文摘
甲状腺疾病在女性中更为普遍,尤其是在青春期和更年期。是著名的雌激素(E)对甲状腺经济的间接影响。直接影响的甾类激素甲状腺细胞被描述最近;因此,本文的目的是审查这些对甲状腺功能的影响和经济增长的证据规定,及其机制。两个E受体的表达和比率,α和β,调解基因E对正常和不正常甲状腺组织的影响也回顾,以及nongenomic截然不同的分子途径。一些证据支持的假设E在甲状腺滤泡细胞有直接的作用;了解其影响甲状腺的生长和功能在正常和异常条件下可能为甲状腺疾病的治疗提供新的目标。
1。介绍
甲状腺疾病在妇女之间尤其是青春期和更年期(1),而女性更容易缺碘的goitrogenic效果(2]。甲状腺癌的女性要比男性更频繁的在三次,和峰值速率发生在女性(3]。这些流行病学数据显示,雌激素在甲状腺疾病的发病机理中的作用。
雌激素对甲状腺的经济有一个著名的间接影响,增加甲状腺素结合球蛋白(4),需要甲状腺激素甲状腺女性(5]。直接影响雌激素对甲状腺细胞已经被描述最近6),因此本文的目的是审查的证据对甲状腺功能的影响和发展的规定,及其机制。
2。雌激素及其受体
17 -β雌二醇(E2)是一种亲脂性的激素与低分了体重自然发生。雌激素介导的细胞信号经典绑定两个可溶性细胞内的核受体,雌激素受体(ER)α,β和ER (7]。的同种型β小于同种型α和dna结合域的子类型都是高度保守的。绑定后E2,形成稳定的二聚体,与特定的序列称为雌激素反应元件(你是)启动靶基因的转录。配体人也可以与其他转录因子复合物和影响转录的基因不你是港湾。第三和第四人机制监管行动,non-genomic和配体分别独立的途径。各种快速信号事件如活化激酶和磷酸酶和增加离子跨膜通量被描述。这些和其他方面的信号和目标的人最近审查(7]。
最近,一个跨膜细胞内模ER介导快速细胞信号描述,一个名叫GPR30的G protein-coupled受体(GPCR), (8]。
2.1。人的表达在人类甲状腺组织
经典,ER的存在根本的直接行动的雌激素在给定的细胞。ER被描述在人类肿瘤和非肿瘤的甲状腺组织,但结果是不一致的。单克隆抗体免疫组织化学分析,最常用的方法是建立受体状态。可能出现在桌子上1一些研究发现,ER-positivity在正常和不正常甲状腺组织而其他人没有发现ER在任何组织中蛋白质的研究。这种差异可能是由于方法论上的问题;单克隆抗体的发展具有高度的敏感性和特异性,以及其他因素,如组织固定、组织加工、免疫组织化学的解释,短裤积极的结果,可能导致技术使用的敏感性(9]。
2.2。ER的表达α和ERβ人类甲状腺组织
ER表达在人类甲状腺在1981年首次报道(37]。呃α在1973年首次描述(38,呃β被确定在1996年(39),所以只有从这一刻起,可以评估人的亚型之间的关系在甲状腺组织。不同模式的分布和表达的一个重要的角色在甲状腺癌亚型人提出了:雌激素结合ERα将促进细胞增殖和增长,相比之下,呃β将促进凋亡的行动和其他在甲状腺肿瘤抑制功能,综述的陈et al。40]。然后,呃α:呃β比例可以有一个角色在甲状腺癌的病理生理学40),类似于假设乳腺癌[41]。
在分化甲状腺滤泡性肿瘤,ER的表达α与细胞分化有关肿瘤的发病率和减少疾病复发(54]。呃α蛋白质(55),呃α信使rna (19,56)表示在正常和肿瘤的甲状腺滤泡细胞。此外,ER的表达α和ERβ被发现在人类甲状腺髓样癌(34与ER的比例增加α/嗯β,暗示可能作用在肿瘤的生长和发展。一些研究评估α和ERβ表达在正常和不正常的甲状腺组织,如表所示2。
ER受体激动剂的影响α和ERβ分别propyl-pyrazole-triol (PPT)和diarylpropionitrile (DPN),甲状腺癌细胞株增殖的研究:PPT有刺激作用,抑制增殖和DNA碎片DPN(后被观察到45]。在相同的研究中,小核糖核酸干扰(siRNA)阻塞ERα或呃β证明了可拆卸的ERα减毒E2-mediated b细胞淋巴瘤2 (bcl - 2)的表达,一个重要的凋亡蛋白,而击倒β增强E2-induced bcl - 2表达(45]。
2.3。GPR30的表达在甲状腺细胞线
越来越多的证据表明,雌激素还能发挥non-genomic事件由GPR30 [8]。Vivacqua和他的同事们分析了影响E2和植物雌激素染料木黄酮在人类滤泡性甲状腺癌的细胞系,WRO来回,和人类的未分化甲状腺癌ARO细胞系(46]。两种激素刺激在体外这些细胞系的增殖通过GPR30和增殖蛋白激酶信号级联(46]。在其他人类良性和恶性甲状腺组织,GPR30的表达并没有被研究过。
3所示。E2刺激在体外
3.1。扩散
几项研究描述E2引起的甲状腺细胞的增殖,如表所示3。一些最常用的分析整合溴脱氧尿苷(BrdU) [65-dimethylthiazol-2-yl], 3 - (4) 2, 5-diphenyl溴化四唑(MTT) [45,47,50,57]、[H](3)胸腺嘧啶核苷掺入(48,52,53),和台盼蓝的解决方案43]。Cotreatment ICI182780, fulvestrant、E2的拮抗剂抑制和降低ER (58),显著减毒这些增殖的影响。
基于这些研究,E2增加甲状腺细胞的扩散。
3.2。ER-Dependent对甲状腺分化蛋白的影响
一些研究评估E2影响基因转录的区别在甲状腺细胞蛋白质。FRTL-5费舍尔鼠派生甲状腺细胞系,E2治疗减少碘化钠同向转运(NIS)基因表达(50),碘吸收(49]。E2基因表达增加了甲状腺球蛋白悬浮培养的人类甲状腺囊腺瘤和癌(52]。这些数据如表所示3。相反的E2对NIS基因表达的影响和碘吸收,在FRTL-5细胞,和甲状腺球蛋白基因表达在甲状腺细胞悬浮培养,可能是由于不同的系统研究;这不能排除雌二醇由不同的细胞内途径影响这些基因。这些结果与细胞生长的增加引起的雌性激素,这种激素会受到牵连甲状腺肿的发病机理和甲状腺癌;然而,只是一项研究评估了雌激素对甲状腺分化的影响蛋白质在人类甲状腺组织,应该做更多的研究,以更好地了解雌激素在甲状腺分化蛋白表达的作用。
3.3。Non-Genomic E2的影响
的一些行动E2增殖的甲状腺细胞介导的激活信号转导通路,如表所示4。E2可以诱导激活磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K) [42)和磷酸化细胞外signal-regulated激酶1/2 (ERK1/2)在甲状腺滤泡细胞癌,主要是由于相互作用通过膜相关ER (42,45,46]。PI3K和Erk1/2信号可能发挥重要作用在防止细胞凋亡,诱导细胞周期进展关键基因的诱导表达(59]。
早期反应基因的表达和细胞周期的调控基因对于细胞的增殖是必要的。E2已经证明,刺激甲状腺细胞的生长,重要的是研究细胞循环的关键基因的表达,如细胞周期蛋白D1与E2刺激后。细胞周期蛋白D1调节细胞周期进展促进G1相变和还有一个过量监管区域(60),这可能与规范化你是不同。甲状腺恶性肿瘤的细胞周期蛋白D1一直过度报道(61年- - - - - -65年),而且,其表达与乳头状甲状腺microcarcinomas的攻击行为,因为超过90%的转移microcarcinomas表达细胞周期蛋白D1 (66年]。
E2显著增加细胞周期蛋白D1的表达在人类甲状腺癌细胞系缺乏内生TSH受体(HTC-TSHr细胞),和许特耳氏甲状腺癌细胞系的细胞起源(xtc - 133),由PD.098059废除了G0 / G1 S阶段(6]。E2调节细胞周期蛋白D1,作为原癌基因c-fosWRO,摇来摇去,ARO细胞(46]。细胞周期蛋白D1也证明是调节在KAT5 E2,乳头状甲状腺癌细胞系,WRO细胞(42]。
在一起,这些结果非常引人注目,指着一个E2的调节基因在甲状腺细胞调节细胞周期进展,并可能导致甲状腺癌和甲状腺增生的发病机理。
4所示。结论
有证据,雌激素可能通过ER-dependent机制在人类甲状腺细胞直接行动与否,调节细胞增殖和功能。不同模式的分布、表达和ER的比率α和ERβ可能有一个角色在甲状腺癌细胞扩散,以及甲状腺癌的结果。研究雌激素对甲状腺细胞的影响是一个潜在的工具来更好地理解甲状腺疾病的发病机制,治疗和发展目标。进一步研究E2对甲状腺的生长和功能是必须的,最好是在正常和非正常人类甲状腺细胞的主要文化。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。