/或血清中Tg水平和/或新131 -我狂热的焦点在WBS。

2.4。生化评价

确认适当的TSH抑制和排除LT4剂量和允许的准确使用血清Tg作为肿瘤标志物,TSH,自由LT4游离三碘甲状腺氨酸(发生),Tg,和anti-Tg-antibody (TgAb)值测定第一rhTSH注入之前,在第一次注射在每个后续rhTSH课程,和每个rhTSH第二次注射后24小时。rhTSH RIT对Tg浓度测定的影响相比之下的Tg浓度后第一次rhTSH注入每个罗切斯特理工学院的航拍和两个月之后。血清TSH,发生,自由LT4, Tg测定使用商用设备(联络、DiaSorin、Saluggia、意大利)。血清TSH和Tg测量是由two-site immunoluminometric化验。

2.5。统计方法

对于这个观察,非盲、非随机研究中,只有描述性统计生成的,只有一个例外。我们学生的使用t以及执行Microsoft Office excel 2003后比较血清TSH水平后的第一个rhTSH课程与最近的失业数据是可用的。

3所示。结果

3.1。治疗

我们总共18例收到44 rhTSH-aided研究院:五个病人收到一个,六个2,两个病人有3,4人4,和一个病人5 rhTSH-aided研究院。中位数时间rhTSH-aided研究院是10个月(范围从6 - 22)。The average cumulative rhTSH-aided RIT activity was 15.77 GBq (median: 13.75 GBq, range, 5.22 to 34.52 GBq).

3.2。放射碘吸收

在推荐1日rhTSH-aided RIT所有病人已经证明功能癌症病灶,证实了可见放射碘吸收的最近THW-aided rxWBS ()或dxWBS ()。在所有的病人,每个rxWBS是积极的,至少显示一个131 -我狂热的病变;共60 iodine-avid 44 rxWBS焦点被检测到。

3.3。RhTSH-Aided RIT的结果,Tg反应和生存

最突出的变化从基底Tg值2月检查Tg值出现在患者1例(91%),从基线Tg值见过的最高的病人4例(3593%)。Tg水平的变化至少6个月的所有患者的结果符合post-RIT WBS和其他后续成像模式。

没有观察到的CR。公关是实现三个(17%)病人(nos。1、2、9),在人血清Tg初始Tg水平不断攀升,起初rhTSH-aided RIT下降了24%(最低限度)和87%(最大)pre-rh TSH-aided RIT水平最后检查后去年rhTSH-aided RIT 2和6个月后。这三个的一个病人(病人# 2)有一个持久的反应RIT激素撤退和rhTSH-aided RIT之后。在这个人,一个73岁的女性与许特耳氏细胞癌血清Tg下降了35%在第一次检查在两个月后,第一次rhTSH-aided RIT和24%在两个月后第二次rhTSH-aided RIT检查。甲状腺癌为81个月保持稳定,她死于与甲状腺癌的原因。Scintigraphically和放射学,这个病人显示131 -我狂热的完整回归两肺转移和稳定的转移性疾病在胸椎(图3)。

SD是实现四个(22%)患者(13号、14、17和18),在人血清Tg值从24%减少到23%的增长。最小的变化是观察病人17,增加13%后第一个rh TSH-aided RIT稳定观察高原减少约10%。

在大多数患者(,61%)疾病进展(DP)尽管rhTSH-aided研究院。Tg值最高的增加被认为在病人4中,去年Tg值在最后6个月后检查最后rhTSH-aided RIT相比大约增加3500%的值在2月后检查最后rhTSH-aided RIT尽管偶尔Tg值在下降前rhTSH-aided研究院。

平均50个月的随访中,6例(33%)病人还活着。随访中死亡9例(50%)患者因远处转移15日,16日,24日,27日,28日,33岁,46岁,54和65年(平均28)个月后第一个rhTSH-aided RIT。三个病人死于原因与甲状腺癌。

3.4。其他RhTSH生化的影响

第二个rhTSH注入后血清TSH水平58 - > 10000亩/ L(中位数,135亩/ L)。rhTSH注射后大多数患者稳定正常血清发生和正常的自由FT4轻微升高。

3.5。RhTSH-Aided RIT的副作用

RhTSH几乎是在一个病人一般耐受性良好,与瞬态(五天),大多是轻微的副作用:9例(50%)患者的恶心,头痛6个(33%)病人,轻微到中度的升级与非阿片类药物治疗骨转移疼痛这是可控的三个病人,“流感样综合征”或肌肉痉挛2例,并在一个人出汗。

只有一个病人(没有。16)rhTSH经历了严重的副作用。这58岁男性与低分化乳头状组织学和肺部转移,肋骨、胸、腰椎骨盆(图4),已被大量进行预处理(6 THW-aided研究院与累计131 -我的活动32.93 GBq EBR,和化疗)。病人接受类固醇预防与甲强龙56个毫克/天。第一次注射后的第二rhTSH,他患上严重的呕吐,消退后大剂量甲基强的松龙(120毫克/天)。他也遭受了剧烈的疼痛在他知道骨转移性网站,,尽管高剂量类固醇治疗后升级第二rhTSH注入成为可控的只有阿片类药物。三天之后第二个rhTSH注入(即。,2days after administration of 7.2 GBq of radioiodine), a spastic paraparesis occurred. Despite anti-edematous therapy with 10% mannitol, furosemide, and continued high-dose steroids, the paraparesis progressed within hours to a complete spastic paraplegia due to a pathological 7th thoracic vertebra fracture and spinal cord compression that were confirmed by an MRI. The paraplegia required immediate surgical decompression, which was feasible, since the patient's radiation dose rate was already below the regulatory limit. At the time of surgical procedure the radiation dose rate of this patient was below 32 microSv/hour. None of the surgical team personnel or nursing staff which took care of this patient during or after surgical procedure reached the monthly or annual receivable dose (regulatory limit in Slovenia is 20 mSV/year). We did not expect such a detrimental course, especially for the first rhTSH-aided RIT ended well. It is possible that neurological symptoms were triggered by rhTSH-aided RIT.

在另一个病人先前已知的室上性心动过速,心房纤维性颤动的一集快速心室反应是指出在第二次rhTSH注入第三rhTSH,最有可能造成伴随发烧由于rhTSH注入和不伴有甲状腺功能亢进。问题也出现流感样综合征的病人由于rhTSH注入和头痛,实验室parametra排除感染性发烧的原因。纤维性颤动持续了一天,退热剂治疗开始后结束。这种不利影响的温和年级前观察放射碘政府三天,导致不良事件的强度没有变化。

4所示。讨论

我们组的患者给予rhTSH-aided RIT转移DTC表示,据我们所知,第二大相关的出版系列来说,这种模式已报告的结果。病人有多种不利预后特征超过65和61% - 72%,超过70年的历史,都有远处转移,56%的骨头,有一半的人也有软组织转移,50%有许特耳氏细胞或低分化乳头状或卵泡组织学。解释的一般脆弱,我们最重要的纳入标准是无法接受失去,因为一个或多个先进的时代,伴随的严重疾病,晚期DTC或历史严重的甲状腺肿瘤的恶化症状或失业的期间。除此之外,我们的病人进行预处理,94%收到THW-aided RIT(中位数5治疗,平均累积活动,27.89 GBq), 67%, EBR,和44%,化疗。

尽管我们的患者人群的“不利的形象”,七18(39%)的患者结果表明rhTSH-aided RIT的一些治疗中获益,从瞬变期间疾病稳定rhTSH-aided研究院,疾病进展后最初几rhTSH-aided研究院突然下降公关,和改进后每个rhTSH-aided研究院与疾病进展,包括肺癌骨转移和减少的回归。公关和SD的时期,大部分的患者更少问题DTC与PD的时期。然而,不出所料的特点,61%的患者PD,尽管一个或多个rhTSH-aided二次创业和66%在随访期间死亡,9例(50%),因为远处转移的进展。

与其他出版系列(8,17- - - - - -19,25- - - - - -27),我们的临床受益率(39%)属于低端(40% - -73%),和我们的死亡率可能因为长期随访,到高端频谱(0% - -33%)。然而,我们的病人似乎是年龄的增长,包括一个更高比例的骨转移患者,不宜组织学,或两者兼而有之,更严重比大多数其他的出版系列进行预处理。此外,必须做出比较谨慎,因为最少量的系列和不同的反应条件和后续的长度在不同的研究。

尽管先进的年龄,虚弱,和沉重的肿瘤病人的负担,rhTSH是可以接受的,但是我们的一个病人(不包括副作用。16)。尽管类固醇预防,他rhTSH注射后不久,他遭受了严重的骨骼疼痛升级和呕吐和病理性骨折的第七胸椎脊髓受压导致痉挛性截瘫需要立即手术减压。本例中是其他地方类似病例报道12- - - - - -19]。病人缺乏应对高剂量的类固醇和记录预防和治疗肿瘤的快速增长后,先前THW-aided RIT表明这个不良事件可能的后果不仅仅是肿瘤水肿,但增长rhTSH之后。然而,另一个病人在我们的系列(没有。13)与类似疾病特点及术前用药法没有临床证据的肿瘤扩张rhTSH三门课程后,取得至少瞬态疾病稳定。此外,没有我们的患者颈部、纵隔、肺转移经验的呼吸困难或窒息的感觉,可能与肿瘤相关的水肿,和六个十骨转移患者报告不,和三个rhTSH十只有轻微的升级的骨骼疼痛之后,不如经历了与之前失业的强度和持续时间。因此我们分享意见25),即使在已知或疑似患者转移在密闭空间,rhTSH申请罗切斯特理工学院的航拍通常并不存在一个显著的风险是否采用特别的谨慎和类固醇的报道。

目前的研究证实和扩展我们的早期的发现(20.,28]患者组织学证实许特耳氏细胞癌经常表现出吸收,有时获得临床效益,从大型放射碘的活动。众多131 -我狂热的病变检测的五,六组织学等患者,以及我们经过放射检查患者最长和最广泛的反应属于这群。唯一其他以前公布的许特耳氏细胞癌患者给予rhTSH-aided RIT也放射碘吸收posttherapy扫描,但这似乎没有回应治疗(19]。

我们的研究有一些重要的局限性。首先,它的设计是观察和潜在只有rhTSH-aided RIT组件的患者的整体治疗,随访是相对较短。此外,所有的比较和观察被选取。其次,由于我们没有进行剂量测定法或经验调整放射碘活动快131 -我euthyroid条件下间隙23我们可能使用一个次优的放射碘活动。我们省略剂量测定法包括著名的原因这机动的局限性11,29日),希望闲置虚弱病人额外的过程,和额外的成本rhTSH这个过程。此外,我们注意到我们的知识只发表的一项研究[20.)调整了放射碘活动rhTSH而失去。

另一个限制是,非均质性课程的数量和累积rhTSH-aided RIT的活动,特别是在最近的数量和THW-aided RIT之前,EBR,和化疗,很难衡量程度PRs或疾病仅仅归因于rhTSH-aided RIT稳定。例如,除了两个六rhTSH-aided航拍患者临床益处EBR有或没有第一rhTSH-aided RIT化疗前1 - 3个月内。然而,临床益处似乎是主要或完全归因于rhTSH-aided RIT的长期部分应答器在一个病人(病人2)和SD(没有。17),长间隔(分别为27日和9个月,因为之前的治疗。

一个开放的问题是是否继续RIT严重患者积极治疗,但功能转移,在人形态达到只有短暂的疾病稳定。在我们的机构现在每一个这样的病人的医生团队,参与治疗甲状腺癌患者(包括外科医生,pro-rhTSH-aided RIT,主要是因为他们相信这是最后一个可能的治疗),并决定是否继续rhTSH-aided研究院依靠团队提到的决定。主要是我们试图继续rhTSH-aided研究院只要可能,尽管罗切斯特理工学院的航拍的预处理,只要有成功的可能性最小。有时疾病稳定意味着重要的临床缓解。应该考虑招收这类患者在临床试验中分子的方法,在可行的情况下。

最近,从研究所Goustave-Roussy额外的结果数据(IGR) Villjuif,法国,表明在遥远的转移DTC设置,罗切斯特理工学院的航拍是最有效的在年轻患者小,功能软组织病变(30.]。这些数据还表明,> 95%的CRs RIT可以实现分级管理27 GBq 131 -我。我们和其他的研究数据7,17,19,20.,25,27,29日,30.]证明rhTSH-aided RIT的晚期转移性DTC是安全的,可能是有效的。RhTSH-aided RIT改善病人的生活质量和工作能力4- - - - - -6,14和减少辐射暴露在extrathyroidal箱内16]。rhTSH的对比试验和失业的作为一个兼职RIT可能高度相关的临床结果,和可行的,在这些早期患者。

总之,使用rhTSH提供的可能性高剂量RIT转移DTC患者,否则将无法接受这种治疗由于无法忍受的风险或严重不良反应的临床甲状腺功能减退失业的。RhTSH-aided罗切斯特理工学院的航拍在大多数病人将副作用降到最低,提供治疗晚期DTC患者即使在一些好处。

确认

作者感谢罗伯特·j·马洛对本文编辑援助;这个独立的医学编辑的服务提供了在一个不受限制的教育拨款Genzyme欧洲BV Naarden,荷兰,rhTSH制造商。