文摘
促甲状腺素受体抗体(TRAb)作为刺激存在或血清中抗体阻断(中性TRAb最近被确认)。GD的临床特征时刺激TRAb占主导地位。但TRAb临床表型和结果之间的关系还不清楚当使用目前的分析方法。因此不存在共识对其效用在GD的诊断和预测结果。最常用的TRAb化验,测量甲状腺结合抑制免疫球蛋白(TBII或“受体分析”),不区分刺激和阻止抗体。然而,更加昂贵,技术要求和更少的免费“生物化验”区分他们的能力来刺激环腺苷酸或失败。未能区分TRAb类型和其异构分子和功能性质TBII有限使用GD诊断和区分从其他形式的甲状腺毒症。目前2 nd-3rd代受体分析高度敏感和具体用于此目的。TRAb化验也应在适当的孕妇。当前数据不支持它的使用在预测结果有显著差异的分析方法,人口特征和研究设计在公布的数据,导致缺乏共识。
1。介绍
甲状腺机能亢进的免疫发病机理(GD)是一个故事,继续发展。GD是独特的在自身免疫内分泌疾病潜在的免疫扰动导致甲状腺刺激而不是其功能或结构抑制。基因的贡献(MHC、CTLA-4 PTPN22)和环境影响(吸烟、压力、毒品、微量元素)的病因学GD广泛被描述(1- - - - - -6]。这个复杂的遗传和环境相互作用的结果生产促甲状腺素受体抗体(TRAb)刺激TSH受体(TSHR)和GD的近因。他们的精确作用extrathyroidal GD的表现目前正在调查(7]。
最早的描述甲状腺刺激器在GD 1956年由亚当斯和Purves [8]。发现这个“长效甲状腺刺激器(背阔肌)”导致进一步尝试描述它(9]。背阔肌是TSHR的目标抗原(10),研究显示这些“甲状腺刺激器”TSHR GD实际上是自身抗体;也就是说,TRAb。TSHR之间的交互的复杂的性质和TRAb优雅演示了使用先进的技术,和TRAb的分子和晶体结构已经详细描述(11- - - - - -14]。似乎直观测量TRAb因此,GD的近因密切参与其发病机理,将协助其诊断和管理。然而,无论是争论一直在临床实践证实。TRAb测量之间的关系使用目前可用的化验和GD是复杂的,需要理解医生,如果他们要正确地解释在临床实践中。
目前化验检测TRAb在95 - 96%的受试者与GD尽管只有一些可以证明他们的功能特性15]。然而,没有共识在诊断和管理GD对其的作用,及其在预测实用程序的结果。TRAb固有的功能性质,研究设计的变化,测定方法造成了这种不确定性。
2。TRAb的结构及其与TSHR GD
TRAb是异构分子结构和生物活性的变化过程中疾病倾向。他们可能会刺激TSHR(促甲状腺antibodies-TSAb)或阻止其活动(甲状腺阻塞antibodies-TBAb) [16]。临床表型是由反对actions-thyrotoxicosis TSAb占主导地位时,他们之间的平衡和甲状腺功能减退TBAb占主导地位。中性TRAb最近也被隔离在GD尚未定义及其作用(17]。TSAbs可能接受亲和力成熟和绑定TSHR高亲和力,尽管细节不准确地知道18,19]。TRAb新分类提出了基于能力刺激或块古典环腺苷酸(营)和模non-cAMP信号通路。这种分类功能更准确和智力更有吸引力16]。
TSHR G protein-coupled受体,具有分子结构一致的。细胞外组件由一个富亮氨酸重复域(上)和一个铰链区(人力资源),它链接到7跨膜域和胞内组件。越来越重要的作用,人力资源的结构和功能正在定义(20.,21]。有主要的合成研究,转化后修改,脱落的α子单元和释放的影响α亚基在TSHR [22- - - - - -25]。的α亚基似乎TRAb形成的主要自身抗原(23,26]。
TRAb与TSH一样,绑定的凹面上。最近的结晶研究使用TSHR刺激人类单克隆抗体M-22显示几个残留的重要性在这个凹面的绑定过程(27)这似乎是针对抗体(13]。这些残留物可能不是特定的本地TSH的信号。绑定后TSHR, TRAb刺激cAMP-dependent信号转导(还有non-cAMP-dependent信号通路)导致甲状腺激素分泌增加(最终28]。GD的临床特征从而产生当TSAb支配。主要TBAb产生相反的效果。
3所示。测量TRAb
3.1。试验方法和灵敏度
目前有两种方法来测量TRAb [29日]。(1)使用我的“受体分析”125年标签TSH对临床使用免费的商业。(2)“生物”使用培养细胞,测量营地生产作为TSHR刺激或抑制的指标,仍在研究最常用的设置(表1)。
3.1.1。受体化验
受体分析衡量“thyroid-binding抑制免疫球蛋白”(TBIIs);即抗体阻止绑定的TSH体外TSHR的准备,因此不区分TSAb和TBAb血清样本。一些人不主张常规测试TRAb在GD坚称这是次要结果作为临床和生化特征识别功能特征的主要TRAb GD患者。这些化验的TRAb之间缺乏相关性和GD的临床和生化严重性及其相关结果可能确实是无法区分TRAb的功能性质。因此他们不准确预测每个病人的GD表型。这些化验也大幅intermethod多样性。据估计,interassay变异系数之间各种商用化验是15.2 - -21.6%30.]。他们是商业免费,易于执行(表1)。
虽然第一代TBII化验使用猪细胞和牛贴上TSH只有50 - 80%[的敏感性31日),第二代化验使用重组人类TSHR据说90 - 99%敏感和特定[95 - 100%32- - - - - -34]。第三代化验使用人类单克隆抗体TSHR刺激是更好的(35)与改进的敏感性(97%)相比,第二代化验(94%)在一项研究[36]。
仍有少数人留下来GD TRAb -即使现代TBII化验使用。他们通常有轻微的疾病,甲状腺肿较小,对探讨[RAI吸收很小37]。在最近的一项研究中,只有1.4%的一群未经治疗的甲状腺患者在这一组使用第三代试验(38]。推测,他们有intrathyroidal TRAb生产流通不溢出,或甚至第三代TBII化验太不敏感了。现在可以使用全自动TBII化验,应该提高他们的使用39]。
3.1.2。生物分析
生物化验对比测量TRAb刺激或抑制TSHR的能力的活动。他们测量的生产营当sera-containing TRAb暴露于TSHR FRTL-5等细胞制剂或赵40,41]。因此,他们能够区分TSAb和TBAb。然而,他们在预测的敏感性GD复发仍然是令人惊讶的是可怜的一些研究显示[42]。这可能与TRAb固有的属性(例如,抗体阻断和刺激的活动,非常相似的受体结合特性和亲和力TSHR)或抗体干扰这些化验,结果难以解释。最近生物使用荧光素酶报告基因的细胞系表达TSHR低技术要求和更迅速地完成43,44]。
分析利用修改TSHR,替换一些氨基酸残基的促黄体激素受体(LHR),同样得到了令人鼓舞的成果。这些荒唐的TSHR-containing试验系统,例如使用Mc4 TSHR的氨基酸残基262 - 368取代了人类的野生型受体残留鼠LHR的262 - 334年,似乎在实验条件下表现良好(45,46]。
生物分析目前仅限于研究在许多中心。虽然他们提供TRAb的功能状态的信息,他们的使用被限制,因为费用,技术专长和执行所需的时间。此外,当前的TBII效用分析与临床和生化特征预测的功能地位TRAb在GD赋予他们一个优势生物化验。然而,随着推进技术必须克服上述缺点26]。
3.2。TRAb化验和特异性
当前TRAb化验缺乏特异性和在其他甲状腺疾病可能是积极的。最近的研究表明,一个重要的少数民族与无痛性甲状腺炎(9.2%)和亚急性甲状腺炎(6.7%),甲状腺功能减退(9%)和多结节甲状腺肿(17.2%)是TRAb积极使用受体分析(36,52]。目前化验无力功能定义TRAb也许可以解释缺乏特异性。
4所示。TRAb诊断的甲状腺
4.1。建立一个GD的诊断和区分从其他甲状腺毒症的原因
一些人认为TRAb化验不需要为其鉴别诊断诊断GD和从其他甲状腺毒症的原因。如果非特异性的临床症状和体征,他们提倡使用放射碘(RAI)显像GD有别于其他甲状腺州(53]。在一些中心约20%的“不确定的起源”即使在RAI探讨[54,55],尽管回顾成本效益分析对比超声在GD放射碘闪烁扫描法,它发现了一个高灵敏度(97.4%)和特异性(98.8%)与同样好的阳性和阴性预测值RAI (56]。一些人认为化验甲状腺过氧化物酶抗体等其他抗体(TPOAbs),目前只有大约80%的GD但更容易执行和自由和更低的成本,可以用来代替TRAb。TPOAb低敏感性和特异性在这种背景下,因此在我们看来并不是很有帮助。因此RAI吸收扫描和TPOAb化验不足用于常规临床鉴别诊断的甲状腺。
GD难以诊断的少数患者甲状腺肿,明显的临床特征,也不见了。TRAb的支持者认为,敏感和容易执行的可用性,相对廉价的化验应该TRAb的诊断检查中必不可少的工具。它的高灵敏度确保几乎所有科目与GD捡起。这是很重要的,从实用的角度在一线治疗中心对GD和其他甲状腺状态不同。大多数临床医生对GD最初硫酰胺,之前给RAI治疗复发(57]。他们还治疗毒性结节性疾病(几乎所有TRAb负)RAI作为第一线治疗后(通常使他们euthyroid硫酰胺)(58]。使用TRAb因此帮助这个决策过程处于初期阶段。还有一个经济理由使用相对廉价的TRAb化验不使用更加昂贵和笨重的甲状腺显像。在TRAb化验中心已建立程序和便宜,这个微分在费用甚至更大。当前在诊断中使用TRAb GD似乎是由传统,费用,和合适的可用性分析。
5。特殊情况
5.1。怀孕
GD负责近85%的0.1 - -0.4%的妊娠甲状腺机能亢进(复杂的59,60]。经胎盘的通过TRAb引起胎儿或新生儿甲状腺功能亢进在1 - 5%的怀孕妇女现在或过去的GD [61年]。在大多数孕妇,TRAb水平开始下降在妊娠20周,因为妊娠免疫调制;免疫环境符合Th2范式在怀孕期间激素的重要角色和调节性T细胞在这一过程中不在本文的范围之内(62年]。的持续高水平的TRAb在妊娠晚期(22日至26日周)之间增加胎儿的风险,指出需要密切监测与产科和新生儿专家。有些人会限制怀孕后期TRAb测试只有那些母亲高滴定度在怀孕的前三个63年]。尽管调查人员试图关联TRAb活动在胎儿和新生儿的母亲和新生儿GD,没有共识。一些调查人员发现产妇TRAb > 40 U / L(使用人类重组受体化验)预测新生儿GD [64年]。日本调查人员还发现,母亲对GD RAI, TRAb水平明显高于在交付交付那些婴儿和新生儿甲状腺机能亢进相比那些没有(65年]。
当前在怀孕迹象TRAb测试如下(66年]。(一)当前GD, thionamide疗法。(b)以前的放射碘治疗或手术即使euthyroid GD - 2 - 10%的胎儿和新生儿甲状腺机能亢进的风险。(c)以前的历史提供一个婴儿和新生儿甲状腺机能亢进。
受试者有先前的GD在缓解期(即。,on no drug therapy), do not need TRAb testing as their euthyroid state implies the absence of significant levels of TRAb and therefore no risk to the foetus.
5.2。免疫重建综合症
现代淋巴细胞消耗药剂,如阿仑单抗(坎帕斯),一个anti-CD52单克隆抗体,引起甲状腺功能障碍在一些少数的患者中,多达30%当用于治疗多发性硬化症。这种免疫重建综合症也可能出现在高效抗逆转录病毒疗法(HAART)艾滋病毒感染,并从GD病人骨髓移植(67年]。这些主题开发GD, TRAb有察觉。阿仑单抗和鸡尾酒疗法的机制诱导GD似乎天真的CD4 t细胞扩张,而移植物抗宿主病在骨髓接受者可能占(67年]。
5.3。眼病变
很大一部分的主题与GD临床上明显的坟墓”之影响(去),估计各研究在30 - 50%之间。看到危险的疾病发生在约5% (68年]。症状和体征的共存GD在大多数他们帮助建立一个准确的诊断。
然而,TRAb化验是强制性的在两种情况下:(a)诊断的少数发生在一个孤立的障碍没有症状或GD的迹象,(b)在甲状腺病人很少会发生时。
6。TRAb当GD治疗会发生什么变化?
thionamide疗法和甲状腺手术减少TRAb GD。硫酰胺,降低TRAb主要由他们的免疫调节作用69年,70年]。通过手术清除抗原,TSHR [71年),可能通过T和B淋巴细胞凋亡后高水平抗原释放在手术过程中(25]。TRAb RAI治疗的影响是不同的。最初上升TRAb RAI后紧随其后逐渐下降(72年]。这个最初的增加可能是由于TSHR抗原后组织遭到破坏,RAI的释放。RAI-induced抑制T调节细胞(TReg)也可能造成73年]。TRAb级别的调制后上述三种形式的治疗建议的持久性TRAb在显著水平将进一步预测复发。然而,这个故事还远不清楚。
7所示。GD TRAb预测复发
目前TRAb化验无法预测GD的缓解与复发仍然是一个很大的缺点。预测工具(例如TRAb可能把病人从长,有时复杂的药物机制和潜在的严重副作用。能够预测GD的课程也会促进与RAI的早期的治疗或手术。预测复发的临床效用不足时使用临床数据(甲状腺肿体积,GD的家族史,年龄,性别,吸烟,等等)和生化/免疫数据(甲状腺激素水平,TRAb水平,治疗期间TRAb率下降,等等)单独或组合。
GD的早期尝试使用TRAb预测缓解了这一荟萃分析表明,缺乏TRAb预测抗甲状腺药物治疗后缓解期(47]。但这种分析的实用价值是可疑的和有限的近25%的受试者被误诊(29日]。虽然大规模,well-powered缺乏前瞻性研究解决这个问题,一个简短的检查从过去十年的数据使用TRAb GD的预测结果是必要的(表2)。
TRAb预测价值的分析诊断截止值为1.5 U / L,很低,而不是高的临床效用在2002年出版的早期研究[74年]。后来的研究试图利用TRAb阈值高,和测量过程中各点疾病改善其预测价值。截止10 IU / L以上6个月增加了阳性预测值(PPV)在一项研究的97%。但阴性预测值(NPV)太低临床实用程序(48]。在随后的多中心前瞻性研究发现后2年内停止抗甲状腺药物(ATD) 49%的96例复发。在这项研究中TRAb的水平10 U / L以4周后停止ATD PPV 0 f 83%和62%的NPV(特异性为92%)。但TSH也以4周后停止ATD PPV为70%和消极的预测(NPV)价值62%的复发(49]。另一项研究中利用这一事实甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)检测在GD可用于优势结合TRAb增加复发的预测价值。71.8%的131 GD患者复发在后续10 - 77个月49]。复发的PPV为100% > 5000 U /毫升的截止时用于TPOAb和TRAb > 6 U / L(表2)。卡佩里和他的同事研究了216例GD预期为120个月。之后他们在诊断和测量TRAb每6个月的时间学习。TRAb在诊断> 46.5 U / L的PPV和NPV 0 f 77%和52% > 30.7 U / L在6个月的PPV和复发的NPV为79% (53.2%50]。比较研究人类单克隆抗体M22-based TRAb化验和第二代TRAb化验设计学院和他的同事们是不确凿的51]。他们测量TRAb经过18个月的抗甲状腺药物治疗,发现新的M22-based化验没有改善复发的预测价值。他们也评论intermethod高可变性。
定义一个共识是因此困难,与几个相关的问题。上述研究变量与TRAb试验方法和研究设计。一些研究是回顾性(与所有相关的问题)和一些潜在的。在回顾性研究试图找到最敏感和特定的截止值TRAb和在一个使用结合TPOAb检查。他们还在TRAb化验的时间变量,以诊断或在不同的疾病。此外,群体遗传学和碘状态也可能影响这些研究他们在地理上不同的区域。因此,我们认为,直到进一步的高质量证据,TRAb化验似乎相当生硬的工具来预测缓解或复发的GD使用当前的方法。
8。结论和适应症TRAb测试
TRAb作为一个重要的临床实用工具的鉴别诊断甲状腺州建立在我们看来。尽管一些专家怀疑其价值主体与GD的典型特征,我们相信TRAb化验应该在所有患者积极建立诊断和帮助区分各种甲状腺毒症的原因。大多数这样的专家基本为选择性TRAb测试他们的论点,在成本的基础上,分析的可用性,传统的实践。然而,TRAb测量使用现代2 nd-3rd代受体分析越来越更多的免费,快速完成和廉价的(当然在大容量实验室)。他们提供更大的优势TPOAb甲状腺显像,敏感性和特异性较高,后勤方面的考虑和节约成本。此外,新的自动化第3代化验提供优秀的敏感性和特异性高PPV和NPV与生化甲状腺机能亢进(科目75年]。表3说明了执行TRAb测试当前的迹象。
然而,它的效用在预测GD缓解/复发仍然是未经证实的。理想的预测工具很容易和便宜的来衡量,敏感的高PPV和NPV,当测量在病程早期。缺乏大型可再生的、精心设计的前瞻性研究是thyroidology的缺点在这一领域。此外,研究设计的可变性,TRAb试验方法,研究和目标人群目前已发表的研究,添加到固有的可变性TRAb分子的分子和功能特性,使这方面的GD管理令人沮丧和缺乏共识。