游离甲状腺素水平高妊娠正常参考范围规定的女性可能会降低早产率在多产的

文摘

早产是最常见的原因在西方世界围产期发病率和死亡率。它已经表明,在euthyreotic孕妇甲状腺自身免疫抗体,甲状腺素可以降低早产率单例妊娠。我们调查在一个非随机回顾性观察研究甲状腺素是否更换,维护产妇血清游离甲状腺素水平高正常参考范围规定妊娠妇女也会影响女性的早产率没有甲状腺自身免疫抗体。对照组为早产率、围产期的数据统计的巴登-符腾堡州从2006年。研究小组的早产率显著降低。亚组分析显示初产的没有区别,但在多产的下降约61%,甲状腺素。维护自由血清甲状腺素水平高妊娠正常参考范围规定的女性可能会降低早产率。

1。介绍

早产的发病率,定义为交付之前完成37周的妊娠,变化从6%提高到15%,这取决于人口的地理和人口特征研究。早产占围产儿死亡的75%,超过三分之二的这些引起早产儿在怀孕32周之前交付。在2002年,这是最常见的新生儿死亡原因在美国。65% - -75%的早产被定义为自发早产引起的自发性早产或早产胎膜早破和30% -35%的早产分娩是医学上表示由于产妇或胎儿在怀孕并发症。约四分之一的早产发生在多胎妊娠(1- - - - - -5]。

各种流行病学危险因素被发现。这些包括先进的年龄或青少年怀孕,平等,种族,颈锥活检的历史,较低的身体质量指数,烟草使用、协助与体外受精怀孕,和配子intrafallopian转移,特别是对单例妊娠,系统性和生殖道感染,和父母的社会经济地位较低,这是最重要的因素(1- - - - - -4,6]。由于新生儿医学的进步,结果对早产儿出生在32周妊娠足月的婴儿相似。的极限生存能力已经降低了孕龄(GA)低至23周的身体残疾和长期神经发育的影响(2,4,5,7]。

甲状腺激素是必不可少的分化和成熟的胎儿和胎盘对胎儿的发展尤其重要中枢神经系统。流行病学研究表明后代的智商(IQ)与产妇血清游离甲状腺素(fT4)水平。孕产妇fT4越高,智商越高的后代8- - - - - -13]。在研究euthyroid甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性的孕妇接受与甲状腺素替代(L-T4)被证明可以降低早产率(14- - - - - -16]。甲状腺激素也可能没有TPOAb提供预防早产的妇女。

本研究的目的是调查是否L-T4替代疗法通过维护产妇fT4高正常参考范围规定妊娠妇女也可以降低早产率的孕妇没有甲状腺自身免疫抗体。为了这个目的,一群孕妇,曾接受L-T4的目的,提高孕产妇血清fT4水平高正常参考值范围规定妊娠妇女达到一个最优供给胎儿甲状腺素,进行回顾性研究。

2。对象和方法

这个临床试验是一个回顾性与前瞻性非随机观察性研究设计数据。从2001年4月到2010年3月,孕妇在怀孕12周呈现为他们第一次产前护理的医疗咨询医疗办公室提供了一个血清甲状腺扫描。这包括基底TSH、游离三碘甲状腺氨酸(发生)、游离甲状腺素(fT4)甲状腺球蛋白抗体测试(TgAb),甲状腺过氧化物酶抗体测试(TPOAb)和TSH受体抗体测试(TSH-R-Ab)。

主要对象是提高孕产妇妊娠fT4高正常参考范围成年人为了优化胎儿大脑发育。为此目的,更好的解释,妊娠的正常参考范围的成年人(fT4 12.14 - -19.62 pmol / L)分为三分之二。该部门是由如下:较低的第三范围从12.14 - -14.72 pmol / L,中间第三范围从14.72 - -17.17 pmol / L,和上第三范围从17.17 - -19.62 pmol / L。所有女性的血清fT4水平较低和中等三分之一的参考范围产仔的成年人在第一个剂量的L-T4咨询是一个变量,通常从25日开始μg-50μg L-T4每天,知情同意后,提高血清fT4水平高的正常参考值范围(三)产仔的成年人。所有女性的生理fT4血清水平高正常参考值范围(三)产仔的成年人在第一个咨询只有血清学评估和L-T4治疗开始后,血清fT4拒绝中间或第三低。另外,每个女人收到补充剂含有200μ碘化g和400μg叶酸。

孕产妇血清fT4水平定期评估的间隔24小时后过去L-T4摄入量每4周期间定期进行了血清学扫描对孕期保健,如果需要,L-T4剂量调整。剂量调整,变量例如,25 - 50之间μg /死L-T4通常是应用。如果增加剂量不是容忍,建议继续过去的耐受剂量和增加一周后。TSH没有进一步的评估,因为目标是避免低妊娠孕产妇血清fT4水平最佳的胎儿大脑发育,fT4血清水平的下降并不是自动伴随着增加的TSH水平。此外,产妇TSH并不相关的认知能力的后代12]。此外,在怀孕、TSH显示依赖与其他乳激素波动和两个血液样本之间的间隔4周太短的精确TSH读数(17]。甲状腺功能控制是由不确定fT4和TSH评估甲状腺功能减退(中部时一样18- - - - - -20.]。

产前护理包括测量体重、血压、尿测试蛋白质,葡萄糖,血,亚硝酸盐。检查间隔时间如下:每4周,直到30周的妊娠,此后每3周,每周在35周的妊娠,之后每2天。开始在20周的妊娠数字进行阴道检查,必要时宫颈长度的超声波扫描。

超声波扫描进行妊娠周9 - 12之间,19日至22日,29-32。如果需要,彩色多普勒超声和特殊的超声波扫描排除胎儿畸形了。cardiotocographic调查胎儿的总是在怀孕28周开始,在每一次访问之后。

发达早产的妇女服用口服镁应用。在住院治疗的情况下,根据医院治疗早产了指导方针,比如,卧床休息,静脉输液,相关治疗,类固醇政府,如果临床表示。管理L-T4期间继续治疗早产。

所有孕妇都交付在产科单位在不同的医院附近。通常,新生儿医学检查的妇科医生协助分娩出生后立即。阿普加分数和脐带动脉血气分析测量。新生儿的进一步检查是由3 rd-7th之间的儿科医生的一天的生活。出院后,所有的孩子在德国定期医疗检查由儿科医生或家庭医生在私人办公室定期在出生后4 - 6周开始,直到青春期。6 - 8周产后妇女有一个医疗检查控制子宫退化和建立正常血清fT4水平后,L-T4替换被停止。

此次研究调查的对象包括所有女性满足以下标准:单例妊娠女性患者第一次产前检查前12周的妊娠,由超声波(crown-rump长度)。女性提出了定期检查直到出生。因为这个临床试验设计回顾性非随机观察研究,我们选择代孕作为对照组。这项研究是在巴登-符腾堡州的状态,所以我们作为对照组的早产率从87.897单例妊娠状态的巴登-符腾堡州,德国,在2006年,在中央数据库收集的未知(GeQiK)和甲状腺的地位。处理过的数据,提供给我们的数据库GeQik围产期统计相关的巴登-符腾堡州的州是早产率,母亲的年龄和平价状态。进一步比较更多的产科和围产期结果是不可能实现的细节。早产被定义为分娩完成不少于37周之前。

3所示。实验室分析

血清基底TSH和fT4测量使用第三代电化学发光免疫测定(Elecsys 1010/2010-MODULAR分析从罗氏诊断GmbH-Mannheim E170,德国)。参考TSH值是0.27 - -4.2μ国际单位/毫升,fT4 12.14 - -19.62 pmol / L。内部,interassay TSH的变异系数分别为3.0%和7.2%,并为fT4 1.4%和3.5%。甲状腺抗体也决定利用上述分析测试。甲状腺抗体滴度被认为是TPO-Ab阳性滴度高于34 U /毫升,对Tg-Ab滴度高于115 U /毫升,和anti-TSH receptor-Ab浓度高于2.0 U / L。

4所示。统计分析

依据数据对照组总体参数统计分析发生计算99%置信区间(99% ci)值的学习小组。

5。结果

2001年4月至2010年3月,771名孕妇提供医疗服务。其中,96例(13%)有一个前三个月流产,12(2%)转移到其他地区,18例(2%)有多个怀孕,87(11%)后12周的妊娠。558名(72%)妇女遇到研究入选标准,在与单例妊娠12周的妊娠。

其中558名女性有108(19%)的女性自身免疫性甲状腺抗体,43初产的,和65个多产的。通过拿走这些108名妇女,仍有450名女性没有自身免疫性甲状腺抗体定义研究小组。

关于母亲的年龄的分布和平价状态(初产的和多产的),研究组和对照组几乎是相同的。研究小组,在对照组初产的和39.2% 39.8%,60.2%是多产的研究小组与对照组的60.8%。由身体质量指数(BMI)、61%的初产的组正常体重开始咨询,和39%的人超重或肥胖。多产的集团的60%在第一次磋商与正常体重40%是超重或肥胖。有一个类似的平均体重增加10 - 15公斤的初产的和多产的怀孕。

Peripartum和胎儿的结果导致如下结果:68%的初产的和73%的多产的研究小组中有阴道分娩。剖腹产发生在34%的初产的(15%是选修,19%是紧急剖腹产)和28%的多产的(17%是选修,11%是紧急剖腹产)。妊娠高血压发生在9(2%)妇女的研究小组(5初产的和4经产的)。数据从2(1初产的和1个多产的)女性失踪。在研究组22(4.8%)的女性臀先露到期(11初产的和11是多产的)。

阿普加分数和动脉脐带pH值的数据几乎是完整的。有数据丢失2阿普加分数和8动脉脐带小灵通。阿普加分数低于3,受损的活力并不是注册的标志,只有2(0.5%)新生儿动脉脐带pH值低于7.00,说明窒息。

除了早产,都称为一个儿童医院,进一步35新生儿被称为一个儿科医院,由初产的18(11%)出生,17(6%)由多产的。

新生儿科医院转诊是原因列在图1。

甲状腺地位的研究小组提出了如图2。初产的只有16%和18%的多产的血清fT4水平高正常参考范围规定妊娠妇女第一次咨询。

早产率首次评估整个学习小组,分别根据奇偶校验状态,初产的和多产的。

研究小组有20早产(4.4%),13日在初产的(7.3%)和7在多产的(2.6%)。早产分娩的孕龄表所示1。

研究小组的70%的早产自发早产引起的自发性早产或早产胎膜早破和早产的30%被妊娠高血压遵医嘱,临床上妊娠综合症、卵巢肿瘤,急性胰腺炎与肥胖并存。

早产率研究小组为4.4% (99% ci 1.9% -6.9%)与7.1%的对照组相应减少38%。亚组分析,根据奇偶校验状态显示初次分娩的早产率分别为7.3%和7.6%的研究小组在对照组,以及多产的研究小组的早产率为2.6% (99% ci 0.1% -5.1%)与6.7%的对照组,分别(表2)。

因此,减少早产率维持妊娠孕产妇血清fT4水平高的正常参考值范围规定妊娠妇女是有效的在初产的多产的但不是。早产率下降了大约61%的多产的研究小组。

由于没有固定剂量L-T4治疗和患者建议维持剂量不变的不耐受剂量增大发生,副作用很少。然而,如果患者出现不良反应,L-T4剂量减少。此外,对胎儿和新生儿不良的副作用,如心动过速或其他诱导甲状腺机能亢进的迹象并没有发生,没有记录在cardiotocographic控制。由于变量L-T4摄入剂量和政权,L-T4耐受性良好,孕妇和投诉如心悸、心动过速和其他不良临床甲状腺机能亢进的迹象非常罕见和瞬态。然而,乳恶心得更为严重,主要在妊娠前三个月。

6。讨论

据我们所知这是第一个研究提供一个基本有利于降低早产率euthyroid多产的妇女没有甲状腺自身免疫抗体通过保持母体血清fT4水平高正常参考范围规定妊娠女性L-T4替换。研究小组的多产的早产率下降了61%。初次分娩的没有从L-T4疗法中获益。可能,pathomechanism初次分娩的早产是本质上不同的多产的相比,这将意味着不同的治疗策略的必要性。

这些结果与其他两个研究。凯西等人没有发现值得提的怀孕的风险结果如果fT4血清水平被发现的最低第三胎龄特定的参考范围。显然,高盛等人最近在女性怀孕的结果相比亚临床甲状腺功能减退和女性hypothyroxinaemia定义为fT4血清水平低于2.5。他们未能确定亚临床甲状腺功能减退和不良妊娠结局和hypothyroxinemia之间的联系与妊娠并发症的多数[无关21,22]。

在这项研究中,高血清孕产妇fT4水平降低早产率在多产的未知机制。在一些研究中,它已经表明,人体绒毛膜促性腺激素(hCG)在维护子宫静止在妊娠晚期,因此可能是一种内源性相关代理。HCG施加强有力的子宫肌层的松弛剂效应在人类妊娠晚期子宫肌层,抑制动物早产。甲状腺激素刺激的合成hCG和血清甲状腺激素水平是一个积极监管机构血清促甲状腺素的生物活性。由于TSH和hCG分享一定的相似之处,同样的糖蛋白的家人,可能出现血清甲状腺激素也可以积极调节人类绒毛膜促性腺生物活性,进而提高子宫肌层,直到分娩上的生物效应(1,4,14,23]。

研究小组收到L-T4替换为了避免产妇血清fT4水平低的最佳胎儿大脑发育。的患病率低孕产妇fT4水平可能是150 - 200倍比先天性甲状腺功能减退24,25]。证明,如果产妇血清fT4低,胎儿大脑将低T3水平即使在正常孕产妇和胎儿血清发生的存在,表明T3和T4胎儿大脑都是依赖于孕产妇fT4。产妇血清fT4水平低可能对胎儿大脑发育有不利影响。在动物实验中,证明了即使是适度和瞬态减少孕产妇fT4导致胎儿大脑皮层的大脑组织发生和细胞结构改变(26,27]。不同的观测研究表明,产妇亚临床甲状腺功能减退和血清fT4水平低导致明显降低智商的后代。(8- - - - - -11,28- - - - - -36]。在这些研究结果相比,只有一项研究未能找到一个母体甲状腺功能和认知测试成绩之间的联系(儿童37]。

处理甲状腺功能控制通过评估只有fT4面向目标的价值是在这项研究中,这类似于控制中心甲状腺功能减退携带超过剂量L-T4并引发潜在风险代谢甲状腺机能亢进。通常一个适当的评估L-T4剂量替代治疗是通过测定TSH和fT4水平,最好是在血液样本在后续L-T4剂量的摄入(38]。妊娠的州需要6 - 9周,更规范化抑制TSH值通常发现当启动L-T4管理。因此,它已经表明,病人在100年到150年μg / d L-T4有近50%概率血清TSH将检测不到39]。测定TSH低于6 - 9周的间隔可能会导致抑制TSH水平但不一定会伴随着一个fT4血清水平上三分之一的参考值范围(40]。

此外,L-T4替代疗法通常与supraphysiologically fT4高,发生低血清水平,一般没有甲状腺亢进的症状。自发生血清水平维持在正常范围内,减少了外围的转换激素原L-T4, supraphysiological fT4血清水平并不被认为是有害的。因此,病人服用L-T4 supraphysiological血清fT4水平不一定是伴随着临床后果,如果没有迹象或症状的临床毒性。临床经验与孕妇TSH抑制甲状腺治疗甲状腺癌治疗后似乎并不表明任何并发症41,42]。席尔瓦和拉尔森表明T4优先转换为T3在脑下垂体在更大的程度上比其他组织,所以它的TSH抑制效应大于其代谢的影响。换句话说,体内接种L-T4同时抑制脑垂体、甲状腺(43]。

相比supraphysiological fT4血清浓度L-T4替代疗法,甲状腺机能亢进是指过多的甲状腺激素生产由于甲状腺过度活跃。绝大多数情况下怀孕的甲状腺机能亢进引起的坟墓的疾病、有毒的腺瘤、甲状腺激素抵抗的负反馈机制不再功能。在这些病理条件过于活跃的甲状腺分泌代谢活性激素原T4和新陈代谢高活性激素T3引起多种症状。在坟墓的疾病,intrathyroidalⅱ型deiodinase (D2),激活甲状腺激素,有50到150倍比在胎盘和更高的活动很大程度上有助于intrathyroidal T3生产和分泌44]。甲状腺机能亢进引起的坟墓的疾病和毒性多结节甲状腺肿、T3含量高是过度生产和发布的结果从外围的甲状腺,而不是deiodination [45]。这就解释了为什么甲状腺机能亢进或有毒的腺瘤患者出现甲状腺机能亢进的症状与病人服用L-T4 TSH抑制剂量。此外,与TSH抑制L-T4剂量替代治疗,T3是完全来自外围monodeiodination肝脏,肾脏,或肌肉因为甲状腺也抑制。实现人类的生理水平的T3处理L-T4,有必要维持fT4水平在正常范围内的高端46,47]。只有在病理条件下,如大规模的转移性滤泡性甲状腺癌T3甲状腺毒症,增加管理L-T4被描述的转换(48]。L-T4替代疗法与supraphysiologically fT4高,发生低血清水平没有甲状腺亢进的症状,由于发生血清水平维持在正常范围内,减少了外围的转换激素原L-T4。这种代谢方差构成本质区别开生产甲状腺激素T4特别是T3和体内像L-T4服用甲状腺激素。L-T4在用量有一个安全的纬度,即使大规模急性摄入很少的症状被视为峰值T3水平不超过参考值范围上限,而fT4和新陈代谢活动rT3表现出非常高的血清水平(41,43,45,47,49- - - - - -56]。

甲状腺激素是世界范围内最处方药和被认为是安全的。相关的不良反应通常表现在老年患者。有讨论余地的副作用是心房纤颤患者内在的风险增加心脏病和骨质流失在绝经后妇女57,58]。

由于没有固定剂量方案L-T4治疗研究小组,病人被建议维持剂量不变的不宽容,当剂量增加证明是必要的,副作用很少发生,在没有L-T4不得不停止。然而,如果患者不良反应L-T4剂量减少。此外,对胎儿和新生儿不良的副作用,如心动过速或其他诱导甲状腺机能亢进的迹象并没有发生,没有记录在cardiotocographic控制。然而,乳恶心得更为严重,主要是在妊娠前三个月只有少数女性。通过减少L-T4剂量、乳恶心解决。

7所示。结论

总之,血清甲状腺激素替代疗法针对控股孕产妇fT4水平上三分之一的参考范围规定妊娠妇女和控制这种疗法通过确定fT4似乎是安全的,对母亲和胎儿都有有益的影响。在所有的概率将减少在多产的早产率。这些结果尚未得到进一步的前瞻性随机研究确认。

承认

作者要感谢美国昆兹教授顾问委员会主席“妇产科”从联邦办公室和苏珊小姐骑在医院质量保证(GeQiK (R))在巴登-符腾堡州从巴登-符腾堡州的围产期调查为我们提供数据。我们要感谢约翰m .林奎斯特医生和全科医生母语语言调整和校对工作。

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