文摘
甲状腺激素在成年人的大脑发展,至关重要。感兴趣的,甲状腺激素水平的波动在不同时期在发展和一生中可以对精神疾病表现和对治疗的反应的影响。这里我们回顾研究甲状腺功能评估精神分裂症,有关pituitary-thyroid轴之间的相互关系和主要neurosignaling系统参与精神分裂症的病理生理学。这些包括羟色胺,多巴胺,glutamatergic和gaba ergic网络,以及髓鞘形成和炎症过程。可用的证据支持,甲状腺激素在精神分裂症和放松管制是一个常见的特性,影响甲状腺激素的内稳态的微调至关重要的大脑网络需要进一步研究。
1。介绍
1888年的一份报告委员会的临床伦敦社会探讨甲状腺功能减退与精神病协会(1]。毫不奇怪,考虑到甲状腺激素对哺乳动物大脑发展的重要作用,甲状腺激素的影响(黑色)调制的情感性疾病和行为的研究仍然是一个大道在情绪障碍的病理生理学2- - - - - -12]。侧,研究发现关键的大脑神经递质系统的TH调制(12- - - - - -15glutamatergic]包括多巴胺、血清素激活的,gaba ergic网络(14,16- - - - - -20.]。本文中阐述了,misregulation这些途径,以及髓鞘形成和细胞因子的参与,是精神分裂症的大脑的特殊的意义18,21- - - - - -23]。
精神分裂症是最严重的精神疾病之一,据估计全世界患病率0.7 - -1.0%的人口。它通常病程慢性衰弱,许多患者对药物的反应不好和痛苦频繁和扰乱复发。此外,它伴随着一个伟大的社会成本的生产力损失和治疗相关的费用(21]。其核心功能包括认知障碍、妄想、幻觉、意志和情感反应和无组织的行为改变。现在清楚的是,精神分裂症的异质性和复杂性是临床和病原学的水平,这复杂的障碍来自一系列不正常的遗传性状之间的相互作用和环境“侮辱”,这可能在胎儿期开始行动(21]。清楚地了解精神分裂症的分子机制(s)是难以捉摸的,和没有生物标记已被确认。实际上,生物标志物可能很难找到如果疾病结果从一个微妙的放松管制在生物网络对心理健康和行为的影响。在这种背景下,调节器的转录活动和他们的运营商/受体是好的候选人在弥合精神分裂症的遗传和环境因素。其中包括TH (24]。
这么循环,激素原甲状腺素(T4)和活性代谢物3、5、3′三碘甲状腺氨酸(T3),是亲脂性的分子由血浆和脑脊液(CSF)的蛋白质。这些分子发挥其功能主要是通过甲状腺受体结合T3高亲和力,充当ligand-inducible转录因子调节T的表达式3响应的基因。尽管如此,也可能通过快速nongenomic行动(25]。TH时机和适量的行动是至关重要的正常神经发育和成熟的中枢神经系统(CNS)和成人大脑的正常运行(6]。考虑到他们所描述的角色,它不是完全意想不到的TH和精神疾病之间的联系可能是(24,26]。成人,TH波动与情绪变化相关联,这样TH水平变化是常见的在所有年龄段(精神病人27- - - - - -34]。临床病例报告表明,甲状腺亢进个人不得出现精神病和抑郁34- - - - - -38]。此外,精神病人的临床甲状腺功能减退的发生率从0.5%到8%不等(34,38]。事实上,甲状腺患者,或那些hypothyroxinemia,显示情绪障碍,以及降低动机和抑郁症状增加,这样抑郁症状的患病率接近50%,甲状腺功能减退患者(34,38]。在这方面,研究证明(相关)的波动影响抑郁症,包括TH水平和抑郁状态之间的关系和治疗结果和/或响应时间(39- - - - - -50]。”的注意,似乎重要的情绪改善”能力的抗抑郁药,因为大约50%的难治性患者当TH coadministered变得敏感。特别是,T3政府一直承认加速复苏(51,52),虽然辅助supraphysiological剂量的T4已被证明特别有效的单极或双极型疾病的女性和耐火材料标准药物治疗13]。此外,老年痴呆症病例报道严重的甲状腺功能减退(34,38]。
本文数据群精神分裂症患者TH循环水平将会总结。同时,我们将探索TH和主要生物网络之间的相互作用与精神分裂症有关。
2。甲状腺激素和精神分裂症:与神经递质系统和神经网络的关系
TH和精神分裂症之间的联系是相关的24,26,53]。事实上,几组测量水平,和其他thyroid-related参数,在精神分裂症患者(住院和门诊病人),报道一些异常。这些研究提出了表的编制1。提出报告的收集PubMed数据库搜索使用关键术语如“精神疾病”,“精神分裂症”和“甲状腺激素水平,”和/或指定每个甲状腺激素(总和游离甲状腺素(TT4和英国《金融时报》4)和三碘甲状腺氨酸(TT3和英国《金融时报》3)和促甲状腺激素(TSH)]。随后,最终名单的生成,PubMed-generated年月,源自于参考书目列表文章精神分裂症和/或精神疾病和TH。从我们的分析,到目前为止,15个独立研究的人口群体解决TH的角色发表在精神分裂症患者,评估和/或测量的状态(28,33,54- - - - - -66年]。之前提到的1980年代中期缺乏高灵敏度仪器测量的,专门为自由,是一个障碍。尽管如此,早些时候报道已经提及的甲状腺功能异常在精神分裂症病人和他们的家属,以及患有严重的精神病症状之间的相似之处海波,甲状腺机能亢进和精神分裂症患者(67年- - - - - -69年]。
完全,从文献分析、动态关系出现了。例如,一个简明精神病评定量表(BPRS)值之间的连接,TT4和英国《金融时报》4水平和临床恢复男性精神病患者被报道(58]。同时,罗卡角及其同事的一项研究[60)证明,49%的精神病人,在他们的研究中,表现出显著的变化在一个或多个TH水平,显著地相关性疾病的严重性和海拔高度的水平。此外,临床病例报告显示,甲状腺亢进个人不得出现精神病(35- - - - - -37),一个精神分裂症患者的阳性症状观察到的特征(21),甲状腺个人显示情绪障碍,如降低动机和抑郁症状增加,类似精神分裂症的阴性症状的人的表现(21]。添加这些未发表的工作从我们的实验表明,即使在正常范围内,英国《金融时报》3在葡萄牙男性和女性精神分裂症患者显著降低控制相比,英国《金融时报》4水平显著降低男性患者相比,精神健康个体(数据在会议论文集[70年])。
尽管困难解释、方法论上的局限和异质性的病人,包括复杂的抗精神病药物的历史,总体观察表明TH水平波动可能具有临床意义。这样的观察相关鉴于pituitary-thyroid轴之间的交互和多巴胺,血清素激活的,glutamatergic,和gaba ergic系统,连同任何关联与髓鞘形成和促炎反应,在精神分裂症患者相关的疾病的病因学的影响(14,16- - - - - -20.,22,23,71年]。在精神分裂症的背景下,每一个神经网络将是下一个解决。
2.1。多巴胺系统
多巴胺是第一个神经与精神分裂症相关,在一定程度上由于抗精神病药物的疗效,阻断多巴胺受体D2-like在缓解病人的幻觉和妄想(审查19])。此外,神经影像学研究显示增强黑多巴胺系统的活动,尽管hypofunctionality mesoprefrontal皮质系统,在精神分裂的人72年,73年]。
甲状腺激素,调节多巴胺受体的水平(74年,75年和酪氨酸羟化酶的活性76年- - - - - -78年),cathecolaminergic病原反应酶的途径。此外,它已经表明,多巴胺可能抑制TSH分泌的59),与多巴胺受体阻滞剂治疗导致TSH水平增加或亚临床甲状腺功能减退(79年),甲状腺功能减退可能导致增加多巴胺受体敏感性[74年]。在人类研究中患急病的精神分裂症患者,饶et al。55]分析血清水平的多巴胺之间的相互关系,催乳素,TSH, T4。血清水平的多巴胺被发现精神分裂症患者升高,当其他参数的水平降低了。增加多巴胺活动假设影响垂体分泌功能,和减少该项活动被推断为血清TSH浓度下降的结果。这是进一步的兴趣α1,β肾上腺素能维持deiodinase儿茶酚胺参与活动,因此大脑甲状腺状态(80年]。因此,1型deiodinase障碍可能会导致T下降3水平,改变T4和类型2或3 deiodinase障碍可能反映在减少T4代谢。
2.2。血清素激活的系统
5 -羟色胺(5 -羟色胺、5 -)是一种重要的神经递质。奇怪的是,这是第一个念头在精神分裂症的一个角色相似麦角酸酰二乙氨(LSD),一种化合物争夺和占有5 -羟色胺受体网站,导致精神病症状(81年]。自那以后,也许最有力的证据的5 -羟色胺参与精神分裂症是它的受体发挥作用的机制的非典型抗精神病药物,除了他们的受体选择性高,显示弱直接多巴胺拮抗剂作用[82年]。根据当前视图,血清素激活的信号可能调节影响中枢多巴胺传输,这可能会大大有助于非典型抗精神病药物的治疗效果83年]。总之,观察了5 -羟色胺假说的精神分裂症。提高血清素激活的信号,特别是通过5 -羟色胺2 a受体类型,被认为是参与精神分裂症的病理明确在精神病的早期阶段([84年和审查20.])。另一方面,中央5功能不足可能是一些精神分裂症患者的阴性症状(83年,85年]。
血清素激活的系统之间建立一个联系和TH调制,- et al。86年)测定CSF 5-hydroxyindoleacetic酸浓度(5-HIAA)和高香草酸(HVA)、5 -羟色胺和多巴胺的主要代谢产物,以及等离子体浓度的各种手。5-HIAA明显的浓度与血浆TSH和TT负相关3,HVA显著负相关和等离子TSH, TT3,英国《金融时报》3。这样的结果,表明monoamine-thyroid交互,具有重要意义,因为研究显示减少甲状腺患者[5 -活动87年,88年]和TSH和脑脊液浓度之间的负相关的5-HIAA单相抑郁症患者(89年]。值得注意的是,在一个单独的人口患有重度抑郁症的患者,TSH和5-HIAA[之间不存在相关性90年]。尽管如此,审查的鲍尔et al。13],大多数人类研究甲状腺病人降低5 -响应性的证据,也就是说,可逆和替代疗法。此外,hypothyroid-state-induced动物研究显示,5 -营业额在脑干,其含量增加,以及这些前兆,减少大脑皮层/全脑[91年- - - - - -94年]。此外,报告显示皮质5 -浓度的增加和脱敏autoinhibitory密度(没有变化)51受体在中缝区域,导致大脑皮层和海马5 -释放的抑制解除,在增加皮质52受体敏感性[95年- - - - - -97年]。总之,有证据表明,甲状腺状态影响5 -羟色胺系统在成年人的大脑,反之亦然13]。
2.3。Glutamatergic系统
精神分裂症的glutamatergic假说是基于观察拟精神病药物,如氯胺酮和苯环己哌啶,诱发神经认知缺陷和精神病症状,类似于精神分裂症,通过神经传递的堵塞在n -甲基- d -门冬氨酸(-)型谷氨酸受体(98年]。鉴于谷氨酸/ NMDA受体无所不在地分布在大脑,glutamatergic精神分裂症模型预测普遍皮质功能障碍,特别是hypofunctionality前脑谷氨酸系统(审查16,99年])。此外,支持模型的NMDA受体活动下降可能导致schizophrenic-like行为,动物数据表明,老鼠表示只有5%的正常水平的NMDAR1受体亚基显示行为异常药物诱导的动物模型中观察到的类似精神分裂症的One hundred.]。表型可以改善治疗抗精神病药物(多巴胺和羟色胺受体拮抗剂)。完全,文献证实glutamatergic——和dopaminergic-based系统之间的联系,尤其是考虑到门冬氨酸受体上托管的大脑回路调节多巴胺的释放(99年]。
Mendes-de-Aguiar et al。15]研究T的角色3在中枢神经系统,特别是在调节谷氨酸摄取。团队显示增加神经元生存能力对毒性神经细胞培养时的T3对星形胶质细胞。总之,作者得出结论,T3能够调节细胞外谷氨酸水平调节星形谷氨酸转运蛋白,因此,通过促进神经系统发育和神经保护。在另一项研究中,雄性小鼠血清谷氨酸受体受体激动剂和拮抗剂治疗TH水平评估(101年]。结果表明,兴奋剂管理TSH浓度增加,而对手TSH和TH血清水平下降,表明内源性兴奋性氨基酸能在TH分泌的调节102年]。这些研究与报告协议谷氨酸和其他内源性兴奋性氨基酸,如L-aspartate、n -甲基- d kainate,和丙酸amino-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole调节垂体前叶激素的分泌能力以及神经内分泌调节垂体轴(审查103年])。
2.4。gaba ergic系统
GABA的作用(δ氨基丁酸酸)-ergic系统在精神分裂症的发病机理主要来自neuropathologic研究[104年]。具体来说,吊灯神经元,GABA中间神经元亚型,对GABA减少疣状,可能与BDNF减少信号或NMDA受体功能不良。此外,upregulation突触后-受体,减少两个一起谷氨酸脱羧酶(GAD) 67和reelin(一种蛋白质colocalizes gaba ergic中间神经元),描述的是精神分裂症患者(105年]。GAD67和reelin参与谷氨酸转化GABA和突触可塑性和/或neuromigration。
TH的可能性影响gaba ergic系统在1960年代首次提出并从那时起多个研究了这种关系的各个方面,完全表明一些人类神经疾病涉及gaba ergic系统有关甲状腺功能障碍。总的来说,恩斯,特鲁多(熟练地回顾了的14),TH GABA ergic系统的作用可以发生在多个水平,包括电路形成,参与合成和代谢酶的GABA和谷氨酸,GABA释放和再吸收,GABA受体。例如,在大鼠模型中,thyroidal地位已被证明影响抑制皮质gaba ergic电路的发展(106年]。此外,新生儿甲状腺功能减退是迦得证明导致减少新生儿大脑的活动在不同的脑区(107年,108年),虽然不是在成年人的大脑。此外,T3政府增加了加速发展迦得活动在活的有机体内和在体外模型(109年,110年]。此外,其他研究显示低GABA的另外两个酶活性代谢,GABA转氨酶和琥珀semialdehyde脱氢酶,在甲状腺动物(111年),T3更换恢复活动回到控制水平(112年]。老鼠在GABA浓度水平,新生儿甲状腺减少了整个大脑谷氨酸和GABA浓度呈现,从出生到产后2小时内30天(113年];有趣的是,水平没有发现在动物呈现增加甲状腺亢进(114年]。相比之下,整个谷氨酸和GABA水平升高在甲状腺动物(115年)(甲状腺呈现当成年人),按照,迦得增加活动还指出。这些观察结果的可能的不同的影响根据不同的发展阶段。动物的数据呈现亢进者之间不和谐的研究。总体而言,证据仍表明相关性,虽然TH水平之间的正相关和gaba ergic在大脑发育中的作用和负相关在成年动物并不总是一致的发现14]。增加这些观察结果,研究表明,影响GABA释放和再吸收。例如,在在体外准备的突触体,从成年鼠大脑皮层,低浓度的T3T的,但不是4或rT3,depolarization-induced GABA版本增加了一个直接nongenomic机制(116年]。在GABA受体水平,研究表明TH直接nongenomic对GABA的影响一个受体复杂,特别是,在GABA的存在,T3抑制GABA-stimulated Cl−电流在鼠前脑膜和其没有引发Cl−当前的(117年,118年]。另一方面,GABA能影响TH功能;GABA能抑制TSH-stimulated TH释放甲状腺,影响垂体TSH分泌。
足够的角色后代的母体甲状腺甲状腺功能状态发展,艾哈迈德的报告等。119年),次于/甲状腺机能亢进动物模型在大坝,尤其值得注意的关于TH-GABAergic系统相互作用。这项研究表明,母体甲状腺功能减退引起单胺水平和乙酰胆碱酯酶活动的减少和增加GABA含量的后代。这是伴随着抑制Na+K+atp酶、钙2 +腺苷三磷酸酶,毫克2 +atp酶活性在不同的大脑区域。另一方面,母体甲状腺机能亢进产生逆向效应。作者得出结论,母体甲状腺功能减退,甲状腺机能亢进可能诱导抑制性和刺激的影响,分别在兴奋性突触神经传递在后代的大脑119年]。
2.5。髓鞘形成和细胞因子
髓鞘形成的TH参与调节和/或少突胶质细胞的功能,中央过程神经网络的调制,是精神分裂症的兴趣,参与的白质被牵连(22,71年,120年- - - - - -123年]。
TH水平之间的关联和髓鞘形成报告。甲状腺功能减退与髓鞘化延迟在几个脑区(124年,125年]。此外,myelin-related基因,显示在后期精神分裂症脑表达下调,包括环核苷酸磷酸二酯酶,myelin-associated糖蛋白,转移,v-erb-b2 erythroblastic白血病病毒致癌基因同族体3 (122年),是由TH。同时,在确定细胞周期基因变化观察,从微阵列分析精神分裂症患者(123年),尤其有趣,因为两个基因,细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1 c (P57),少突细胞分化的核心,已经被证明是早期在暴露于TH细胞周期调控基因,“提示”基本触发器少突细胞分化[126年,127年]。
髓神经异常/ psychiatric-diseased大脑经常出现炎症组件。在精神分裂症,证据从临床数据支持一个潜在的致病作用的细胞因子表达升高。童年和成人精神分裂症的特点是高表达il - 1、il - 6和TNF -αCSF,以及改变细胞因子或细胞因子受体表达(23,128年]。虽然许多细胞因子可能健康noninflamed系统中几乎检测不到,他们感应(异常或响应炎症触发)在免疫和神经胶质细胞,如星形胶质细胞和小胶质细胞,可能发挥重要作用在神经细胞内稳态的放松管制,造成巨大后果的少突细胞功能和髓鞘形成(审查71年])。在这条线,提到有关而不是deiodinases监管活动中扮演着重要的角色在正常代谢条件,其他调节机制可能参与TH新陈代谢在病理生理条件下,可能重叠与已知相关发展的精神分裂症。在这些条件下,改变TH代谢状态可能发生[nonthyroidal疾病(NTI)],它的特点是减少血清T3(129年,130年),由于减少extrathyroidal T的转换4成T3由1型deiodinase,没有增加血清TSH (131年,132年]。在这些研究中,TR发现了1表达下调(NTI)的动物模型,和类型3 deiodinase活动是调节肝脏和骨骼肌的危重病人。相应地,是什么使得这些观察的兴趣,schizophrenia-TH-inflammation相关性,是在网站的局部炎症,在动物模型诱导基因定点细菌内毒素(脂多糖)管理、deiodinase 3型活动强烈诱导的炎症细胞,建议加强当地T的退化3(132年]。
2.6。甲状腺激素和神经递质
TH精神分裂症的病理生理学的作用更值得注意的是在考虑可能的函数作为神经递质。一种神经递质作用T的突破假说3提出在内分泌学领域在1970年代由Dratman和合作者133年),基于colocalization TH与去甲系统(134年]。考虑到巨大的角色(T)3在大脑中,这并不出人意料。其中,T3促进分化星形胶质细胞,介导小脑星形胶质细胞和神经元增殖,参与组织细胞外基质分子通过星形胶质细胞(15,135年]。最近,斯坎兰和团队(审查136年)有了类似的神经递质功能3-iodothyronamine (T(1)),一个分子提出的结果从一个独特的合成deiodination途径从T的脱羧产物4或rT3。激素T3据报道,积累达到高浓度神经末梢的突触体(137年,138年Ca)和释放它2 +端依赖机制(139年]。在在体外研究发现T1AM块的转运蛋白胺/神经递质多巴胺,去甲肾上腺素、5 -羟色胺。有趣的是,T1AM与高亲和力结合trace-amine-associated受体(TAAR) [136年,140年),一类G-protein-coupled受体和遗传连锁研究表明显著TAAR基因之间的联系和对精神分裂症的易感性141年]。
3所示。甲状腺激素和精神分裂症:人类研究考虑
甲状腺激素是广泛分布在大脑中,与众多的影响中枢神经系统包括一个假定的影响在精神疾病的发病机制。表明这种相互关系,成功的治疗情感障碍通常包括共同服用的。尽管这些观察,分子的行动(s)或许构成了TH mood-modulating属性的成年人的大脑只有最近成为更大的利益。报道时,这种类型的分析,三个主要的方面是神经精神本质的社区将和/或考虑当前和未来的研究:(i)抗精神病药物的影响,(2)测定CSF水平的TH,和(3)引入纵向研究产前、新生儿、儿童和/或TH状态,相关开发精神分裂症倾向在成人的年龄,尤其是高危的后代(如家族性精神分裂症的历史),以及家族水平相关性。这些科学家将概要地讨论。
3.1。抗精神病药物对甲状腺激素的影响地位
文献报道安定药物deiodinases活动的影响,以及在N-glucuronidation TH,结果在水平。即常用抗精神病药物氟哌啶醇可以增强2型deiodinase,而氯氮平降低2型但增加3型deiodinase活动在一些大脑区域(142年]。此外,一些抗精神病药物,如氯氮平,piperazine-containing药物进行N-glucuronidation。考虑到酶UDP-glucuronosyltransferase负责glucuronidation TH和某些精神药物143年),竞争机制可能有利于TH水平变化(65年]。最后,它也可能值得考虑,即使在没有改变的情况下循环水平的观察,管制deiodinase活动可能影响TH的时空分布和当地法规(144年,145年]。
3.2。血清和CSF甲状腺激素水平评估
脑脊液样本的测量的水平更有可能代表大脑内稳态。不仅会增加的这种类型的分析已经完成识别精神分裂症疾病标记(例如,146年和审查147年]),但它也将填补的空白有关TH含量测量的精神分裂症患者的CSF这样缺乏研究。就可以做到这一点的方式类似于阿尔茨海默病人口研究,揭示rT3水平的CSF改变并没有反映在血清样品(148年]。
3.3。家族、产前、新生儿和儿童早期甲状腺的地位
在开发过程中TH起到至关重要的作用在中枢神经系统的发展,包括在大脑细胞结构,神经生长、突触发生(149年- - - - - -151年]。因此,它遵循甲状腺地位和时间在开发期间,包括新生儿,对行为产生重大影响,运动能力,演讲,和认知2- - - - - -8,152年]。此外,鉴于胎儿充足供应的依赖于母亲,这是有关考虑孕期母体甲状腺状态;例如,孕产妇hypothyroxinemia导致减少T4可用性胎儿的大脑,与神经心理障碍的孩子153年]。神经发育可以恢复到正常范围内对TH补充的新生儿甲状腺功能减退(154年),虽然微妙的异常留在这些孩子。这种观察进一步与动物相关的工作结果,表明TH地位,甚至造成,可能会影响在中枢神经系统内神经兴奋性突触传递119年]。完全,地位似乎相关预处理和产后时期,还有关键时期,大脑的不同部分和/或中枢神经系统方面的发展是敏感TH供应(155年]。因此,为了进一步了解TH对行为的影响,它不仅会感兴趣的调查TH地位在成年后在情绪和认知障碍,但也在开发过程中改变荷尔蒙环境如何影响成人行为(如最近被证明是其他激素,如糖皮质激素(156年,157年])。有趣的在这方面,它将进一步拓宽甲状腺评估研究,包括精神分裂症患者的精神健康的兄弟姐妹。
4所示。结论
精神分裂症患者的甲状腺激素评估提出了特别的挑战。通常,患者的异质性,包括许多复杂的抗精神病药物的历史,显示可能的一个“干净”的TH基底决心在疾病状态。感兴趣的放松管制的pituitary-TH轴继续给pituitary-thyroid轴之间的交互和多巴胺,血清素激活的,glutamatergic,和gaba ergic系统,连同与髓鞘形成的关系和促炎反应强烈与精神分裂症有关。这些网络的调整及其对疾病病因的精确含义当然需要进一步调查。
确认
目前的工作是由格兰特POCI SAU-ESP / 58757/2004从葡萄牙科学基金会(FCT /菲德尔)。nc是支持的奖学金由FCT SFRH /桶/ 51057/2010。