文摘
最近的分子研究描述的异常与甲状腺癌的进展和去分化有关。这些不同的分子事件通常与特定肿瘤的发展阶段。尤其显著的进步发生在几个主要甲状腺癌的生物学领域,包括分子改变的放射性碘甲状腺癌的热望,损失的致病作用MAP激酶和PI3K / Akt通路及其相关基因改变,和重要功能基因的异常甲基化在甲状腺肿瘤发生和发病机理。识别这些特性对甲状腺癌患者的管理是至关重要的。新颖的治疗方法正在设计基于我们增强对这种疾病过程的理解。
1。介绍
甲状腺癌的发病率,最常见的内分泌肿瘤,过去十年一直在逐渐上升。滤泡细胞衍生的主要组织学类型甲状腺癌是乳头状甲状腺癌(PTC),滤泡性甲状腺癌(FTC),未分化甲状腺癌(ATC) (1- - - - - -4]。良性甲状腺腺瘤(BTA)是一种常见的内分泌肿瘤。另一方面,甲状腺髓样癌起源于parafollicular或C细胞和卵泡细胞的起源。出于这个原因,它不是摘要。
越来越多的证据表明,滤泡细胞衍生的甲状腺癌构成生物连续发展的高度可治愈的高分化甲状腺癌(WDTC)通常致命的未分化或未分化甲状腺癌(ATC) (5,6]。低分化甲状腺癌WDTC (PDTC)和积极的变异,如高细胞和柱状细胞,经常作为中间体在这个发展模型。
临床、流行病学和病理证据支持的概念逐步发展和去分化7]。例如,乳头状、滤泡增长模式的逐渐丧失,同时增加一个坚实的增长模式,与有丝分裂,增加坏死,核多型现象,往往在激进的甲状腺癌(8,9]。大多数这些肿瘤表现出残留病灶的分化型甲状腺癌。
还有几个诊断挑战中经常遇到的甲状腺癌的临床管理。一个是诊断困境与“不定细胞学”广泛应用细针穿刺(FNAB)评估甲状腺结节。例如,在美国,大约有300000例甲状腺结节,大多是BTA,每年诊断(10]。此外,20 - 30%的这些FNAB情况下显示“不定”细胞学结果,据报道基本上保持不变的模式在过去二十年中(11,12]。这些患者目前几乎所有追求甲状腺手术肯定显示结节的性质虽然绝大多数人将手术证明良性结节。
小心危险分层决策是一个关键的一步为适当的外科手术和医疗管理患者的甲状腺癌。这种风险评估通常是基于临床病理的因素,往往是不可靠的,大多是甲状腺手术前不可用。
大多数罹患甲状腺癌的患者有很好的结果,标准治疗通常包括全甲状腺切除术,经常与淋巴结切除,甲状腺激素抑制疗法,和在更高级的疾病,放射性碘(i - 131)残余消融或治疗治疗(13- - - - - -15]。这些标准治疗依赖于肿瘤表现出相似的分化表型正常此外组成我们的响应性生长因子通过TSH受体的存在和表达TSH的碘化钠同向转运(NIS) (16,17]。监测这些患者通常由结合解剖成像如颈部超声检查(18,19)、放射碘全身扫描和血清测量thyroid-specific蛋白与antithyroglobulin甲状腺球蛋白抗体水平(20.,21]。
另一方面,甲状腺癌复发或转移性疾病患者可以有死亡率接近50% (22]。去分化甲状腺癌可能包括损失的TSH受体的表达,NIS和甲状腺球蛋白的生产损失。肿瘤的过程中失去NIS表达,临床医生失去了能够使用放射碘监测和治疗。然而,这个子集的肿瘤常常成为可见18 f-fluorodeoxyglucose正电子发射断层扫描(正)23]。临床上,这些正积极,noniodine狂热的肿瘤治疗方法包括观察有限,额外的手术,体外放射,常规化疗像美国fda批准的代理阿霉素,和临床试验。
最近引入的靶向治疗药物,有多个目标,包括受体酪氨酸激酶,nonreceptor酪氨酸激酶,serine-threonine激酶,在试验中已经表现出了极大的甲状腺癌晚期疾病患者(24]。
分子医学的当前目标是能够配置每个病人的肿瘤,以确定哪些治疗将达到最大响应以最小的副作用。有重要的概念和技术进步等阐明肿瘤生物学领域的遗传或表观遗传调控,但缺乏甲状腺癌形成的统一理论。本综述的目的是提供一个框架来理解如何选择研究的理论进展可能肿瘤分类成不同的治疗方案。
2。染色体重组
最早的在乳头状甲状腺癌基因变化识别染色体改变涉及原癌基因RET(重新安排在转染)[25]。原癌基因RET(重新安排在转染)21-exon基因位于近端10号染色体的长臂上,这个编码酪氨酸激酶受体。参与发展的规定,生存、分化、迁移细胞的神经嵴来源。在滤泡细胞中表达的不正常26]。translocation-prone基因位点的独特的空间距离,这可能是优先发生在此外在有丝分裂间期,我们赞成RET基因重组(27,28]。这可能有助于解释为什么RET重组特定甲状腺肿瘤(29日,30.]。
虽然描述了超过10重组,RET / PTC1、RET / PTC2和RET / PTC3占大多数的重组中发现PTC (31日,32]。在这些重组,上游(5′)组件的一个“管家”(或表达)基因驱动的酪氨酸激酶域的表达。RET / PTC嵌合蛋白的表达是通过提供的不同的启动子融合基因和导致本构,ligand-independent激活的受体酪氨酸激酶在乳头状肿瘤细胞(33- - - - - -35]。
临床上,RET / PTC变体在电磁辐射PTC经常发现。小儿甲状腺癌的增长在1986年切尔诺贝利核电站爆炸后导致两组甲状腺癌。第一个是早期出现的和侵略性的固体变体PTC含有RET / PTC3重排而后来出现PTC,更经典的表型与临床课程,在切尔诺贝利幸存者中RET / PTC1 [36]。
转基因小鼠模型和体外细胞的工作已经表明这些融合蛋白能够启动PTC (37,38]。RET / PTC重组在未分化甲状腺癌并不常见,这表明这些肿瘤可能是管理与传统治疗(39]。此外,RET / PTC识别的实用FNA诊断甲状腺结节的PTC正开始被使用(40]。
有证据支持相信RET / PTC重组代表早期基因变化导致PTC的发展(41]。在大约20%的零星的PTC, RET / PTC重组已经发现(42]。此外,还发现在甲状腺腺瘤和其他良性病变(43,44]。然而,因为它是目前在大多数肿瘤细胞,它是合理的考虑特定的ptc (45]。
多项研究表明,RET / PTC重组与PTC缺乏进展的证据PDTC或ATC (46]。最近的一项研究从澳网et al。47)显示,只有不到10%的PDTCs阳性RET / PTC重组。他们得出的结论是,PTC与RET / PTC重组发展潜力较低PDTC或ATC。
最近,已确定,表现出显著的抑制活性化合物RET激酶(48]。特别是最近的成功与甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病,持续激活ABL激酶的抑制剂,产生了相当大的兴趣在发展中蛋白激酶抑制剂治疗。有多种药物在审判活动对RET,尤其是ZD6474-Vandetanib和湾43 - 9006索拉非尼,但这些代理也目标其他酪氨酸激酶受体(49]。特别是,索拉非尼已经显示在两个二期临床试验取得了15的部分反应率和23%的病人(50]。由于Vandetanib块RET信号活动的能力,它主要是被用于甲状腺髓样癌患者;然而,有一个正在进行的二期试验包括DTC患者(51]。
3所示。RAS突变
RAS(鼠肉瘤的缩写)的致癌基因调节甲状腺3中两个重要的信号通路癌症、增殖蛋白激酶/细胞外signal-regulated激酶(RAS /皇家空军/ MEK / ERK)和phosphatidylinositol-3激酶(PI3K / Akt信号通路。Ras突变发生在良性和恶性甲状腺肿瘤,在atc(变频52]。
三个RAS基因、h - k - RAS基因,基因,合成一系列21-kDa蛋白质发挥重要作用在肿瘤发生[53]。RAS蛋白存在于两种不同的形式:一个不活动的形式,必然会鸟苷二磷酸(GDP)和一个展品鸟苷三磷酸酶的活性形式(GTPase)活动。他们的功能是传达来自膜受体酪氨酸激酶信号级联的增殖蛋白激酶(MAPKs)。这激活靶基因的转录参与细胞增殖、生存和凋亡[54]。致癌RAS激活点突变的结果,影响GTP-binding域(密码子12或13)外显子1或外显子2中的GTPase域(密码61),修复蛋白的激活状态,从而导致慢性刺激下游目标,基因组不稳定性,额外的突变,和恶性转化55]。RAS突变是最常见的突变转化细胞中发现的。在所有三个细胞RAS基因突变已确定在良性和恶性甲状腺肿瘤。他们似乎在滤泡细胞癌是常见,PDTC、空中交通管制和不经常发生在PTC (56,57]。致癌RAS在甲状腺肿瘤恶化的作用尚不清楚。
一些研究表明类似的RAS突变患病率良性和恶性甲状腺肿瘤,这表明RAS激活可能代表一个早期事件(58]。其他研究已经表明,RAS突变,特别是突变基因的密码子61年,参与肿瘤恶化和积极的临床行为(59,60]。转基因小鼠thyroid-specific RAS基因突变表达发展甲状腺增生和癌61年]。最近的一项研究Garcia-Rostan et al。62年)表明,RAS突变预测一个贫穷的存在结果WDTC独立于肿瘤的阶段。
此外,他们经常发现PDTC和ATC港多个RAS突变。这些突变可能代表一个中间事件在甲状腺癌的进展。
4所示。BRAF突变和MAP激酶信号通路在甲状腺癌
进化守恒的增殖作用的蛋白激酶(MAPK)信号通路允许细胞响应外界刺激激素和生长因子等与各种受体相互作用,包括像RET和G-protein-coupled受体酪氨酸激酶受体TSH受体。在甲状腺癌,RET / PTC重排是一种常见的MAP激酶通路的激活(63年]。激活Ras突变,可以激活MAP激酶途径,也是常见的甲状腺癌(64年]。
BRAF突变的异常激活的主要原因MAP激酶通路在人类癌症65年]。三国空军激酶,A-Raf, b - Raf (BRAF)和C-Raf, BRAF MAP激酶途径的最有效的催化剂66年]。T1799A点BRAF变异占超过90%的40多个突变确定BRAF基因(63年]。这种突变导致BRAF V600E氨基酸改变蛋白质,导致本构和致癌的激活BRAF激酶(67年,68年]。
的发现和描述T1799A BRAF突变在甲状腺癌是一个最令人兴奋的进展的分子生物学近年来甲状腺癌(69年,70年]。事实上,这种突变是最常见的已知基因改变在甲状腺癌。其他一些激活BRAF突变体中很少发现甲状腺癌。其中包括BRAF K601E [71年],AKAP9-BRAF [66年),BRAF V600E + K601del [72年,73年),BRAF V599ins [74年],V600D + fglat601 - 605英寸,结果从18个核苷酸,核苷酸的插入T1799 [73年]。因此,T1799A突变是最常见的和几乎唯一的BRAF突变中确定甲状腺癌,通常被称为“BRAF突变”。
先前的研究已经表明,BRAF突变不是生殖系突变家族nonmedullary甲状腺癌(75年,76年),作为一个体细胞的遗传改变,只发生在PTC PTC-derived ATC,平均患病率约45%前者25%,后者;它不会发生在联邦贸易委员会或其他类型的甲状腺肿瘤(66年,68年]。转基因小鼠模型(73年]细胞系和肿瘤异种移植研究[77年,78年)展示了BRAF突变的肿瘤发生的能力及其需求维持癌细胞的生长和扩散。
大量的临床研究证明了一个协会BRAF突变与积极的临床病理的结果,包括肿瘤侵袭、转移和复发的PTC (66年,68年]。此外,它展示了一个有趣的BRAF突变协会放射碘损失热望在复发PTC和未能被治愈79年]。这是符合研究数据的BRAF mutant-promoted甲状腺iodide-handling基因沉默和逆转这个过程的抑制BRAF突变体的表达在甲状腺细胞。此外,一些研究展示了一种密切的联系的BRAF突变与PTC叶片外植体反映在PTC thyroid-specific基因的表达减少,包括NIS [80年,81年),传真照片(77年- - - - - -84年],pendrin [84年),而Tg (80年]。因此,BRAF突变是一种新型的强大的甲状腺癌预后分子标记对预后差。
5。PI3K / Akt信号通路在甲状腺癌
像MAP激酶通路,phosphatidylinositol-3激酶(PI3K / Akt信号通路(PI3K通路)起着基本的作用在调节细胞生长,增殖和生存,人类肿瘤发生[85年,86年]。pi3k的几个类中,类我是最好的特点,由调节亚基的形成,尤其是p85,几个p110催化亚基之一。的α类型(PIK3CA)和β类型(PIK3CB) p110子单元广泛表达于不同的组织,而其他类型的p110子单元只有有限的组织中表达。
有三种类型的一种蛋白激酶:Akt-1 Akt-2, Akt-3。激活一种蛋白激酶磷酸化下游效应器蛋白和信号级联放大,促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。引起PI3K / Akt通路的信号是由肿瘤抑制基因PTEN产品,PTEN、这是一个脱去磷酸磷酸酶PIP3,因此终止PI3K / Akt通路的信号(87年]。
先前的研究显示,甲状腺癌常见的PI3K信号激活(88年]。三种亚型的一种蛋白激酶,Akt-1 Akt-2在甲状腺癌最丰富的和重要的。据报道,获得基因组复制和放大的PIK3CA发生在甲状腺肿瘤,特别是美国联邦贸易委员会和ATC (89年- - - - - -91年]。此外,PIK3CA基因突变在ATC尤为常见,相对少见,但也可能发生在分化型甲状腺癌(88年- - - - - -91年]。PI3K通路中的基因改变,包括PIKCA突变和放大,Ras突变,和PTEN突变被发现在一个相对较高的流行,特别是在联邦贸易委员会和ATC肿瘤(90年,91年]。这些基因改变和他们共处共存与BRAF突变更频繁地出现在咄咄逼人的甲状腺癌,尤其是ATC (90年]。有趣的是,基因改变可以激活MAP激酶和PI3K通路被发现在大多数(81%)atc。
这些数据提供最强的遗传学证据的一个广泛的双重角色参与MAP激酶和PI3K通路在ATC的发病机制,支持最近的假设,针对多个信号通路,特别是MAP激酶和PI3K / Akt途径,可能是一个有效的和必要的治疗甲状腺癌的策略。
6。PAX8-PPARγ重排
PAX8基因编码转录因子对于甲状腺滤泡细胞谱系的起源和thyroid-specific调节基因的表达。的过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ)是核激素受体超家族的成员,包括甲状腺激素、视黄酸,雄激素和雌激素受体(92年]。的PAX8-PPARγ重排导致在坐标系的融合外显子7,8或9 PAX8与PPAR的第1外显子2的问题γp25[3日93年]。
的确切机制这重排传授一种致癌表型并不完全理解。就好像PAX8-PPARγ野生型PPAR的嵌合蛋白使其失去活性γ,这是一个假定的肿瘤抑制(93年,94年]。
与RAS突变,PAX8-PPARγ重排也已被证明能够参与甲状腺滤泡细胞癌的发展。的PAX8-PPARγ发现重排在滤泡性甲状腺癌和滤泡PTC的变体,它发生在大约33%的所有肿瘤(95年,96年]。重排也被证明发生在滤泡腺瘤和不特定癌(95年]。
这个角色的重排在滤泡性甲状腺癌的进展和去分化PDTC ATC尚未定义良好。
7所示。p53失活
p53基因编码核转录因子发挥着核心作用在细胞周期的调控、DNA修复、细胞凋亡(97年]。如《卫报》的基因组,p53是过表达细胞接触后DNA有害,导致瞬态细胞周期阻滞,大概是为了让DNA修复(98年]。
然而,如果损害是严重的,它启动细胞凋亡,以防止有缺陷的细胞的复制。细胞p53功能受损可能会积累遗传损伤和有选择性的优势克隆扩张。改变灭活点突变的p53肿瘤抑制基因,通常涉及外显子5 - 8,或删除导致进步的基因组不稳定,额外的突变,和传播的恶性克隆。这是最常见的人类癌症基因损害,通常为晚期肿瘤发生的事件发生。
在甲状腺肿瘤,p53突变通常限于PDTC和ATC (99年,One hundred.]。p53的点突变发生在ATC的大约60%和25%的PDTC [99年- - - - - -101年]。此外,在肿瘤细胞分化和未分化的组件,p53突变在场只有在未分化组件(102年- - - - - -104年]。这些研究结果与假设一致,p53失活可能作为第二个打击,去分化和发展为PDTC ATC引发肿瘤。
实验研究表明,p53的损失导致进步去分化甲状腺肿瘤。转基因小鼠thyroid-specific RET / PTC重组发达PTC(列车自动控制系统),但当与p53交叉−−/老鼠,死于快速增长的后代PDTC和ATC (105年,106年]。相反,野生型p53的复苏培养ATC细胞导致thyroid-specific基因的表达和reability应对促甲状腺激素(107年,108年]。
p53基因突变是一个初始事件不太可能在PDTC或空中交通管制;迟到的事件,很可能导致转换后的表型的进化。
8。表观遗传调控在甲状腺癌
认识到DNA与组蛋白蛋白质形成一个被称为染色质凝聚结构,研究正在调查如何修改染色质结构可能导致致癌作用。表观遗传修饰是指遗传改变DNA的结构,组蛋白,在核小体和/或重构,导致基因表达改变(109年]。表观遗传变化描述的甲状腺癌,尤其是改变了DNA甲基化模式的倡导者的CpG岛重要基因在正常thyrocyte函数如碘化钠同向转运和TSH受体(110年,111年]。启动子甲基化增加了DNA甲基转移酶(DNMTs)导致基因沉默和进一步的去分化甲状腺肿瘤。DNMT抑制剂如5′-aza-deoxycytidine被评为“再分化”代理,从而允许肿瘤再次成为更具响应性等传统治疗放射性碘(112年]。识别特定的甲基化模式可能也会允许作为分层的肿瘤可能不再对甲状腺激素抑制治疗和i - 131。
组蛋白的转译后的修改可能如何影响癌症研究最近看到巨大的增长。核小体或染色质的基本结构单位,由147个基点的DNA缠绕在组蛋白八聚物的四个核心(H2A、H2B H3和H4) (113年]。组蛋白修饰包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化和可能与基因启动子甲基化调节基因沉默(114年]。表观遗传药物靶点可能扮演更重要角色在未来癌症治疗。
9。结论
近年来发生的长足发展理解甲状腺癌的分子生物学。
这反映在几个主要甲状腺癌的生物学领域,包括分子改变的损失放射碘甲状腺癌的热望,MAP激酶的致病作用和PI3K / Akt通路及其相关基因改变,和重要功能基因的异常甲基化在甲状腺肿瘤发生和发病机理。这些令人兴奋的进步分子生物学发光伟大的承诺的发展小说分子策略来有效地解决这些诊断,预后和治疗甲状腺癌的障碍。