挑战与酪氨酸激酶抑制剂治疗转移性甲状腺癌

文摘

酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)目标血管生成有前途的治疗转移性髓和分化型甲状腺癌患者。索拉非尼,舒尼替,pazopanib商用一直在研究这些疾病的药物。Vandetanib是第一个药品批准在美国治疗甲状腺髓样癌。这些TKIs作为长期治疗,因此必须了解不良事件概要文件,以避免过度的毒性和维护患者治疗只要证明有益的。这里我们复习常见的毒性,管理这些和其他具有挑战性的情况下使用时出现TKIs患者的甲状腺癌。

1。介绍

现在第五最常见的甲状腺癌诊断癌症的总发病率的妇女和9号在美国;然而,少于每年有2000人死于疾病和死亡率仍相当稳定的在过去的几十年(1]。最常见的甲状腺癌,分化型甲状腺癌(DTC),来源于甲状腺滤泡细胞,包括乳头状、滤泡性甲状腺癌。虽然大多数病人治愈或无痛性疾病,一小部分开发转移,不再对放射性碘治疗或TSH抑制治疗。甲状腺髓样癌(MTC)仅占2 - 3%的甲状腺癌症和来源于神经内分泌甲状腺C细胞。唯一的治疗甲状腺髓样癌治疗目的是完整的手术切除。

酪氨酸激酶抑制剂治疗(TKIs)最近才研究甲状腺癌。发现BRAF(乳头状和未分化甲状腺癌)和RET (MTC)突变,以及血管生成,肿瘤发生中发挥重要作用DTC和矿渣MTC导致几个临床试验与multikinase抑制剂在过去的十年。出于本文的目的,TKIs指小分子药物,这目标多个途径,包括,但不限于,血管内皮生长因子受体(VEGFR)。索拉非尼,舒尼替pazopanib三个商用TKIs二期试验中显示良好的结果在DTC (2- - - - - -4]。虽然这些小型试验报告有利的反应,在这个时候,没有大型III期试验的结果发表在DTC。有利的第三阶段的结果,vandetanib与安慰剂的随机化研究矿渣MTC已报告(5];然而,重要的是要注意,本研究患者不需要有先进的疾病研究之前条目。Vandetanib最近被美国食品和药物管理局批准为有症状或进步申请者建立它作为第一个药物批准这种疾病。药物只能通过Vandetanib风险评估和减灾战略(REMS)项目由于延长QT间隔和报告病例带条de同构和猝死的临床试验。索拉非尼也研究了矿渣MTC在第二阶段试验(6),并鼓励的结果在矿渣MTC舒尼替[全国会议上提出的7]。

有许多使用TKIs带来的挑战,我们认为应该小心使用,为患者保留先进,发展的疾病或笨重的疾病,可能会影响器官功能。本文着重强调最常见问题与TKIs相关的不良事件和管理的建议。其他经常出现的困境与使用这些药物也被描述。

2。不良事件管理

尽管TKIs通常比细胞毒性化疗,许多病人发展目标和非目标效应的副作用需要积极管理为了维护病人的依从性,优化治疗,并避免潜在的威胁生命的后果。由于许多患者需要长期使用TKIs持续控制的疾病,为治疗临床医生必须熟悉这些药物潜在的副作用。TKIs最常见的副作用是高血压、皮肤的影响,疲劳,和腹泻。此外,出血和肝毒性的风险可能是致命的。临床医生应该进行彻底的物理和实验室检查之前,考虑与这些药物治疗来确定最合适的选择治疗和治疗期间必须监控和治疗的不良事件。治疗所有并存状况应该优化和药物之间的相互作用,抗真菌,止吐药,第三类抗心律失常的药物避免防止与TKIs交互。在本节中,我们将讨论最常见的和潜在的致命的副作用TKIs与管理建议。

表1列出相关不良事件的商用TKIs甲状腺癌,他们的发病率,成绩(数据提取三期试验在肾细胞癌和包插入)使用常见的不良事件的术语标准版本3.0 (CTCAE v3.0)。CTCAE是一个描述性术语列表用于不良事件分级和报告临床试验,并通过CTEP网站http://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf。

2.1。药物之间相互作用

细胞色素P450酶表达主要在肝脏,许多药物的代谢中发挥主要作用。舒尼替,索拉非尼,pazopanib vandetanib都是代谢的细胞色素P450 3 a4 (CYP3A4)。四种药物,索拉非尼似乎是最容易CYP3A4抗病诱导剂和抑制剂,虽然包标签警告大家不要同时使用CYP3A4诱导物(8]。伴随的CYP3A4抗病诱导剂可以减少TKI的血浆浓度,导致疗效降低,虽然抑制剂可能增加血浆浓度,导致毒性。伊曲康唑,CYP3A4的有效抑制剂,似乎并不影响vandetanib[的新陈代谢9]。表2列出了更为常见,临床上重要的药物通过CYP3A4代谢酶系统。

病史应包括一次彻底的审查TKI药物可能影响新陈代谢。伴随药物应该避免通过CYP3A4代谢或代替另一种药物。如果无法消除,CYP3A4抑制剂药物剂量减少TKI应该考虑。患者还应增加副作用的监控是否coadministered CYP3A4抑制剂。

2.2。心血管

高血压是最常见的心血管副作用与抗血管新生药物有关。高血压的机制还不是很清楚,但是有人建议,它是由于液体潴留增加,内皮功能障碍,一氧化二氮抑制,稀疏10),血管面积减少,外周血管阻力增加引起的抑制血管生成的11- - - - - -14]。里等人的最近的一项研究表明,血压超过140/90的上升可能是抗癌治疗和生物标志物与降压药的重要生存即使治疗中获益。降压药的使用并没有减少舒尼替在转移性肾细胞癌的疗效15]。

高血压的发病是可变的。血压会上升在几天内稳定状态之前的治疗或治疗的生物效应的发病可能更懒惰。没有明确的指导方针来管理TKI-induced高血压。是我们临床实践使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂(arb)或β-受体阻滞药作为一线治疗高血压,因为这些药物并不通过CYP3A4代谢酶系统。然而,抗高血压应该个性化的选择。国家癌症研究所的血管生成工作组试验性药物指导委员会最近发表的指南管理高血压TKIs [16]。高血压应控制基于引人注目和noncompelling迹象开始TKIs之前< 140/90的目标。TKI一旦启动,病人应该有1周内血压监测。血压监测在国内可能更有效地预测心血管疾病的结果比诊所血压监测(17]。如果血压高于目标,抗高血压治疗应该发起或调整。患者应该继续每天检查他们的血压(臂血压设备)和每周报告结果(直到足够的血压控制是实现),和抗高血压药物新药应该快速滴定或添加到方案。一旦获得控制血压,血压应该每月监控。中断或减少剂量的TKI可能是必要的为了达到足够的血压控制。一些钙通道阻滞剂,如非洛地平、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓,CYP3A4底物或抑制剂,应该避免。

舒尼替pazopanib会导致QT间隔延长;因此,他们应该小心使用患者的QT延长的历史和病人服用抗心律失常的药物。带条de同构是< 0.1%的患者暴露于舒尼替和< pazopanib患者的2%。Vandetanib带有黑盒警告由于QT间隔延长,带条de同构,猝死在临床试验中观察到的涉及多种固体恶性血液病患者。连续监测心电图和电解质的授权和电解质异常应当予以纠正9,18,19]。在第三期临床试验研究的有效性和安全性vandetanib 300 mg治疗不可切除的局部晚期或转移性申请者QT延长在14%的病人随机vandetanib和1%的患者随机安慰剂,8%(18/231)和1%(1/99),分别是≥3级事件。Vandetanib不应该给病人的历史带条de同构,先天性长QT综合症,bradyarrhythmias或无报酬的心脏衰竭。Vandetanib不应开始于患者纠正QT间隔(QTcF, Fridericia公式)大于450 ms。具体指导监控病人服用vandetanib QT异常和电解质的包中指定插入(9]。此外,使用伴随药物延长QT间隔,如胺碘酮和红霉素,应该避免。

不太常见,但严重不良事件与TKIs收缩压和舒张压充血性心力衰竭。它与舒尼替似乎更常见,但据报道索拉非尼和pazopanib。患者可能会出现非常戏剧性的心脏衰竭的症状,而其他人展示轻微症状可能很难区分从疲劳由于TKI或肿瘤本身20.]。心脏毒性,尽管并不总是完全可逆的,通常是一个可控的条件如果病人小心监测和常规治疗心力衰竭与β-受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂/ ARB治疗指南推荐的心力衰竭的管理由美国心脏病学院。心力衰竭的病因被认为是由于直接可逆心肌细胞毒性,可能加剧了高血压可能发展到不可逆转的,渐进损伤如果不接受标准治疗心力衰竭(21]。这种毒性并不完全理解,但血小板源生长因子受体-β(PDGFR -β)抑制与发挥作用的响应pressure-overload-induced压力(22]。我们建议所有病人初始TKIs基线超声心动图和定期监测,他们在治疗。此外,积极管理的高血压可能有助于减少心肌细胞损伤。

案例1号
一个69岁的老妇人历史的高血压和过早心室收缩是指我们的中心。她有T4a, N0, M0、舞台IVA乳头状甲状腺癌10年前。病人的甲状腺癌最初管理全甲状腺切除术和放射性碘消融,但她发达局部复发和肺转移几年后。她继续进步的疾病在肺部和颈部和被称为我们的中心。病人进入二期临床试验与临床实验TKI针对VEGFRs, PDGFR等等。病人的血压正常的试验性TKI启动之前,但一周后她开发2级高血压是很难控制,尽管与多个降压药治疗。她的预处理超声心动图显示55 - 60%的射血分数。近4个月后开始试验性药物,她接受了腺苷压力测试确定了30%射血分数与运动功能减退的前隔段与其他部分逆转。因为存在左束支阻滞的基线,明确缺血的诊断图像是不可能的。卡维地洛是发起,试验性TKI举行。 Echocardiogram confirmed the low ejection fraction. A cardiac catheterization with myocardial biopsy was performed. She was found to have mild ischemic heart disease (defined as less than 50% stenosis in any coronary) which was disproportionate to her degree of heart failure, and therefore the heart failure was attributed to the TKI. Direct cardiomyocyte toxicity was confirmed with the biopsy, demonstrating hypertrophy and interstitial edema, increased lipid droplets, and dilatation of sarcotubular elements (Figure1)。自活组织检查显示没有肌细胞死亡(指示可逆性)和超声心动图显示回到基线,3周后,试验性药物重新在减少剂量。两个月后她发现疾病的进展,试验性药物是永久停止。

2.3。肾

蛋白尿与贝伐单抗,抗血管新生疗法首次被提出来对VEGF单克隆抗体(23]。小分子酪氨酸激酶抑制剂,抑制VEGF-R,导致蛋白尿(24]。血栓性微血管病和急性间质性肾炎已报告与索拉非尼和舒尼替25,26]。肾小球足细胞表达VEGF,肾小球内皮细胞表达VEGF受体。因此,提出蛋白尿的机制是删除VEGF基因在足细胞或抑制VEGF信号导致蛋白尿和毛细管endotheliosis [27]。

所有患者接受抗血管新生疗法应该有一个基线验尿肌酐比值和蛋白质,与常规监测在治疗蛋白尿的发展。尿蛋白肌酐比率≥1或24小时尿液≥1 g / dL / 24小时的蛋白质应该及时干预。决定保持药物应考虑在个案基础上。血管紧张素转化酶抑制剂或ARB治疗应与肾脏病学会发起的协商可能是必要的。蛋白尿是一个类抗血管新生疗法的效果,改变从一个代理到另一个可能在病人无法阻止这种效果。

2.4。皮肤病学的

皮肤反应观察TKIs包括hand-foot综合症(HFS),皮肤硬结或无情的形成、皮疹、脱发、头发纹理和颜色变化,和皮肤变色。HFS中,最常见的和潜在的最衰弱的皮肤效果,表现为脱皮病变palmoplantar分布通常在压力点或区域的摩擦或创伤。病变可以显著影响病人的生活质量,因此需要药物停药或减量。HFS的发病机制还不清楚。预防性应用手和脚润滑剂应该实现药物时启动。索拉非尼给了明确的推荐剂量的包插入修改,适用于皮肤毒性(表3)。索拉非尼这是作者的经验,当患者出现等级≥3 HFS中,药物中断,直到皮肤毒性拒绝≤1级在每日200毫克,与重新启动和滴定200毫克每3 - 5天就可以防止皮肤毒性进一步升级(未公开的数据)。史蒂文斯—约翰逊综合征,表现为一个不舒服的前驱症状,发热,紧随其后的是快速发展的红斑的或产生紫色的斑点,它可以进步表皮坏死或脱落,与vandetanib报道。这些症状和/或患者症状应立即停止药物治疗和寻求医疗关注,这可能是一种危及生命的不良影响。

皮肤硬化和无情的形成会导致疼痛压力点和限制流动性。足部医疗转诊可以认为减少无情的大小。皮肤光化性角质的评估发展或keratoacanthoma-type鳞状细胞癌(KA-SCC)应定期接受治疗时用索拉非尼和BRAF抑制剂,主要描述了这些病变与靶向治疗对英国皇家空军激酶或BRAF基因突变(32- - - - - -35]。这些病变可以开发作为单独或多个病灶,药物治疗开始后几周,几个月,不需要局限于人的地区。幸运的是,KA-SCC尚未转移,和自然回归报道(32]。KA-SCCs应该完全切除。停药后还没有一致建议时KA-SCCs开发由于低转移潜能;然而,病人应意识到这种效果和维护日常皮肤评估。

2.5。消化系统

腹泻、恶心、粘膜炎、口腔炎、味觉障碍、厌食、腹部不适、和减肥可能会使用这些药物。减少副作用可能发生如果药物是用一顿大餐和水,如果适合政府每包插入。适当使用支持性疗法与止泻剂或止吐剂药物可以预防需要减量或停药。在严重的情况下,停药后反应迟钝的胃肠道效果,应该实现,减少剂量三周一旦症状解决基线或1级水平。胃肠道穿孔或瘘开发是一种罕见的,但可能危及生命,与TKIs不良事件报告。风险因素包括潜在的肿瘤在穿孔,憩室炎,肠阻塞,最近乙状结肠镜检查或结肠镜检查,和历史的腹部/盆腔照射[36]。如果穿孔事件发生药物停药的。考虑不同TKI需要小心。

肝毒性或异常,证明了海拔在天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和胆红素、可能发生的。海拔在AST和ALT是最常见的代谢异常需要治疗的三期临床试验pazopanib在肾细胞癌28]。虽然总胆红素的孤立的海拔也见过类似的频率、并发和总胆红素ALT升高是罕见的。尿苷二磷酸的存在多态性glucuronosyltransferase 1 a1 (UGT1A1)基因,易诱发吉尔伯特的综合症,导致酶活性降低所需的结合胆红素允许它在胆汁排泄。许等人报道,UGT1A1明显的多态性的存在与pazopanib-induced高胆红素血,表明分离非结合的高胆红素血是一种良性的发现与吉尔伯特综合征有关,而不需要中断药物治疗(37]。结合高胆红素血需要进一步调查。没有一个遗传标记在本研究评估与肝转氨酶升高有关,因此离开了病因仍有待确定。

TKIs可能导致无症状增加胰酶或很少急性胰腺炎,最常见的是索拉非尼和pazopanib报道。标准治疗胰腺炎和评估超声内镜和其他诊断试验胰腺炎应该实现的根本原因。然而,放射胰腺损伤的证据或胰腺炎通常没有找到。因此,dose-limiting毒性对胰酶高度应该应用于4级水平与胰腺炎的临床研究结果,或者被认为是威胁生命的(38]。海拔在淀粉酶和脂肪酶的原因尚不清楚,尽管有些人认为它从抗血管胰腺缺血或其他毒品的影响。

2.6。血液

粘膜出血(如鼻出血)出血(即。,gastrointestinal, pulmonary, cerebral, vaginal) has been reported with TKIs. Although mild mucosal bleeding could be attributed to inhibition of VEGFR-2 causing microvascular leaks from endothelial cell damage, clinically more severe hemorrhage is attributed to tumoral invasion of large vessels or other concurrent pathological conditions [36]。此外,血栓形成与TKI使用已被确认。抑制VEGF信号可能导致生产过剩的红细胞生成素在肝脏,从而增加比容和血液粘度(39,40]。此外,伤口愈合是依赖于血管生成,vegf抑制剂可以削弱或延迟手术后伤口愈合或其他侵入性程序。因此,药物应该保留手术伤口愈合(优化前后36]。

血液实验室异常与中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和血小板减少症与TKIs相关联。相比之下,贫血发生频率较低,这也可能被解释成相对用这类药物可能引起的红细胞增多。分化型甲状腺癌患者可能收到大量累积剂量的放射性碘和甲状腺癌患者可能收到体外放射疗法,myelosuppression TKI启动之前可能存在。因此,常规监测需要完整的血细胞计数和微分在治疗。

2.7。杂项

甲状腺功能减退或上升的促甲状腺激素(TSH),要求增加甲状腺激素替代剂量,被视为一个类的效果。建议病因一直可怜的左旋甲状腺素的吸收从伴随治疗相关的腹泻,或患者完整的甲状腺,回归甲状腺毛细血管,或抑制甲状腺过氧化物酶(36,41]。甲状腺功能应该监控通常在TKI治疗保持抑制TSH DTC患者和正常的TSH矿渣MTC患者。

疲劳是一个普遍和经常在癌症病人管理问题和可能与许多因素有关,除了直接靶向药物治疗的毒性。调查原因(如贫血、甲状腺功能减退,心脏功能障碍,肾功能不全)应该被执行。支持性护理与充足的营养、运动、鼓励和压力降低的技术。

3所示。建议修改或减量后TKIs由于偏执

Nonhematologic不良事件(AEs)
患者接受1 - 2年级nonhematologic AEs可以继续TKI治疗在治疗AE被优化。例如,1 - 3级高血压并不一定需要修改或药物剂量与降压药举行如果病人可以管理。另一方面,不良事件如1 - 2年级皮疹、最小有效治疗和/或不幸的或令人尴尬的病人,可能需要药物中断。虽然包插入皮肤毒性剂量索拉非尼描述修改建议(8)(表3),其他没有明确定义的毒性剂量的修改。复发2级AEs需要药物,剂量减少,如果他们往往可能TKI有关,而不是应对最佳支持治疗。然而,由于TKIs通常慢性治疗甲状腺癌患者,持有并减少剂量的决定往往是决定部分是由于病人的生活质量和医生的判断。三年级大部分毒性药物需要持有直到AE明显改善与恢复TKI减少剂量。然而,三年级毒性可以随时管理(如纠正低钾血症引起的腹泻可控制)不需要药物。三年级第二发生毒性应与药品管理再次举行并减少剂量。第三个事件不能有效地管理TKI往往需要停药。4级AEs是危及生命的事件,如果TKI相关,需要停药的药物。然而,在某些选择的情况下,它可能是适当的恢复治疗剂量减少后由两个剂量水平,如果其他干预措施实施,以防止复发的事件。因此,决定恢复患者的药物管理的4级AEs,即使药物相关,必须个性化,应该考虑利益/风险比。 Careful review of concomitant medications and herbal remedies which may cause increases in the drug levels of the TKI should also be given consideration.

血液不良事件
2级血液毒性不需要减少剂量。3 - 4级中性粒细胞减少和血小板减少症,4级贫血需要剂量减少在第一次和第二次出现。3和4年级血液毒性是罕见的甲状腺癌患者接受TKIs;因此,应首先排除脊髓发育不良等其他原因。

不宽容,TKIs
Jabbour等人提出的不宽容的定义,在白血病的背景下,满足如果病人有一个或多个标准划定的手稿(19]。我们提出以下修改标准作为TKI偏狭的定义:存在一个或多个下列标准:(i)任何3 - 4年级non-hematologic TKI治疗相关的毒性,尽管减少剂量和优化措施,症状复发(ii) 2级non-hematologic,无法忍受的毒性,与TKI治疗,持续超过一个月,尽管最佳支持措施,或(3)3 - 4年级血液毒性,与TKI治疗,这是对支持措施和需要剂量减少低于接受最小有效剂量,(iv)任何危及生命的4级non-hematological TKI治疗相关的毒性。

4所示。变量在不同的组织反应

案例2号
历史的一个54岁的男人四期乳头状甲状腺癌被认为在我们机构。他出现进行性疾病,被指出nonavid放射性碘。他开始在转移性临床试验调查TKI进步的甲状腺癌。他开发了一个优秀的响应目标病变RECIST下降(48%),但他的脊柱骨转移继续进步并成为症状(数字2(一个)和2 (b))。他TKI治疗举行,他的进步骨骼病变与体外放射治疗。由于软组织总体有利的反应,TKI被重新启动。病人仍在治疗24个月后稳定的在他的骨骼和软组织损伤疾病。
这个案例说明了两点。首先,在应对肿瘤回归TKI治疗可能发生在其他领域的一些器官但不是在同一个病人。此外,TKI治疗可以持续在病人与微分响应在各器官提供当地治疗启动地区进步的疾病。这种情况并不是唯一的;这个场景在不同器官不同反应的治疗往往是遇到与TKI治疗转移性甲状腺癌患者。例如,肺转移做出更积极的反应,索拉非尼和舒尼替比骨头或胸膜42]。已经指出,TKIs可能导致不同的反应在不同组织网站在其他癌症(43)和适当的局部治疗后继续系统性治疗可能是有益的44]。这个微分反应可能不是独一无二的TKIs [45]。这个变量反应背后的病理生理机制是不能很好地阐明。一些理论包括主机、肿瘤和间质因素。抵抗TKI治疗已被证明机制在肿瘤和间质。一些假设理论包括不同肝细胞生长因子(HGF),或血清VEGF受体的水平,降低了药物的生物利用度在某些器官,和瀑特异性肿瘤耐药性。
直到机制更好的阐明直接治疗瀑特异性TKI选择,应该考虑当地的治疗领域进步的疾病。临床上,应该考虑辐射骨骼病变(特别是如果症状)如果他们TKI治疗进展。如果骨骼病变威胁(即至关重要的结构。,the spinal cord), consideration should be given to treating the bone lesion prior to TKI therapy. This may avoid a drug hold later and further compromise of vital structures. In general, the TKI is held during radiation therapy, although there are upcoming trials that may inform us differently. Bony metastatic lesion may also be treated with bisphosphonates or denosumab. This may decrease pain in the bony lesions or may decrease rate of progression, although trials are needed to determine efficacy of these therapies and frequency of dosing.

5。连续使用的TKIs

前者认为如果病人进展通过一个TKI,他/她将与另一个TKI是错误的和过时的失败。由于许多重叠的目标假设会有完整的抗力移转。有越来越多的证据表明,与序贯应用这些药物,病人进行性疾病与一个TKI可能仍应对下一个。在一群转移性肾细胞癌的治疗进展后舒尼替通过索拉非尼,响应速度(或功效)与二线舒尼替索拉非尼与第一行后舒尼替[46]。调查正在进行确定最佳订购顺序TKI和其他靶向治疗。

6。总结

药物在肿瘤发展导致了一些新的靶向制剂具有证明效力在进步的甲状腺癌。虽然最初认为,这些药物将被证明是没有细胞毒性化疗毒性,这些药物有许多脱靶效应和长期治疗大多数病人将请求的可能性还需要进一步的研究来更好地理解这些毒性及其优化管理的原因。它还强调了适当的病人选择的重要性。

病人和医生必须了解可能的不利影响和权衡这些药物的优势与风险。替代系统性治疗局部疾病,如体外放射或栓塞应考虑在适当的时候。直到可以证明延长总生存期的使用药物,医生应谨慎行事的选择病人接受TKI治疗。

最后,选择更优的药物应该为个人个性化的病人和肿瘤。这还需要进一步的研究来确定个体基于理想的靶向治疗肿瘤的分子特征,基质和宿主因素。未来发展靶向治疗可能要求目标和非目标效应可能再造工程,以提高抗血管通路,避免心血管、肾、皮肤途径(47]。

确认

作者要感谢史蒂文。谢尔曼博士对他的帮助与这个手稿。

披露的信息

m . e . Cabanillas麻省理工学院,和j·b·杜兰披露没有冲突。n . l . Busaidy收到拜耳的研究支持。

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