𝑃 = 2 . 8 1 𝐸 − 2 ), PLAB (an 8.3-fold increase, 𝑃 = 9 . 8 1 𝐸 − 1 2 ), and RAP2A (a 6.3-fold increase, 𝑃 = 9 . 1 3 𝐸 − 1 0 ) in carcinoma compared with adenoma. Expression of PCSK2 was equally low, PLAB was equally high, whereas RAP2A expression was significantly higher (25.9-fold, 𝑃 = 0 . 0 3 9 ) in microdissected carcinoma cells that have invaded through the thyroid capsule and entered blood vessels than in thyroid tumor cells growing under the capsule. Thus, RAP2A appeared as a unique and worthy of further evaluation candidate BM associated with invasion of thyroid follicular cells."> Rap2A入侵细胞是调节切割从滤泡性甲状腺癌 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果
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甲状腺研究期刊》的研究
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甲状腺研究期刊》的研究/2011年/文章
特殊的问题

在甲状腺肿瘤生物标志物研究:新的诊断工具和分子治疗的潜在目标

把这个特殊的问题

研究文章|开放获取

体积 2011年 |文章的ID 979840年 | https://doi.org/10.4061/2011/979840

英迪拉Prabakaran,吉利安·r·格劳,罗伯特·刘易斯,道格拉斯·l·Fraker滨Guvakova, ”Rap2A侵入性细胞是调节切割从滤泡性甲状腺癌”,甲状腺研究期刊》的研究, 卷。2011年, 文章的ID979840年, 6 页面, 2011年。 https://doi.org/10.4061/2011/979840

Rap2A侵入性细胞是调节切割从滤泡性甲状腺癌

英迪拉Prabakaran,1 吉利安·r·格劳,2 罗伯特•刘易斯,1 道格拉斯·l·Fraker,1 和 玛丽娜a Guvakova1

1外科学系,医学院,宾夕法尼亚大学,费城,宾夕法尼亚州19104,美国

2病理学和实验室医学系,医学院的宾夕法尼亚大学,费城,宾夕法尼亚州19104,美国

学术编辑器:玛丽亚Domenica Castellone
收到了 2011年4月11日
修改后的 2011年8月3日
接受 2011年8月13日
发表 2011年10月20日

文摘

分子生物标志物的发展(BMs)甲状腺滤泡癌旨在推进滤泡性肿瘤的诊断,这些肿瘤的组织学检查不适合癌的确诊。我们评估的相对水平6基因的表达:CCND2、PCSK2 PLAB、RAP2A TSHR, IGF-1R在存档的甲状腺组织。定量实时PCR分析显示显著改变3基因:PSCK2(减少22.4倍, ),PLAB(增加了8.3倍, ),RAP2A(增加了6.3倍, 在癌与腺瘤。的表达PCSK2也同样很低,PLAB也同样很高,而RAP2A表达明显高于(25.9倍, )microdissected癌细胞入侵通过甲状腺囊和进入血管比胶囊下甲状腺肿瘤细胞生长。因此,RAP2A出现作为一个独特的和值得进一步评估候选人BM与甲状腺滤泡细胞的入侵。

1。介绍

来自滤泡上皮的分化型甲状腺癌有乳头状(范围,65 - 88%)和滤泡(范围、9 - 23%)histotype [1]。虽然滤泡性甲状腺癌(ftc)是第二个最常见的分化甲状腺癌,他们更积极比乳头状甲状腺癌(ptc)和入侵到胶囊(微创)和静脉(angioinvasive)在甲状腺内。重要的是,死亡率与入侵的程度(2]。此外,联邦贸易委员会更大的复发和经常伴有远处转移到肺,骨头,大脑和肝脏(3,4]。全甲状腺切除术是外科治疗的主要方法滤泡性肿瘤诊断通过术前细针吸入(fna)。区分从微创或封装angioinvasive滤泡性腺瘤癌FNA)可以极大的挑战3,5]。基因和微核糖核酸(microrna)表达式分析被调查识别潜在的BMs区分良性恶性滤泡性肿瘤(6,7]。这样的BMs可能有助于临床预测滤泡性甲状腺恶性肿瘤,减少手术的频率通过识别这些良性病变患者不需要手术切除。然而,到目前为止,全球贸易委员会的遗传屏幕没有提高术前诊断。因此,需要新方法来识别潜在的术前诊断的分子BMs促进贸易委员会。的一个方法可能会发现特定分子BMs与甲状腺滤泡细胞的入侵。

2。材料和方法

2.1。甲状腺组织

follicular-patterned甲状腺癌非常罕见的情况下;甚至是可用的剩余样本数量较小的研究。在这项研究中,一个独特的群体诊断出患有follicular-patterned甲状腺癌的病人从医院被确认在回顾医疗记录的宾夕法尼亚大学在1992年和2007年之间。16可用formalin-fixed复审后,石蜡包埋(FFPE)组织(组织的血管和/或荚膜入侵)和初始测定完整组织总RNA的擦伤,我们发现两个样品降解RNA,一个样本太少RNA被放大了在体外诊断和转录,在两个样本地区的入侵已经穿过,和10个标本完全满足研究的标准。随后,研究了标本8例诊断为联邦贸易委员会,1例诊断为FTC-Hurthle细胞癌(HCC), 1例诊断为肝癌,和10个病人诊断为滤泡性甲状腺腺瘤(自由贸易协定)。组患者的自由贸易协定(平均年龄52.4±16.2年SD)和滤泡性甲状腺恶性肿瘤(平均年龄50.8±13.1 SD,年)年龄匹配(表1)。十FFPE甲状腺正常样本从病人手术后诊断喉鳞状细胞癌(平均年龄62.4±7.0 SD,年)。组织病理学分析的组织是由外科病理学研究员(詹)和甲状腺病理证实了(弗吉尼亚LiVolsi博士)。研究协议是宾夕法尼亚大学的机构审查委员会批准委员会。
性别 年龄、年 FNA诊断 结节大小,厘米 最后的诊断 入侵血管/荚膜
F 48 滤泡性肿瘤 5.6×4.0×2.4 联邦贸易委员会 + / +
米 64年 NA NA 联邦贸易委员会 + / +
F 51 滤泡性肿瘤 2.0×1.5×1.0 联邦贸易委员会 + / +
F 48 滤泡性肿瘤 3.6×3.0×2.2 联邦贸易委员会 + / +
F 56 NA NA 联邦贸易委员会 + / +
米 25 NA NA 联邦贸易委员会 + / +
F 40 滤泡性肿瘤 3.0×2.5×1.5 联邦贸易委员会 + / +
F 59 滤泡性肿瘤 3.8×1.8×1.7 肝细胞癌,angioinvasive + / +
米 45 滤泡性肿瘤 3.8×3.1×2.5 联邦贸易委员会 + / +
米 72年 良性甲状腺肿 7.0×5.3×4.3 美国联邦贸易委员会和肝细胞癌 −/ +
米 45 滤泡性肿瘤 3.2×3.0×3.0 自由贸易协定 −−/
米 76年 滤泡性肿瘤 3.1×5.3×2.6 自由贸易协定 −−/
米 41 滤泡性肿瘤 3.1×2.1×1.7 自由贸易协定 −−/
F 76年 滤泡性肿瘤 3.1×2.0×1.5 自由贸易协定 −−/
米 64年 滤泡性肿瘤 4.5×4.4×3.3 自由贸易协定 −−/
米 60 NA 3.8×3.0×5.0 自由贸易协定 −−/
F 28 滤泡性肿瘤 2.5×2.2×2.0 自由贸易协定 −−/
F 52 滤泡性肿瘤 5.0×4.0×3.5 自由贸易协定 −−/
F 44 滤泡性肿瘤 4.5×3.5×2.9 自由贸易协定 −−/
F 38 滤泡性肿瘤 3.1×1.9×1.5 自由贸易协定 −−/
N / A:记录并不可用。
表1
临床数据的患者从滤泡性甲状腺肿瘤组织样本收集。
2.2。甲状腺组织分析:RNA提取,互补脱氧核糖核酸的合成,实时定量PCR (Q-RT-PCR)

RNA提取正常、腺瘤和癌组织擦伤使用绝对RNA FFPE工具包(Stratagene拉霍亚,CA)。此外,RNA提取从一个快速冻结使用高纯RNA甲状腺癌组织工具包(罗氏诊断,印第安纳波利斯)作为一个积极的控制和生成所有后续PCR反应的标准曲线。完整的RNA快速冷冻组织由260到280纳米比使用DU 640分光光度计(贝克曼库尔特,富勒顿,CA)。刮组织RNA的完整性评估Q-RT-PCR使用3′ACTB和5 'ACTB引物(表2天堂)和样品质量评估工具(分子器件、桑尼维尔CA)。10 - 100 ng刮组织RNA或500 ng积极控制RNA reverse-transcribed成单链cDNA使用合成第一链cDNA工具包(罗氏诊断,印第安纳波利斯)。互补脱氧核糖核酸的合成进行了20μ包含5毫米MgCl L反应混合2核苷酸,1毫米,0.04个单位的随机引物p (dN)620、50单位的核糖核酸酶抑制剂和单位的禽成髓细胞瘤病毒逆转录酶(lamv)。使用3 Q-RT-PCR执行μL的第一链cDNA 1μ米的管家基因,ACTB,或目标gene-specific引物(表2)使用LightCycler 2.0(罗氏分子生化药剂,曼海姆,德国)仪器和LightCycler快速启动DNA的主人+SYBR绿色1包(罗氏诊断,印第安纳波利斯)根据制造商的指示。PCR参数是一个10分钟在95°C预培养时间其次是45变性的周期在95°C(10秒),退火(10秒55°C),和扩展在72°C(25秒)。每个目标的标准曲线和管家基因生成每PCR跑到确定的基因表达水平。所有的反应都是在重复执行至少有三个重复。每个目标基因的相对表达在所有样本确定目标基因的mRNA的比率中描述的看家基因的信使rna (8]。
基因 基因库 引物序列 蛋白质 Swiss-Prot
CCND-2 AY888219 S_CAC TTG TGA TGC有条件现金援助总署TG G1 / S-specific cyclin-D2 P30279
AS_ACG GTA CTG CTG CAG GCT
PCSK2 BC040546 S_AGC ATA CAA CTC CAA GGT TGC Proprotein转化酶枯草杆菌蛋白酶/可馨2型 Q8IWA8
GTC AS_GCT GTA手枪AAT CAG CTG TG
PLAB BC008962 S_CAA CCA GAG CTG GGA AGA TT 胎盘骨形态形成蛋白 Q99988
AS_AGA手枪ACG CAG GTG CAG GT
RAP2A 021033纳米 S_AGA柠檬酸苑GCG TGA AGC Ras-related protein-2a P10114
AS_CCC CAC TCT gg甘氨胆酸柠檬酸
TSHR BC024205 S_GGA答GCT TTC AAT GGG ACA 促甲状腺激素受体 P16473
AS_GCA TCT TTG柠檬酸ATA GTC gg
IGF1R NM000875 S_GTG AAA GTG ACG苑TGC ATT TC 胰岛素样生长因子受体 P08069
AS_CCT TGT AGT AAA CGG TGA AGC TGA
3′ACTB NP001092 S_TCC CCC AAC TTG AGA TGT ATG亚美大陆煤层气有限公司 肌动蛋白、胞质1 P60709
GTC AS_AAC TGG TCT CAA AGT GTA CAG G
5′ACTB NP001092 S_ATC CCC CAA AGT柠檬酸CAA TG 肌动蛋白、胞质1 P60709
AS_GTG GCT TTT gg ATG GCA AG)
感觉,正向引物5′,3′;反义、向后制定引物3′,5′。
表2
测试列表基因和编码的蛋白质,包括基因和蛋白质加入数字和相应intron-spanning引物用于Q-RT-PCR。
2.3。Laser-Capture显微解剖(LCM)

LCM在执行冻结甲状腺组织样本(9与修改)。简单地说,FFPE FTC被切成7块μ米厚的部分,安装在RNase-free膜幻灯片(MMI、曼彻斯特、NH) deparaffinated d-limonene,水化顺序洗的100%,95%,和75%的乙醇,然后洗nuclease-free水。接下来,幻灯片是沾天堂染色解决方案(大角星工程公司,山景,CA),脱水,二甲苯至少5分钟,和空气干燥。细胞angioinvasion、荚膜入侵和肿瘤囊被切割到Capsure HS LCM帽(MMI、曼彻斯特、NH)使用激光捕获显微解剖显微镜尼康ECLIPSE TE 2000年代和MMI细胞工具软件(MMI、曼彻斯特、NH)。

2.4。分析甲状腺癌细胞分析:RNA提取和放大,互补脱氧核糖核酸的合成,Q-RT-PCR

RNA提取从laser-captured microdissected癌细胞使用绝对RNA FFPE工具包(Stratagene拉霍亚,CA)。细胞RNA的完整性的评估是由Q-RT-PCR使用3′ACTB和5 'ACTB引物。放大的RNA laser-captured microdissected细胞进行使用Ambion MessageAmp II aRNA工具包(Ambion、奥斯汀、TX)。我们使用的诊断方法是基于线性放大协议开发和验证之前(10,11]。这种技术的优点是反应的产品无法作为模板和任何个别物种的收益率在一个混合人口在很大程度上取决于模板浓度,不改变。的放大线性时至少1 ng LCM RNA作为输入用于早期诊断。两轮的线性放大的mRNA分数至少1 ng细胞总RNA进行。合成第一链cDNA互补脱氧核糖核酸结合T-7启动子序列。这cDNA被两样东西转换为双链转录模板产生双链cDNA利用外生引物的合成反应。双链cDNA当时作为模板用于早期诊断和T7 RNA聚合酶生成放大反义RNA (aRNA)。样品的完整性aRNA决心如上所述。aRNA样品3′ACTB5′ACTB比≤20或260 - 280 nm比率在1.8和2.2之间被用于进一步的实验。10 - 100 ng aRNA使用1转换为互补μM目标gene-specific引物和合成第一链cDNA工具包(罗氏诊断,印第安纳波利斯)。Q-RT-PCR当时看家基因的表现,ACTB如上所述,目标基因。所有的反应都在重复执行后至少三个重复,相对确定目标基因的表达。

2.5。统计分析

数据报告为平均值±标准平均误差(SEM)。比较正常的,良性的,和癌症组是由使用单向方差分析(方差分析)。的值 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果与讨论

在这个探索性研究中,我们调查的潜在甲状腺cancer-discriminating基因的表达:CCND2、PCSK2 PLAB、RAP2A TSHR,IGF-1R(表2)通过比较他们的表达在mRNA水平在正常甲状腺组织,良性滤泡病变和滤泡癌。目标基因已经被选择基于异常表达的重要性和活动的促甲状腺激素受体(TSHR)和胰岛素——如生长因子I型受体(IGF-IR)在甲状腺肿瘤发生[12,13)和基因微阵列分析的结果显示的微分表达式CCND2、PCSK2 PLAB RAP2A在美国联邦贸易委员会(14,15]。我们发现没有统计上的显著差异CCND2, TSHR,IGF-1R信使rna表达正常甲状腺组织之间的良性和恶性甲状腺癌(图1(一))。没有区别的mRNA表达的水平PCSK2, PLAB,RAP2A正常甲状腺和自由贸易协定(图之间的关系1 (b))。然而,有趣的是,在Q-RT-PCR分析自由贸易协定和癌症,PSCK2显著下调(22.4倍),而PLAB和RAP2A特别是调节(8.3和6.3倍,分别地。)在癌症。此外,比较mRNA表达分析显示一个统计上的显著差异PCSK2( ),PLAB( ),RAP2A( )表达之间的良性和恶性甲状腺肿瘤(图组1 (b))。因此,在测试的同龄群体的20名患者被诊断为follicular-patterned甲状腺肿瘤的水平CCND2, TSHR,IGF-1R没有显著差异;PLAB和RAP2A显著增加,而PCSK2在癌症与腺瘤相比明显减少。过度的PLAB和PCSK2的下调CCND2被发现在冻结的部分贸易委员会(15]。韦伯等人提出,这三个基因的组合允许精确的分子分类FTC和自由贸易协定具有高特异性和敏感性。然而,Shibru等人都无法证实的诊断准确性3基因化验在冷冻组织或fna) (16]。的差异可能是由于不同类型的组织,分析了作为Shibru等人相比,良性组由增生的结节,自由贸易协定,许特耳氏细胞腺瘤(杂环胺)和一个集体群甲状腺恶性肿瘤,包括美国联邦贸易委员会、PTC,卵泡PTC的变体,肝癌。尽管美国联邦贸易委员会和HCC可能携带类似的分子改变(17),PTC(躯体变化如具有明显的遗传特性RET / PTC(列车自动控制系统)易位和BRAF突变),区别于美国联邦贸易委员会(6]。我们的数据报告的结果是在关闭协议由韦伯等人除了观察的下调CCND2癌症并没有达到统计学意义。

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(一)
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(b)
图1
CCND2、TSHR IGF-1R PCSK2、PLAB RAP2A 评价(一)和(b)Q-RT-PCR mRNA表达的组织样本从人类甲状腺(正常、良性、癌症)。PCR反应都是在重复执行至少有三个重复。归一化表达的意思是每个分析组的mRNA水平()所示。酒吧,SEM。*,**和* * *。

瘤内异质性是公认的现象(5,18,19),所以它是合理的,在地区的入侵肿瘤细胞基因不同于其他肿瘤。这里,我们测试的假设在甲状腺恶性肿瘤分子BMs的微分表达式可能会发现在甲状腺滤泡细胞癌细胞侵入肿瘤囊和进入血管。三个基因(PCSK2, PLAB,RAP2A)被选为深入分析由于其显著不同的表达与腺瘤(图相比,癌症1 (b))。确保存在入侵刚割下的7μ米厚的部分肿瘤组织,甲状腺病理学家检查幻灯片与苏木精和伊红染色,标志着入侵的地区使用诊断标准采用我们的机构3]。九angioinvasive样品甲状腺癌都荚膜和血管侵犯;一个微创标本只有荚膜入侵。十个标本有超过一个入侵的焦点。选择性地隔离人群的甲状腺癌的细胞入侵胶囊进入血管和比较他们在主要的肿瘤细胞保持质量,我们应用模块方法如图一2(一个)。解剖多个领域后,捕获的细胞从每个癌症标本集中在两个匹配组:(i)仍面临肿瘤囊(“无创”组)和(2)入侵胶囊和/或进入血管(“入侵”组)。肿瘤细胞捕获的总RNA进行评估,和适量的样本输入RNA (> 1.0 ng)受到两轮线性放大在体外转录的RNA数量进一步增多。Twice-amplified aRNA高质量的只用于cDNA准备和Q-RT-PCR与特定的目标基因的引物。如预期的分析组织擦伤,PSCK2表达在肿瘤细胞从主质量低;这是无关紧要的不同( )入侵细胞解剖来自同一标本(图2 (b))。同样的,PLAB表达式也同样高的两种类型的切割细胞( )。Q-RT-PCR分析的结果RAP2AaRNA是有趣的,如的相对水平RAP2A表达式高出25.9倍( )细胞解剖区域的入侵。RAP2A编码Ras-related蛋白2 (Rap-2a), Ras家族中的一员的小gtpase (Rap1a / b和Rap2a / b / c),据报道,诱导细胞骨架重组促进细胞舍入和细胞迁移20.,21]。虽然说唱的激活突变还没有报道,监管的说唱激活鸟嘌呤核苷酸交换因子(22,23)和监管的说唱GTPase-activating蛋白质促进说唱失活(24,25)被发现在人类肿瘤包括甲状腺癌(26]。Rap2的高水平的表达,但不是Rap1,已发现人类甲状腺癌症细胞系。重要的是,Rap2蛋白质表达了好几倍比高分化乳头状甲状腺癌未分化细胞(27]。此外,说唱活动增加可以促进癌细胞入侵在体外和在活的有机体内(28,29日]。我们发现人类基因编码的监管Rap-2a滤泡性甲状腺癌组织中,特别是在地区富含侵略性癌细胞。它可以推测,甲状腺肿瘤细胞基因变化的“需要”RAP2A,除了PSCK2和PLAB,以便他们入侵和/或“维护和繁荣”的非本地的区域肿瘤囊和血管。

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(一)
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(b)
图2
PCSK2、PLAB RAP2A 滤泡性甲状腺癌的一个例子laser-capture显微解剖。(a)之前(左)和之后FTC组织收集组肿瘤细胞从主(插图1)和angioinvasive区域(插图2)。最初的放大,200 x。(b)直方图,相对的表达细胞收集从匹配的非侵入式和侵入性相同地区的标本()。每组意味着aRNA的规范化表达水平。酒吧,SEM。*。

4所示。结论

我们演示了LCM和Q-RT-PCR相结合的可行性进行分析基因表达的集群微观解剖FFPE甲状腺组织。我们的研究是一个重要的第一步小说分子BMs的评估与入侵滤泡性甲状腺癌的细胞,尽管相对较小的样本大小。验证诊断的适用性RAP2A需要后续工作在较大的组织样本集。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者非常感谢博士弗吉尼亚LiVolsi评估甲状腺滤泡性肿瘤的临床样品和提供关键的评论在纸上。他们也感谢东部的成员分工合作人体组织网络提供冷冻的样品甲状腺和胃肠形态核心成员在宾夕法尼亚大学与我们分享一个laser-capture显微解剖工作。特别感谢特里萨帕夏优秀技术支持。j·r·格劳当前地址:利哈伊谷健康网络,病理学和实验室医学系,雪松波峰& i - 78,邮政信箱689,宾夕法尼亚州的阿伦敦,18105 - 1556。

引用

  1. l . Enewold k .朱大肠罗恩et al .,”美国甲状腺癌发病率上升的人口和肿瘤的特点,1980 - 2005,”癌症流行病学生物标记和预防,18卷,不。3、784 - 791年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  2. c . y . Lo w·f·陈,刘贤Lam和刘贤美湾,“滤泡性甲状腺癌:组织学和分段系统的作用在预测生存,”年报的手术,卷242,不。5,708 - 715年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  3. z . w .俾路支和v . a . LiVolsi,“我们的方法follicular-patterned甲状腺病变,“临床病理学杂志,60卷,不。3、244 - 250年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  4. r·l·威特”最初的甲状腺癌手术治疗。”肿瘤外科诊所北美,17卷,不。1,第91 - 71页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  5. j·l·亨特,v . A . Livolsi z . w .巴罗克et al .,“一种新型显微解剖和follicular-derived甲状腺肿瘤的基因分型结果预测侵略性,”人类病理学,34卷,不。4、375 - 380年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  6. m . Eszlinger k . Krohn豪普特曼,h . Dralle t·j·佐丹奴和r . Paschke”观点的改进和更准确的分类甲状腺上皮肿瘤,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷93,不。9日,第3294 - 3286页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  7. f·韦伯,r . e . Teresi c . e . Broelsch A .绉边和c . Eng”一组有限的人类微滤泡性甲状腺癌,管制”临床内分泌和代谢杂志》上,卷91,不。9日,第3591 - 3584页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  8. j·贝克尔,p·施密特,f . Musshoff m . Fitzenreiter和b . Madea”MOR1受体信使rna表达在人类的大脑与毒品有关fatalities-a实时PCR量化,”法医科学国际,卷140,不。1,13-20,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  9. k·卡瑟,诉Knezevic, b . Pichlhofer et al .,“建设microdissected良性和恶性甲状腺组织的互补脱氧核糖核酸数据库”实验室调查,卷82,不。12日,第1714 - 1707页,2002年。视图:谷歌学术搜索
  10. r·n·范·德·m·e·冯·Zastrow a . Yool w . c .疯狂的j . d . Barchas和j·h·Eberwine”放大RNA合成数量有限的异构cDNA、”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷87,不。5,1663 - 1667年,1990页。视图:谷歌学术搜索
  11. h .赵t . Hastie m·l·惠特菲尔德a . l . Børresen-Dale和s . s .杰弗里,“优化和评价T7 RNA互补脱氧核糖核酸微阵列分析线性放大协议为基础,“BMC基因组学第三十一条,卷。3日,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  12. a . Ciampolillo c·德·图里奥e . Perlino和e . Maiorano IGF-I轴在甲状腺癌中,“当前的药物设计,13卷,不。7,729 - 735年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  13. c . Garcia-Jimenez和p . Santisteban TSH信号和癌症。”Arquivos巴甲de Endocrinologia e Metabologia,51卷,不。5,654 - 671年,2007页。视图:谷歌学术搜索
  14. s . Chevillard n . Ugolin p Vielh et al .,“分化甲状腺肿瘤的基因表达分析:诊断和临床意义,”临床癌症研究,10卷,不。19日,6586 - 6597年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  15. f·韦伯,l .沈m·a·Aldred et al .,“良性和恶性甲状腺滤泡性腺瘤的基因分类基于three-gene组合,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷90,不。5,2512 - 2521年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  16. d . Shibru j .黄e . Khanafshar y咄,o·h·克拉克和e . Kebebew”3基因的诊断试验准确区分良性和恶性甲状腺肿瘤?”癌症,卷113,不。5,930 - 935年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  17. f·韦伯,m . a . Aldred c·d·莫里森et al .,“沉默的母亲般地印肿瘤抑制ARHI有助于滤泡性甲状腺癌形成,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷90,不。2、1149 - 1155年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  18. s . Glockner h . Buurman w . Kleeberger莱曼,和h . Kreipe”标志着瘤内异质性c-erbB2放大的原癌基因和cyclinD1而不是乳腺癌,”实验室调查,卷82,不。10日,1419 - 1426年,2002页。视图:谷歌学术搜索
  19. s·m·怀斯曼,t·r·Loree w·l·希克斯et al .,“未分化甲状腺癌从乳头状癌:示范inter-simple序列重复的未分化转换通过聚合酶链反应,”头颈外科的档案,卷129,不。1,第100 - 96页,2003。视图:谷歌学术搜索
  20. r·s·j·麦克劳德,a . h . y . Li l·李,a·e·伯吉斯和m . r .黄金,”说唱gtpase调节B细胞迁移对趋化因子基质细胞衍生因子- 1 (CXCL12): Rap2的潜在作用促进B细胞迁移,”免疫学杂志,卷169,不。3、1365 - 1371年,2002页。视图:谷歌学术搜索
  21. k . Taira m . Umikawa k .武井et al .,“traf2和nck-interacting激酶Rap2调节肌动蛋白细胞骨架的假定的效应,”《生物化学》杂志上,卷279,不。47岁,49488 - 49496年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  22. 小泉t . Hirata h . Nagai k . et al .,”放大,上调和表达C3G (CRK SH3 domain-binding鸟嘌呤nucleotide-releasing因子)在非小细胞肺癌,”人类遗传学杂志》上卷,49号6,290 - 295年,2004页。视图:谷歌学术搜索
  23. 诉Yajnik, c . Paulding r . Sordella et al .,“DOCK4 GTPase活化剂,在肿瘤发生中断,”细胞,卷112,不。5,673 - 684年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  24. d·h·古特曼s Saporito-Irwin j . e . DeClue r .维尼可,企鹅和a·古”改变rap1信号通路在人类神经胶质瘤是常见的,”致癌基因,15卷,不。13日,1611 - 1616年,1997页。视图:谷歌学术搜索
  25. l, l . Chenwei r·马哈茂德et al .,“假定的肿瘤抑制基因的识别Rap1GAP在胰腺癌,”癌症研究,卷66,不。2、898 - 906年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  26. a . Nellore k . Paziana马c . et al .,“rap1GAP在乳头状甲状腺癌,损失”临床内分泌和代谢杂志》上,卷94,不。3、1026 - 1032年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  27. x盾、c . Korch和j·l·Meinkoth“组蛋白脱乙酰酶抑制剂上调Rap1GAP和甲状腺肿瘤细胞,抑制说唱活动”Endocrine-Related癌症,18卷,不。3、301 - 310年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  28. c·l·贝利·凯利和p . j .凯西“激活Rap1促进前列腺癌转移,”癌症研究,卷69,不。12日,第4968 - 4962页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  29. m .伊藤,c . m·纳尔逊·c·a·迈尔斯和m . j .比塞尔”Rap1集成组织极性、腔的形成和肿瘤发生的潜在的人类乳腺上皮细胞,”癌症研究,卷67,不。10日,4759 - 4766年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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