文摘

甲状腺激素(TH)的作用机制,具有多种生理活动,提出了在过去的80年里反映的进展我们了解真核的信号流程。累积的知识提出了一个问题,有什么特殊的这种激素的作用。发现在1980年代TH受体属于核转录因子家族调节激素靶基因的表达是一个重要的里程碑。TH受体具有高度组织内的染色质结构,这本身就是修改几个染色体和nonchromosomal因素,存在和缺乏的激素。最近,一些调查表明,通过基因组和nongenomic TH行为机制的概念,介绍了网络内细胞复合物。虽然还不能精确描述的甲状腺激素作用机制,这里我将尝试指出目前的想法和未来的发展方向,实现这一目标的历史背景。

1。介绍

即使在甲状腺素(3、3′,5、5′-tetraiodothyronie或T₄)于1919年被肯德尔活跃在甲状腺甲状腺激素,后来在1926年被Harington合成(1],生理学家和生物化学家已经在20世纪的头二十年提出几种机制的行动的激素(见[2])。虽然荷尔蒙是已知具有多种代谢和发展活动,起初大多数研究集中在发生热量的作用的激素,主要是因为临床基础代谢率(BMR)之间的联系和甲状腺形态和活动。两栖动物蜕变戏剧性的甲状腺激素的作用,证明了Gudermatsch早在1911年,在很大程度上忽略了二十年的兴趣解释甲状腺激素作用的生化机制。

甲状腺素,3花了将近35年之后,3′,5-triiodo-L-thyronine (T₃)被发现,几乎同时的成分在人体血液中甲状腺和甲状腺球蛋白的实验室罗氏在巴黎和伦敦Pitt-Rivers。不久之后,一些实验室证实,T₃比T生物更活跃吗₄在一些生理化验,如基础代谢率、两栖动物蜕变,脂质代谢和垂体功能(2,3]。更大的一部分T₃在大多数脊椎动物的血液和外围组织来源于部分deiodination T₄比在甲状腺。这种转换引发了人们普遍认为T₃是生物活性的甲状腺激素,而T₄是激素原酶负责转换,一个deiodinases删除我从T的内环和外环原子₄和T₃。deiodinases被认为是重要的动态的活动(4]。对于本文的目的,我将考虑T₃生物活性甲状腺激素和T₄pro-hormone,而术语TH将包括任何衍生品或配合与生物活性。

一个重大进步对我们理解的生化和分子基础TH的作用是识别、克隆和表征其受体(TRs)在1986年Vennstr的实验室ӧ米(5和埃文斯6]。这些受体multigenic大家庭的成员由荷尔蒙激活的转录因子或其他信号分子。TRs积分染色体蛋白质的结构和化学性质由TH修改。配体受体是这样,他们将修改受体之间的相互作用和它的目标基因,领导,直接或间接,激素的生理作用(7]。已经取得了很大进展在过去的20年里提高我们的染色体或染色质结构的知识,这也就不足为奇了大量已经了解的可能方式染色质的结构和生化的修改将调节甲状腺激素的作用8]。这些进步最近导致探索网络的过程在细胞内和更广泛的系统生物学的问题作进一步的探索寻找激素作用机制(9,10]。

本文简要回顾一些历史和当前的思维和工作有关甲状腺激素的作用机制涵盖了80 - 90年的时期,在很大程度上,但不是独特的,作者的个人观点。这并不意味着是一个甲状腺激素行动的全面审查。如果任何读者工作或思想不是引用下面,这不是作者的意图削弱他们的贡献的重要性这一领域的研究。

2。多个影响但是独特的作用机制?

可以解释甲状腺激素的多种生物效应与一个独特的作用机制?首先,让我们考虑行为的多样性。到19世纪末,医生和外科医生在英国,法国和瑞士之间的联系建立甲状腺和碘缺乏疾病如甲状腺肿、克汀病,粘液性水肿的人。20世纪初,切除腺在实验动物和接回反向甲状腺切除术的影响,证实了管理的有益影响绵羊的,牛,和猪甲状腺粉或提取物治疗粘液性水肿的患者,克汀病儿童生长迟缓,或其他甲状腺不足的后果。那不勒斯的机会观察Gudernatsch喂块或提取的哺乳动物甲状腺蛙蝌蚪早熟地诱导变形强调甲状腺激素的重要作用在调节所有脊椎动物胚胎生长发育(11]。建立甲状腺素和triiodo-L-thyronine生物活性原则在甲状腺和外围组织和合成T的可用性₄和T₃,他们的许多生物活性和不活跃的同系物,使它可以建立,定性和定量的特点,多种激素的活动。

在表1列出主要的甲状腺激素的生理行为,可以大致分为两类:(a)那些调节代谢功能和(b)那些控制增长和发展。很明显,生物对激素的反应根据物种不同,组织,和发展阶段。一般来说,代谢最明显的反应是恒温动物,通常表现为基础代谢率(BMR),水潴留脂质代谢,等等。激素对生长发育的影响尤其明显的变温动物,和在哺乳动物胚胎或围产期和其他温血脊椎动物。应该强调生理和生化分离的行为分为两类,如表1,并不意味着两者之间的边界,并且可以有一些重叠由上述变量决定的。

多个响应的一个更明显的例子是看到当比较组织对激素的反应在两栖动物变形,见表2。过程可以被管理的早熟地诱导外源TH蝌蚪发育不完善,这证实了这一事实发展计划是在的地方在幼虫甲状腺发育完全,可以开始分泌激素(12]。行为的多样性的一个重要特性,从表中2是没有两个组织或组的细胞表现出相同的激素反应,从哪一个新创形态发生肢体和肺发展,功能重组,对大脑、肝脏和眼睛,全部或部分组织的组织,如蝌蚪的尾巴和鳃。类似的过程是明显的,虽然没有那么明显和更多的减毒在围产期其他脊椎动物和哺乳动物。的确,修复基因开关是激素信号的核心,不仅至于TH,而且许多类固醇和蛋白质激素,调节生长和发育。

早期的研究者是如何吸引了相对简单,但相当独特的分子的激素等TH策划多样化的影响。有一个单一的作用机制,控制这种多样性的反应还是每个的荷尔蒙活动的结果不同的机制?起初,生理学家和生物化学家试图解释他们的行动的机制是共同所有的激素,但随着越来越多的激素成为可用的纯物质,随着生化和生理端点是更好的特征,有一个远离激素作用的一般机制。此外,我们理解复杂的全身生理过程进展的生化机制,如酶学、受体分析,结构细胞生物学、基因网络,所以做了解释激素行动继续发展。

3所示。早期研究TH的作用机制

表3总结了一些主要的发展思想关于甲状腺激素作用机制的甲状腺素的合成,也就是说,在五十年到1980年左右。到1930年代初,它被认为,鉴于酶的激活或抑制产生的激素和酶之间的相互作用可以解释激素的生理作用(2]。例如,刺激由T₄或T₃耗氧量的孤立的组织或基础代谢率在活的有机体内是解释的基础上直接激素和一些脱氢酶之间的相互作用,这种现象通常称为变构酶或构象变化。这些直接hormone-enzyme交互模型最终被丢弃,因为严重的方法论的差异,例如,使用激素的浓度在体外将几个数量级高于它会发生吗体内,或生物活性类似物的荷尔蒙会比自然更活跃激素直接交互。

调节生化功能的实现在活的有机体内必须被认为是在复杂的细胞结构的背景下导致模型考虑了结构组织的生理活动。重大进展,技术和概念,在1950年代和1960年代初引入了细胞膜,线粒体,蛋白质合成机械、和细胞核构成有效目标激素、维生素、药物和其他生物活性分子(13]。虽然莱文在1940年代已经表明,胰岛素控制糖代谢的相互作用与运输机械位于细胞膜,它是环腺苷酸的发现(营)萨瑟兰和拉尔在1956年的“第二信使”肾上腺素和胰高血糖素其次是同样重要的发现腺苷酸环化酶是位于质膜坚定认为细胞膜激素[行动是一个主要的网站14]。

几乎同时发现了环腺苷酸,诺克斯表明,糖皮质激素调节肝代谢通过选择性地提高酶的合成酪氨酸氨基转移酶(15]。新方法研究胞外蛋白质合成和特定转录抑制剂允许更精确的可用性分析,生长和发育的激素如何影响各自的靶细胞内蛋白质的合成。结果观察,所有类固醇和甲状腺激素在活的有机体内影响蛋白质合成机制在体外很快改变了关注转录控制(16]。在1960年代中期,几个调查人员能够复制转录和转录游离甲状腺激素类固醇的影响系统使用孤立的原子核和核提取物目标组织激素后管理在活的有机体内。标签动力学核RNA进一步透露,类固醇和甲状腺激素强烈影响的形成和营业额信使RNA。

1961年,Jensen已经迅速高放射性的重要观察雌二醇(几分钟后)积累在目标组织的核心(见[17])。这和后续调查奠定了基础概念的核受体对类固醇和甲状腺激素,类维生素a、维生素D₃,等等。十年后,奥本海默进行类似的调查在选择性核放射性T的本地化₃在鼠肝18]。这一发现的主要意义在于积累的激素预期通过几个小时的刺激转录,翻译,和细胞呼吸反应这种激素在其他细胞细胞器在相同的条件下相同的组织。这是示意图见图1。什么是特别重要的在这样的时间进程表示不同的细胞反应,抑制转录也取消了后续不同的反应和生物活动的甲状腺激素在不同哺乳动物和两栖动物生化功能,如蛋白质合成、呼吸、形态发生和细胞死亡3,19]。虽然TH的绑定和类固醇激素靶细胞细胞核展出许多受体的功能特征,必须等到一个基因克隆的技术完善,下一个重要步骤建立核受体的性质,他们的组织细胞结构和功能的意义。

4所示。后来的研究TH的作用机制

第一个迹象表明激素信号调控转录,然而,提供的基因在染色体polytenic昆虫的幼虫唾液腺等果蝇和摇蚊属在蜕皮激素引发的蜕变,蜕皮激素(20.,21]。这些泡芙,包含新合成RNA的顺序激活特定基因,可以引起早熟地孵化蜕皮激素的靶细胞。核RNA的标签显示动力学类固醇和甲状腺激素强烈影响的形成和营业额信使RNA。在1960年代中期,几个调查人员能够繁殖的影响在活的有机体内政府的激素使用孤立的原子核和核转录系统提取游离目标组织的类固醇和TH (16]。

当詹森和他的同事们追踪了性激素oestradiol-17β特定的放射性高女副性组织,如子宫和阴道,它被发现在细胞核中积累作为一个复杂的蛋白质,满足受体的标准(17,25]。Chambon实验室的工作后,埃文斯和Vennstrom在1980年代的克隆,TR, GR,超过35核受体已经被克隆,测序,并获得纯粹的重组蛋白,包括一些称为“孤儿”受体,也就是说,其配体仍然未知。所有的核受体,癌基因的产物v -erb,函数作为ligand-activated锌指转录因子具有模块化结构由六个域(7,26- - - - - -28]。核激素受体可分为两类,根据他们是否形成细胞质单体以及活跃的配合物,并为或形成。所有的脊椎动物类固醇激素受体属于第一类,而配体视黄酸受体,TR,维生素D₃(VDR)和过氧物酶体扩散者(PPAR)函数与RXR形成,9-cis-retinoic酸受体。这组受体存在多个亚型,多样性驻留在受体的n端,这是一个行之有效的TRs存在TR的特征α和TRβ,经常表现出截然不同的功能。

一个有趣的问题是如何产生高度的目标基因特异性对于一个给定的激素及其受体实现上面的组内的核受体包括TR。答案就在于高度精确的间距的核苷酸重复激素响应元件(一定是)的目标基因的启动子和dna结合域(DBD)的受体识别它。有趣的是,nonsteroid受体的人力资源,也就是说,TR, RAR, RXR, VDR,和PPAR共享相同的AGGTCA六个一组,但组织直接重复(DRs)由一至五核苷酸。这种安排人力资源部解释了好歧视的目标基因的形成由这些受体与RXR授予一个非凡的激素特异性。这是一个最引人注目的生物化学选择性转录调节的例子,证实了TR的核磁共振光谱和x射线晶体结构分析(29日]。TRs的另一个有趣的特性是,在缺乏其配体(TH)作为一个强大的转录抑制剂,房地产,扭转在添加TH (30.]。事实上,罗德和他的同事们利用这个独特的特征TR解剖各个生化反应步骤参与真核基因转录。越来越多的nonreceptor目前已知的蛋白质与核受体和转录因子相互作用,这些复合物可能实现协同作用或相互对抗的方式(16]。例如,大的蛋白质分子称为CBP(绑定蛋白质分子)和p300被认为形成核激素受体之间的桥梁,包括TR和其他转录因子。这个结论被意外发现抵达核受体抑制nonreceptor转录因子的活动AP-1争夺数量有限的CBP / p300通常出现在细胞。其他重要的元素的复杂p160核受体co-activator和270 kDa核受体辅阻遏物(N-CoR),已被纯化及其功能测试。埃文斯和合作者进行了结构和热力学分析,CBP的交互作用域和TR的p160辅活化因子和RAR阐明multiprotein激活复杂的装配。他们描述一种机制相互协同的折叠,co-activators招募CBP / p300促进激素信号的传播转录机械(29日]。实际上,这些蛋白质相互作用的例子可能只是冰山的一角,和未来的研究TR功能可以修改其他核和核外实体可能是非常有益的。

蛋白质-蛋白质之间的关系的意义,在转录的调控的背景下,通过TR TH,沃尔夫一直延伸到细胞结构(8]。所述示意图如图2、染色质结构的变化,引起组蛋白修饰,在存在和缺乏T₃被认为低估的激素调节特定基因的表达(细节legand图吗2)。

5。TR基因的表达

这两种TH受体基因的表达TRα和TRβ在非洲爪蟾蜍蝌蚪发育控制(31日]。很少量的TR成绩单可以在未受精卵和胚胎早期发现。大幅增加,尤其是TRα信使rna,发生在阶段44,很明显,是当非洲爪蟾蜍蝌蚪的第一个展览能力应对外源性甲状腺激素。在这个发展阶段,几个组织的编程经历重大变化后蜕变展览期间高浓度的TR mRNA,如大脑、肝脏、肢芽,小肠,尾巴。54,直到完成蜕变阶段后,有很好的相关性的积累TR成绩单和循环的甲状腺激素水平在非洲爪蟾蜍蝌蚪32,33]。TR的相对量α和βmrna根据不同组织的蝌蚪也根据变形的发展。有可能,没有坚定地证明,TH行为的多样性可能部分源于两个TR亚型作用于不同细胞或生化指标。一些研究实验室的布朗,史,塔塔建立了外生T的政府₃premetamorphic阶段的非洲爪蟾蜍蝌蚪导致大量诱导TR mRNA (12,34,35]。同样的现象“autoinduction”TR mRNA的观察非洲爪蟾蜍蝌蚪的尾巴后TH在活的有机体内在器官培养,组织细胞而不是进一步形态发生程序性死亡和总回归(19]。在所有这些研究中,“autoinduction”的程度是TR更为显著β信使rna比TRα。此外,upregulation TRβ信使rna可以看到早在4 h后接触这些premetamorphic蝌蚪外生T₃,这是最快速的生化反应非洲爪蟾蜍蝌蚪的激素。的确切时间前autoinduction TRβ受体可以根据不同实验室的实验条件不同,可以根据不同的发展阶段的蝌蚪或者添加激素,以使整个有机体,孤立的组织或细胞培养。也有其他的可能性可能发生生化反应upregulation前的受体。有人建议,这种早期响应元素,例如BTEB1,可能参与的autoinduction TH受体(36]。然而,重要的是要考虑在这种背景下,TRβ直接反映基因,即其upregulation发生在缺乏蛋白质合成和启动子的基因构成一个完全响应“thyroid-responsive元素”(34,35]。

autoinduction的TRs的可能机制是什么?最简单的机制来解释的现象auto-regulation将TR蛋白质之间的直接交互和编码的基因的启动子34]。它是重要的,正如前面提到的,启动子的非洲爪蟾蜍TRβ基因有两个非常常见的博士+ 4(直接重复+ 4)类型,而转染非洲爪蟾蜍TR XTC-2和XL-2细胞表达α和β过度的unliganded TRα,β在这些非洲爪蟾蜍细胞系造成大量抑制基底转录活动。转录抑制的条件下,增加T₃来非洲爪蟾蜍细胞,与全身cotransfected TRβ子,产生20倍增强TR基因的转录。此外,这些研究表明,TR-RXR,形成功能TRs的自然形式,但不是TR单体或为,专门与TR的博士+ 4非常β基因启动子(37]。这些研究强烈支持的想法直接甲状腺激素受体之间的相互作用和自身基因的启动子,最可能的潜在机制非洲爪蟾蜍autoinduction TR”。“一个间接的方法来理解的意义受体autoinduction是寻找一个亲密关系TR upregulation和TH目标基因的表达。一个这样的研究涉及到在premetamorphic表达式的同时测量非洲爪蟾蜍蝌蚪的TRβ和非洲爪蟾蜍63 kDa角蛋白基因,只有TH在变形引起的38]。在52岁阶段非洲爪蟾蜍蝌蚪(之前显示出变形的迹象),T₃同时强烈诱导TR的积累β成绩单蝌蚪新创成年角蛋白基因的转录。如果TR upregulation T也是如此₃是抑制38]。虽然这些实验不建立直接的因果关系,他们之间的亲密关系强烈建议autoinduction TR和激素的靶基因的激活。

更广泛的意义,autoinduction现象并不仅限于TR调节TH在两栖动物的蜕变也看到其他核受体的表达,比如类固醇和类维生素a (16,21,39]。提出了一个模型,即upregulation给定受体是一个先决条件的目标基因的顺序激活指定激素的生物学作用[11]。它预测受体数量的双阈值,第一,或更低水平,这将是必要的和充分的autoinduction受体,第二,高阈值对目标基因的激活受体的复杂的相互作用。也意味着表达的基因编码一个给定受体结构上产生一个非常低水平的功能性受体在靶组织在开发的早期阶段,这的确是对大多数生长和发育激素和生长因子。验证该模型的一种方法是测量的相对亲和力dna结合域或hormone-responsive元素间相互作用受体和目标基因的启动子(指定生物的表现型激素)的行动。

6。单个或多个受体?

近五十年,直到1980年代,大多数甲状腺激素的作用机制的解释是基于直接相互作用的激素与单个酶膜,和其他细胞制剂与配体结合的特性,也就是说,nongenomic机制([2];见表3)。但1980年代中期看到一个翻天覆地的变化在我们的思考行动的机制,不仅,而且所有的类固醇激素,视黄酸,和许多非甾体类信号分子,与核受体的发现,那就是,通过基因组信号作用机制(7,16,26,27]。基因克隆和测序的强大的工具和细胞转染帮助将这些后基因组研究的生化基础。最近,然而,一些调查人员视图TH的可能性以及类固醇激素和其他信号分子通过核受体作用也发挥nongenomic行动通过细胞核外的网站。后者尤其相关,涉及快速反应相同的信号作用相对缓慢通过基因组机制(见,例如,40- - - - - -43])。反过来,这就提出了一个更广泛的问题:所有的荷尔蒙和nonhormonal信号通过相同的受体是否操作,可能位于不同的细胞隔间,或不同的基因组和nongenomic反应是否与不同的受体相互作用的结果,不考虑它们的位置。,与核受体,我们仍然等待隔离和精确的信息“nongenomic”受体的结构,它是一些感兴趣的考虑一些可能的情况引起的反应的多样性是否一个给定的激素产生的与一个独特的互动或多个受体,如下考虑。

正如已经表所示1甲状腺激素产生广泛的行动在不同组织和器官(例如,控制变形的两栖动物和基础代谢率在哺乳动物)。信号分子的也是如此。此外,几乎所有的膜和核激素受体是高度保守的细胞同系化合物的致癌基因c -erbB和c -erb分别,这解释了为什么一些激素功能与受体的相互作用广泛的门。例如,类似域昆虫蜕皮激素和激素受体的脊椎动物甲状腺激素可以交换到激活转录在昆虫和哺乳动物细胞以互惠的方式(见[44])。一是这样面对问题如何,如果激素及其受体信号是通过进化保守的,他们的生理行为。它强调的重要性的理解postreceptor“黑匣子”为了更进一步的途径寻找给定激素的多个操作的机制。

进一步考虑激素受体的进化,但下游反应没有,提出了三个假设,模型过于简单化,在图3。首先,如果一个人接受这是一个独特的甲状腺激素受体在给定细胞(模式1),有可能在某种程度上的链postreceptor下游事件的连锁反应,有一个地方有分歧,这样它可以解释激素的生理行为的多样性,如表所示1吗?这种可能性的差异使得一些调查人员寻找药物选择性地增强或阻止某些TH的行为,已经隐含在心脏的阻塞效应,但不降胆固醇的影响,甲状腺激素衍生品(45]。另一种可能性的多重性反应的受体是相同的,但它存在于不同细胞的位置。例如,它已经被一些建议核甲状腺和类固醇激素受体也位于质膜和线粒体产生不同的动作与不同延迟时间(40- - - - - -42]。最近,程et al。46)称,不同反应TH发起不仅在细胞核,也在质膜、细胞质和线粒体(模型2)。但是公司的证据,这些不同的位置代表不同的受体功能实体,每一个都将负责不同的应对激素缺乏。

建立两个不同的甲状腺激素受体,TRα和TRβ的分离,使得不同动作的TH受体水平。这也意味着一个良好的人类甲状腺疾病(甲状腺激素抵抗)可以解释的基础上,而不是另一个的突变([TR对碘氧基苯甲醚43,47];看到Refetoff,这个问题)。对于一些其他激素或细胞信号,也可以解释不同的反应相同的激素相互作用的基础上不同的受体。例如,通过ER雌激素的行为α和ERβ(雌激素受体α和β)解释他们的生物行为的多样性导致从最初与不同的受体在不同的细胞类型。这种可能性是证实了雌激素受体的识别α和β出现在不同的细胞类型,但在同一细胞内的位置,也就是说,细胞核(48]。

另一个可能的模型表明,行动的多样性是反映了单独postreceptor下游链反应(模式3),但是,同样,没有提供令人信服的实验证据。可以调用另一个模型,如一个模型3中所示的修改,即通过一个受体激素作用的行动是定性或定量调节下游行动通过反应到另一个受体(已知或未知)位于不同靶细胞的一部分。下游修改的反应可能会比Brivanlou和达内尔(49]概念化信号从细胞膜可以修改生成的链反应产生一个信号在细胞内,如从细胞核。第二(或第三)信号参与cross-regulation不需要荷尔蒙在所有情况下,可以生长因子,维他命,抗体,等等。扫描文献激素行动在一般情况下,可以找到许多例子,可以修改一个或多个荷尔蒙的作用,无论是否这些激素作用通过核或膜受体。这是模型3的图中描述3在激素H₂和H₃修改到T的响应₃通过自己的受体,每个代理。一些激素cross-regulation的例子可以发现在最近的评论(50]。

在所有的三个模型图中描述3,关键因素是黑盒。尽管已取得相当大的进展,特别是激素和nonhormonal受体的分子克隆,在理解受体结构的细节,功能,及其分子间复合物,迄今尚未有可能链接这些数据最终给定激素的生理作用。正是这种差距在我们的知识受体功能及其相关性最终激素的生理作用(在本例中甲状腺激素)由黑匣子在图表示3。黑盒可以一步或多步事件,后者最有可能如果最近的想法融合的信号,网络,或蛋白质组学成为关键元素进一步发展我们对激素作用的机制的理解。它代表一个重大挑战目前完全理解激素作用的机制,与一个巨大的编目的影响所产生的荷尔蒙激素作用来解释的多样性。的理解直接postreceptor反应的靶细胞激素信号对增进我们的了解至关重要的激素信号完成生理行为。

7所示。我们接近发现甲状腺激素的“机制”的行动吗?

一个中心问题有关激素行动已经理解激素受体的性质和功能。的应用在20世纪末建立和新兴技术的基因克隆,细胞转染、转基因技术和基因淘汰赛,x射线晶体学、核磁共振分析dna蛋白质和蛋白质-蛋白质之间的关系明显先进我们对膜的结构和功能的理解和核激素受体。这些进步还指出细胞同系物的重要地位致癌基因进化的细胞信号机制。至于甲状腺激素,最引人注目的是什么表3其作用的机制是我们的意见只是跟随技术的发展需要更加详细地了解生物过程。因此,要回答的主要问题提出了本文关于是否我们正在接近找到终极的甲状腺激素的作用机制,答案必须是一个合格的“没有。“合格,因为进展在我们搜索任何激素的作用机理一直是一个函数的可用性新生化、生物物理、遗传、生物技术和结构。通常,这只是导致荷尔蒙的编目ever-rapidly积累的影响,但并不是他们的作用机理。换句话说,寻找激素作用机制通常是主要技术驱动和不够假说的基础。

所以,应该放弃寻找分子或任何其他甲状腺激素的作用机制?答案是“没有。“相反,尝试到目前为止发现激素作用机制往往导致发现的生物调控和信号的一些基本原则。例如,萨瑟兰和拉尔的搜索机制如何在啮齿动物肝脏胰岛素和胰高血糖素调节代谢活动(14]使他们发现环腺苷酸,反过来,出土的中心支柱监管所有生物体的生物学,同样适用于细菌、植物和动物,不仅仅局限于激素行动。当时相对较短的一步建立蛋白质磷酸化和去磷酸化的重要性在许多重要的细胞功能(51),如能量代谢、蛋白质和DNA合成,和膜receptor-linked活动,更不用说随后发现环磷鸟苷和g,细胞膜内作为重要的信号组件。不是那么重要,努力解开甲状腺激素的作用在调节细胞内的转录核提供了很多有价值的洞察的多样性和功能的RNA聚合酶(30.)和染色质结构组织的重要性在调节基因表达8,16]。

8。的角度来看

在1920年代,越来越多的可用性纯洁,nondenatured和生物活性蛋白,随着酶的生物化学的进步,很快导致甲状腺激素作用机制的解释基于hormone-enzyme交互。之后,亚细胞分离方法的发展催生了假设基于激素直接与细胞膜酶相互作用,线粒体、核糖体,与细胞核解释调节能量代谢,蛋白质合成和转录控制。激素受体,细胞致癌基因的同系物,占据中心位置在当前信号机制的思考,是否位于细胞膜或细胞核。

肯定越来越快速崛起的新分子,细胞和物理技术将引领我们重新评估的有效性和重要性我们今天的激素作用的机制的概念。人可以安全预测,就像在过去,每一个新技术进步会要求重新考虑,修改,甚至拒绝,我们的目前接受模型和引入新概念的甲状腺激素抒发其分子作用机制。什么是最有可能的未来发展在我们的搜索甲状腺激素作用的机制?新发现的与转录相关的因素,如辅活化因子、辅阻遏物,和集成商,将继续更详细地定义如何甲状腺激素受体调节基因的表达;更多的调节器将在未来,这些发现将会发现形成更复杂的结构与核激素受体(16]。同样,只有在过去的十年中,酶的真正意义,添加或删除乙酰甲基组蛋白和其他染色体蛋白质的上下文中实现了细胞信号网络侵犯核和核外网站。迄今为止我们只发现了的身份的一小部分约300 chromatin-associated蛋白质。最近发现组蛋白修饰强调核小体和染色质结构动态实体的转录机械,反过来,现在是美国主要的重大转变我们的思想如何甲状腺和类固醇激素控制基因表达(8]。事实上,Flamant和他的同事们最近拼凑不同的方式TH和TRs,单独在一起,使甲状腺激素的信号机制比早些时候一直认为[复杂得多43]。

在一个更广泛的角度来看,人们越来越认识到,不同的信号机制之间的交互操作通过膜、核、和细胞质网站必须被视为融合机制,而不是作为个人或孤立的途径(49]。例如,最近,克雷斯et al。9];这个问题(见Plateroti)强调考虑的重要性之间的串扰TH-controlled和其他信号机制。同一组也强调了TH行动的另一个方面,即相同的信号可以引起双和不同的行动,在这种情况下的细胞增殖和分化,并进一步提出多个基因网络也必须被考虑(10]。他们比较的多样性对激素的反应是众所周知的两栖动物中蜕变,TH可以促进细胞生长、分化,在不同的组织或细胞死亡的幼虫12]。更多的间接因素管理的可用性甲状腺激素受体,或其他网站在其行动的途径,也被调用。例如,T的生成或失活₃活跃的甲状腺激素,iodothyronine deiodinases也被认为是监管机构的甲状腺激素作用在控制新陈代谢和发展(4,52]。很明显,大部分尚未学会如何甲状腺激素信号调节特定基因表达和不同的细胞功能从早期发展到细胞死亡。最后,所有未来的发展必须考虑上下文中的荷尔蒙和他们的行为的进化方面,虽然不是忽略历史的早些时候试图解释激素作用的机制。