文摘
甲状腺激素、操作通过其受体,扮演着重要的角色在人类生理正常的控制和发展;偏离常态可以引起疾病。临床内分泌学家经常必须面对并纠正不当的后果高或低甲状腺激素合成。虽然罕见,中断在甲状腺激素内分泌学由于畸变受体也有严重的医疗后果。本文将关注造成的苦难,或密切相关,突变甲状腺激素受体。这其中包括抗甲状腺激素综合症、红白血病、肝癌、肾透明细胞癌、甲状腺癌。我们将介绍当前对这些疾病的分子基础的看法,并从non-neoplastic区分肿瘤。我们还将涉及研究涉及受体表达的变化,和甲状腺激素的水平,在某些致癌过程。
1。前言
二千多年前,亚里士多德发现男性成熟的阉割和中断之间的联系。通过大量实验对鸟类和野兽,他推测,睾丸是至关重要的发展二级男性性特征(1]。这些器官切除彻底改变体型和行为,以及头发,羽毛,角增长(2]。这些实验是最早的种子最终成为我们当前对内分泌学的理解。从这些开始出现异常内分泌信号的识别,通过有意的干预,事故,或致病过程,可能会导致疾病。
内分泌信号增长缓慢的理解在未来两年,直到19世纪中叶,监督急剧扩张的研究内分泌腺体分泌物。这些研究是第一个提示的方法时临床干预正常的内分泌干扰体内平衡。贝特在1849年发现了如何撤销亚里士多德的行为,表明去势公鸡恢复他们的梳子和金合欢树如果睾丸手术移植回腹腔;贝特正确推断,促进增长的睾丸必须可溶性化合物,血源性(3]。同样,甲状腺的角色来关注当穆雷,1891年,确定病人的症状(现在已知是由于甲状腺功能减退)嫁接后消失一半的羊甲状腺下她的皮肤。因为手术后病人的症状迅速消失,穆雷猜测他的病人的改善不能归因于羊的腺的恢复功能,而是必须“由于健康的果汁的吸收甲状腺组织的病人”(4]。后来他建议注射甲状腺提取可能会产生同样的效果,预测随后证实了鲍曼和鲁斯5]。坟墓相互地表明,过多的甲状腺活动导致病理过程现在甲状腺机能亢进(表示为6]。1915年,肯德尔报道的成功隔离甲状腺激素(7]。
随着越来越多的内分泌激素之间确定的19世纪中叶,兴趣转向理解不仅合成和化学结构,而且他们的行动的机制在其目标组织。在1960年代,詹森等人表明,放射性标记的雌性激素注入雌性老鼠本地化,在某种程度上,生殖组织目标,暗示的修复这种激素受体的存在(8,9]。1973年,詹森等人证明了雌激素和雌激素受体(ER)复杂的换了细胞质细胞核和增强子宫组织中RNA合成(詹森等人把它称为一个“缓和RNA合成的不足”)(10]。这是第一个迹象表明,核受体可能影响转录,预示“核”的称谓词“受体”,这些受体基因调控的作用。额外的证据核受体参与转录控制很快积累,这种模式扩展到糖皮质激素和甲状腺激素(11- - - - - -19]。分子克隆的互补的糖皮质激素受体(GR)据报道,1985年,仅仅一年之后,人类的雌激素受体的互补和甲状腺激素受体(TRs)分离和描述20.- - - - - -25]。今天,48核受体家族的成员已确定在人类中,49岁的老鼠,苍蝇,和270年21日在蠕虫26- - - - - -28]。
这项工作最终导致内分泌信号的当前模型中微量的强有力的化合物进行合成的血液通过调解远端生理变化。我们感兴趣的情况下,这些化合物虽小,亲脂性的分子来源于胆固醇(亚里士多德的雄激素的观察),高度修正氨基酸(甲状腺激素),或各种其他油腻的化合物。核受体在目标组织的监管在这个内分泌外交大使:他们接受细胞外信息的形式同源激素,绑定到特定的目标基因,与coregulatory合作伙伴,并启动表型变化通过改变一系列广泛的基因的调控目标(10,29日,30.]。我们现在知道,核受体有普遍进入动物生物学和扮演关键角色的几乎所有方面不仅在内分泌信号还在代谢和异型生物质传感31日- - - - - -33]。可能在人类、青蛙、苍蝇和其他形式的后生动物的生命,核受体是关键监管机构的发展,增长、新陈代谢、繁殖,体内平衡,昼夜节律。最近分层聚类分析基于核受体表达,功能,和生理组织已知核受体小鼠分成六个不同的跨度类固醇生成演化支,繁殖,发展,代谢和能量体内平衡(34]。
毫不奇怪,偏离这人类内分泌信号的正常途径有可能造成发育或生理障碍和需要医疗干预。日常常规的临床内分泌学家,这些离职是最常见的结果太多或太少激素生产。尽管我们将涉及这些激素不足和过度,这篇论文的主要话题是等式的另一边:接受激素核受体的突变信号,而不是缺陷激素信号本身。本文将介绍甲状腺激素内分泌学和探讨甲状腺激素受体功能更大的核受体家族的成员。我们将讨论TR信号在人类疾病的作用,重点是内分泌和肿瘤疾病。
2。正常甲状腺激素内分泌学
2.1。信号
在一个健康的个体,甲状腺激素产生响应信号级联起源于下丘脑,它综合thyrotropin-releasing激素(皇室)(图1)。皇室的诱导表达促甲状腺激素(TSH)在垂体前叶,导致,反过来,T3 / T4甲状腺原氨酸的合成和释放的甲状腺滤泡细胞。T3和T4是最丰富的形式的甲状腺激素,进行循环主要与转体基因复合体,血清白蛋白,thyroxine-binding球蛋白(油管)42,43]。在到达一个反应细胞,T3和T4运输主要由monocarboxylate细胞膜离子转运蛋白8和10 (MCT8和MCT10) (44,45)(图1)。可以转换为T3 T4 deiodinase 2型(DIO2)中发现的各种响应组织(46]。尽管T3和T4可以结合,调节的活动,细胞内TRs, T3比T4更加活跃,导致许多将后者视为激素原(46]。Deiodination T3和T4的内圈由deiodinase 3型(DIO3)导致失活。DIO1,有趣的是,第三个deiodinase发现主要在肝脏和肾脏,可以将碘从外或内圈,因此也可以生成或灭活T3 (46]。应该注意的是,一些代谢甲状腺激素的导数可以通过膜相关蛋白信号耦合受体如TAAR1 [47];然而,TRs似乎代表的关键受体T3和T4,本文的其余部分的重点。
2.2。受体
一旦在靶细胞,T3和T4绑定到TR亚核受体。与几乎所有的核受体家族的成员,TRs是由一个共同的体系结构组成的一个氨基端(a / B)域包含转录coregulators结合位点,一个中央C DNA结合域负责目标基因识别,一个干预“枢纽”域(D), C端,hormone-binding域(E / F)(图2)。
2.2.1。“A / B”域
“A / B”域的TRs招募各种coregulatory蛋白质可以参与ligand-independent转录监管和/或修改的激素依赖性转录属性E / F域(见下文)48- - - - - -51]。这个区域也是一个各种各样的磷酸化调节TR的事件的目标函数(52]。有趣的是,许多核的(A / B)域受体似乎拥有固有的二级或三级结构,而是被认为承担更有序构象与其他蛋白质相互作用;有人建议,这种诱导契合现象允许(A / B)领域适应不同coregulators和不同的细胞环境中(53- - - - - -57]。
2.2.2。“C”领域
TRs的“C”领域,与几乎所有其他核受体,由两个高度保守的α螺旋导向和稳定域,通过互动与协调锌原子(58- - - - - -61年]。第一个α螺旋躺在DNA和交互的主要槽紧密与同源hexanucleotide序列DNA (62年- - - - - -64年)(图2)。最重要base-specific联系人由“P-box”在第一个氨基酸α螺旋、核受体与不同P-box氨基酸识别不同hexanucleotide序列(65年- - - - - -67年]。TRs拥有EGKG P-box AGGTCA DNA序列和绑定最严格的共识在体外但是,这个主题可以识别各种变化;nonconsensus序列在自然界的存在可能会导致目标基因的特异性识别TRs在活的有机体内(68年]。
第二个α螺旋在“C”域正交于第一α螺旋和稳定receptor-DNA交互通过直接和water-mediated接触DNA磷酸二酯骨架(60]。氨基酸内或在第二侧面一个螺旋(D-box)也可以作为受体二聚接口(60,69年]。事实上TRs可以与DNA结合受体单体,为或与类维生素a X受体(rxr)或形成核受体家族的其他成员(70年- - - - - -74年]。最好的特点TR DNA结合位点(“甲状腺激素反应元素”或非常)由两个hexanucleotide序列(half-sites)和绑定TR-TR或TR-RXR受体二聚体。序列、取向和间距half-sites所有导致适当的TR识别。在TRs,第二个α螺旋是紧随其后的是短,灵活的氨基酸和第三个循环α螺旋;这种“c端扩展”螺旋让额外的二聚接触,可以联系DNA小沟,允许识别一段DNA序列,包括基地5′定义的历史hexanucleotide half-site [61年,75年]。除了它在DNA结合作用,“C”域也代表着对接表面几个已知coregulatory蛋白(76年]。
2.2.3。“D”领域
“D”域被认为作为一个灵活的连接器拼接更构象上的进化约束“C”和“E / F”域。TRs可以识别一个令人惊讶的各种half-site取向,和受体“D”域提出了提供转动的灵活性,以适应必要的曲折(70年- - - - - -74年]。符合这个概念,不同晶体结构的TR揭示不同结构选项“D”领域,一个灵活的循环或短α螺旋,它存在的“C”域(77年]。“D”领域也拥有关键核本地化图案,可以参与招聘的几个调节蛋白,单独或与其他核受体域(77年- - - - - -80年]。
2.2.4。“E / F”域
“E / F”域的TRs结合甲状腺激素。它也形成了第二受体二聚表面的主要网站coregulator交互(图2)。虽然不到35%序列之间的身份是守恒的“E / F”域不同的核受体,结构分析揭示了一个高度共享的规范架构的三层组成α螺旋围绕可变大小的口袋内衬疏水残基(图2)[81年- - - - - -88年]。这个口袋不同大小和形状不同的核受体,从而定义其配体特异性。一个c端α螺旋(螺旋表示为12或H12)存在从这三重螺旋堆栈和短形式,旋转结构,可以采用不同的构象取决于激素配体的存在和特征。结合激素诱发的“捕鼠器机制”,籍此“E / F”域收缩的激素,和H12波动关闭关闭口袋(81年,89年]。
这些hormone-driven构象改变配体的主要手段调节TR-mediated转录监管(图3)。例如,TR“E / F”领域拥有疏水表面槽组成部分螺旋线H3, H4, H5 (90年]。没有激素,这种表面槽可以与CoRNR-box螺旋图案SMRT和NCoR辅阻遏物,导致招聘这些辅阻遏物。辅阻遏物,反过来,招募去乙酰酶抑制剂和额外的组蛋白修饰符,通过改变染色质模板,导致转录镇压[91年- - - - - -94年]。H12的重新定位产生的反应结合激素受体激动剂切断这辅阻遏物表面对接,同时释放辅阻遏物和形成一个小说对接LXXLL图案的表面被发现在许多转录辅活化因子,如SRC1 [90年,95年- - - - - -99年)(图2)。这些辅活化因子通常possesess相关组蛋白乙酰甲基转移酶的活动,通过适当修改染色质,增强转录。其他辅活化因子包括中介复杂(这有助于招聘一般转录机械)和ATP-dependent染色质remodelers(调节nucleosomal包装)。不同形状和大小的激素配体可以H12构象拨动开关在不同的时尚;激素拮抗剂,例如,诱发H12构象,进一步稳定辅阻遏物绑定和/或破坏共激活剂绑定(One hundred.- - - - - -102年]。
(一)
(b)
(c)
虽然这H12-driven机制TRs辅阻遏物结合在缺乏激素和释放辅阻遏物和绑定辅活化因子结合T3是最好的范例(图3),大量的基因是由TRs的逆时尚(激活没有和压抑的T3) (103年- - - - - -105年]。额外的基因似乎持续监管的向上或向下的TRs hormone-independent的方式(37]。这种多样性的精确的基础转录反应是不完全理解,但它可能反映机制的DNA结合位点的性质,和/或附加在目标基因的转录因子的存在,可以改变coregulator招聘或函数。应该注意的是,甲状腺激素受体不仅作为转录因子,而且调解无核武器的影响与其他蛋白质相互作用;虽然不是本文的重点,这方面的TR函数将再次出现在我们的讨论TRβpv突变体(图4)[106年]。
(一)
(b)
3所示。多样化的信号接收:TR亚型
TRs在人类是由两个截然不同的编码基因位点:TRα17号染色体和TRβ3号染色体上。可变剪接和启动子的使用产生额外的多样性,导致合成的一系列TR“亚型,其中研究最多的是TRα1、TRβ1,TRβ2 (35,106年)(图2)。所有三个绑定T3和可以调节靶基因的表达以应对这种激素(并不是所有的剪接变体;TRα2接头形式,例如,不绑定T3和似乎调解hormone-independent转录监管模式(35,106年])。虽然几乎所有细胞表达某种形式的TR,不同亚型的比率是不同的在不同的组织类型和在开发过程中106年,107年]。TRα1是表达在胚胎发育的早期阶段,并广泛分布,虽然特别丰富的骨骼肌和棕色脂肪。TRβ1,相比之下,出现在最高水平的发展和存在肝脏和肾脏。TRβ2是局限于垂体、下丘脑内耳感觉细胞,在视网膜上的视锥细胞35,106年- - - - - -110年]。
TR基因敲除小鼠帮助描绘每个同种型在甲状腺激素作用的行动。老鼠不见了TRα1同种型,例如,心脏异常,降低体温,而TRβ−−/动物听力缺陷和损失的负反馈调节下丘脑、垂体、甲状腺轴(例如,高T3 / T4和未压制的TSH和韦水平)(111年- - - - - -114年]。值得注意的是,老鼠轴承的基因中断所有TR亚型也存在高循环T3 / T4和未压制的TSH水平(显然由于TR的损失β2在下丘脑和垂体)否则显示更少的系统性异常比TRβ特殊技能同种型淘汰赛。可能的损失外围TRα1和TRβ1反应这些组合的基因敲除小鼠呈现他们抵抗否则不利影响的T3 / T4水平升高(115年,116年]。事实上,化学或基因诱导甲状腺功能减退也提出了一个更严重的症状比TRα/ TRβ结合受体敲除,表明存在unliganded TRs比是完全缺乏颠覆性生理TR函数。作为一个整体,这些遗传研究表明,不同亚型调解两种共享,和特定的生理和发育功能和TRs发挥主要生物学作用即使在T3的缺失。
虽然似乎是重要的目标基因重叠规定不同的TR亚型,详细转录响应给定基因为每个同种型(可以不同37,117年,118年]。例如,TRα1可以诱发某些基因的表达更强烈比TRβ1,而这些其他基因亚型带来平等的活动37]。同样,TRβ2无法压制,而是激活特定基因在T3的条件下,赋予镇压TRβ1 - TRα1 (50,119年- - - - - -122年]。这些基因和isoform-specific coregulatory转录反应都有可能从中反映差异因素被每个同种型一次绑定到一个给定的目标基因。
4所示。一个失败的反应:TR突变和抗甲状腺激素(仅仅)综合症
循环T3 / T4水平受到严格控制的负反馈循环中激增的甲状腺激素结合TRs在下丘脑和垂体,然后抑制韦和TSH生产,因此,抑制T3 / T4(图的进一步释放1)。过多或过少的生产甲状腺激素引起的临床上重要的内分泌紊乱。在坟墓的疾病,例如,过度刺激甲状腺过度生产T3导致心脏异常,心悸,疲劳、体重减轻、呼吸困难、水肿,和肌肉萎缩123年,124年]。相反,T3(甲状腺机能减退)不足产生抑郁,体重增加,水肿、增厚演讲,减少认知,冷不宽容,,在一个新生儿,克汀病(一种障碍,弱智身心发展)(124年- - - - - -126年]。
的后果——或减产的循环T3 / T4认出了超过一个世纪,当Refetoff et al ., 1967年,一个有趣的悖论在一项研究中报道的两个兄弟姐妹与甲状腺肿,身材矮小,聋,哑,骨变形(127年]。尽管这些症状与甲状腺功能减退分享几个特征,患者血液中高浓度的甲状腺激素。Refetoff等人认为,病人的组织的能力可能不足T3和创造了“抗甲状腺激素(仅仅)综合症:[127年,128年]。这很快就被证实了,从那时起,仅仅综合症被认为是一种常染色体显性遗传疾病,影响全世界大约有1 40000人(36,129年]。
绝大多数仅仅病例追溯到突变TRβ同种型(图4)[130年- - - - - -134年]。在2010年,至少有137种不同的RTH-TRβ已确定变异,分布在300多个家庭(36,128年,135年- - - - - -138年]。尽管遗传多样性,几乎所有这些RTH-TRβ突变似乎拥有一个重要性质:他们编码突变体受体功能作为野生型的显性负抑制剂TR功能(36)(图3)。仅仅综合症,事实上,很大程度上是杂合子的疾病,相信RTH-TR突变干扰正常的T3受体信号通过竞争相同的细胞表达的野生型TRs TR等位基因的影响。只有两例病人纯合子TR /半合β突变已经出版:一个是表亲婚姻的产物,和其他出生的母亲甲状腺肿和父亲不能确定的基因型(139年,140年]。
RTH-TRβ突变体可以干扰wt TRα1、wt TRβ1功能和可能调解isoform-specific和非特异性的影响在活的有机体内,这取决于组织和在目标基因。有趣的是,没有映射到仅仅突变TRα在人类身上,当TRβ仅仅突变是人为地针对TRα1在老鼠身上,他们不生产仅仅而是产生明显的肿瘤和代谢性缺陷(141年- - - - - -145年]。虽然不经常编目,呈现明显的症状,MCT8运输车遗传缺陷,或合并的硒代半胱氨酸deiodinases的活跃的网站,也可以导致甲状腺激素缺陷信号(36,44]。然而,本文将重点讨论仅仅由于病变TR出现的症状β基因。
遗传损伤负责仅仅综合症集群在一些“热点”映射内的“D”和“E / F”域TRβ并导致缺陷hormone-driven释放辅阻遏物和收购辅活化因子(图4)[79年,146年- - - - - -149年]。在许多情况下,这些突变映射到激素结合口袋,削弱或消除RTH-TR的能力β突变体结合T3 / T4 [36]。虽然比较少见,更多的仅仅突变体已确定,保留附近野生型亲和力构象T3 / T4但有缺陷的机械夫妇激素绑定辅阻遏物释放和/或共激活剂招聘(150年]。例如,脯氨酸在TR 453β1是一个重要的支点,H12调整以应对激素受体激动剂(图4)。不同的氨基酸替换P453已确定在多个人类仅仅综合征家族;RTH-TR突变体轴承这些替换保留重要T3绑定,但是表现出缺陷辅阻遏物释放,可能由于H12未能适当地调整,以应对绑定激素(151年- - - - - -155年]。
重要的是要注意,仅仅综合症的症状并不相同的纯合或杂合的零TR的突变β。相反,它是仅仅综合症TR的能力β突变体作为dominant-negatives,发挥了至关重要的作用产生疾病表型。突变TR的失败吗β释放辅阻遏物,或者绑定共激活剂,这导致显性负表型吗?在大多数仅仅突变体测试,实验抑制辅阻遏物结合的生化或基因操作减少显性负活动(150年,156年]。与这些研究结果一致,仅仅TR交互的突变体弱患者辅阻遏物通常比那些更有最小的疾病症状强烈辅阻遏物相互作用[157年]。尽管如此,一个缺陷在共激活剂绑定(而不是在辅阻遏物释放)代表的主要缺陷在至少一个RTH-TR突变(147年),似乎有助于其他几个RTH-TR施加的显性负表型突变体(参见下面的垂体阻力)。同样重要的是要注意,有多种形式的辅阻遏物,和仅仅在辅阻遏物选择性突变体可以显示改变,而不是全球辅阻遏物释放的缺陷。例如,NCoR和SMRT密切相关辅阻遏物假字发现在许多细胞。野生型TRs优先与NCoR交互,而Mkar仅仅TR的突变β(代表一个c端帧移突变),显著减少NCoR绑定,但结果在增加SMRT交互(图4)[41]。NCoR SMRT也接受替代信使rna剪接,和几个RTH-TRβ突变体与wtTRβ年代的能力结合这些不同的辅阻遏物拼接变体(38,158年,159年]。这一点会再次得到解决在我们讨论致癌版本的TR(下图)。
5。不同的路径阻力:广义和垂体疾病仅仅
仅仅在临床上分为两个主要的亚型,广义(GRTH)与垂体(PRTH) [118年,130年,160年- - - - - -164年]。GRTH特点是广泛的甲状腺激素不敏感;因此GRTH病人显示一些特征暗示甲状腺功能减退(例如,身材矮小、甲状腺肿和听力障碍,反映在外围组织受损T3激素反应),但也有不合理的高循环水平T3和T4 nonsuppressed TSH(失去负面反馈的结果在下丘脑垂体/甲状腺轴)(35]。从本质上讲,GRTH病人更T3和T4比正常,但“不知道,”以某种方式和现在好像太少。相比之下,在PRTH患者中,负反馈传感在下丘脑、垂体、甲状腺选择性受损(导致高水平的流传T3 / T4),而外围组织反应仍相对完整(导致甲状腺机能亢进的症状,如心脏心悸,热量不宽容,和紧张)(35,165年,166年]。因此,PRTH患者体内产生了太多的T3和T4,“知道,”经常的外围thyrotoxicity。
这些子类型不完全离散:给定突变可以表现为GRTH或PRTH在不同的个人,或在不同的时间在一个给定的个人36]。然而某些仅仅突变更常与一个或其他形式的疾病,最近的观察证实了在鼠标敲入模型PRTH综合征(167年]。值得注意的是,相关的突变通常GRTH通常映射到氨基酸替换在激素绑定或主/ TR H12域β通过他们的潜力,可以解释概念上干扰激素绑定,辅阻遏物释放,或共激活剂招聘。相比之下,最广泛PRTH突变特征映射到一组三个精氨酸形成表面带电集群TR“E”域。在正常TRs,这些精氨酸与稳定的整体构象“E / F”领域,也作为重要的受体homodimerization联系人(168年,169年]。
几种解释已经先进PRTH突变如何损害T3负反馈在下丘脑/垂体甲状腺轴抽出T3响应的外围组织。一个建议关注(a) TR的观察β1形式为更有效地比TRβ2,(b) TR为招募辅阻遏物更有效地比TR / RXR形成,和(c)许多PRTH突变损害homodimerization但保留形成与RXR形成的能力94年,167年,170年- - - - - -177年]。在这个场景中,减少homodimerization PRTH突变体的属性会偏爱TR-mediated激活TR-mediated镇压,导致失去压迫下丘脑和垂体的T3合成(生产增加循环T3水平),然而提高T3-mediated积极的基因调控,导致周边的症状thyrotoxicity PRTH的特征。
另外,众所周知,下丘脑和垂体表达主要TRβ2接头形式,而大多数外围组织,如肝脏,肌肉,和肾脏,表达主要TRβ1 (35,106年,178年- - - - - -183年]。TRβ2显示一个增强反应能力T3比TRβ1,这一现象可能允许下丘脑和垂体的意义,和抑制,这些激素水平升高饱和之前的T3更广泛的分布式TRβ1亚型[122年,184年]。TRβ1和TRβ2共享相同的“C”,“D”和“E / F”域,所以仅仅突变表示为两种接头形式。我们认为PRTH突变对TR的T3反应更严重的影响β2对TR相比,他们的影响β1,导致甲状腺激素水平增加(由于TR受损β2-mediated负面反馈响应下丘脑或垂体)尽管在授予周组织甲状腺毒性效应(由less-impaired TRβ1拼接形式)[122年]。通常是相互竞争的科学理论一样,很可能是两种模型在实际中发挥作用PRTH疾病的成因。
6。仍然阴暗面异常T3传感:TRs及其在肿瘤形成突变
具有讽刺意味的是历史,TRs导致癌症之前,他们曾经被认为是内分泌受体。禽流感母红血球病逆转录病毒(AEV)于1935年首次发现的逆转录病毒可能导致感染鸡红白血病和纤维肉瘤185年]。在1980年代早期就意识到致癌倾向AEV映射到两个病毒致癌基因,v-Erb v-Erb B,一起引起致癌变换(186年- - - - - -188年]。1986年,v-Erb被证实是一个逆转录病毒,禽流感TR的变异版本α1(图4)[24,25),建立先例,TR的变异版本可以参与肿瘤形成的起始和进展。随后TRs的变异版本已经与肝细胞癌(HCC),肾透明细胞癌(RCCC),垂体腺瘤,甲状腺恶性肿瘤(图4)[189年- - - - - -192年]。相反,wt TRs可以作为肿瘤抑制,失去了wt TR表达与这些和其他有关肿瘤(193年]。我们将依次讨论这些恶性肿瘤。
6.1。V-Erb一
敏锐地转化逆转录病毒导致肿瘤通过收购、变异和不恰当表达宿主细胞基因的控制正常细胞增殖或分化。AEV代表一个模型的两个病毒获得的细胞基因,a和B v-Erb v-Erb,配合诱导肿瘤(187年,194年- - - - - -196年]。V-Erb B是一个突变版本的禽流感表皮生长因子(EGF)受体,细胞表面酪氨酸激酶,引发一连串的促有丝分裂的信号在细胞外表皮生长因子(188年,197年]。通过其细胞外的监管和c端领域,加剧了内部的点突变,v-Erb B已经获得了一个本构激酶活性,可以诱导扩散不成熟红细胞细胞和成纤维细胞即使在EGF的缺失。V-Erb是,如上所述,鸡的变异版本TRα1。然而,在本构激活看到v-Erb B相比,突变在v-Erb使后者成为本构抑制因子(198年- - - - - -201年]。V-Erb瘤形成的配合V-Erb B抑制分化AEV-infected红细胞细胞和通过促进AEV-infected成纤维细胞的增长和寿命。
显性负活动的基础上v-Erb显而易见的检验:H12螺旋拨动开关的关键辅阻遏物释放和共激活剂招聘wt TRα1从v-Erb编码区(图中删除4)[24,25]。此外c端删除,v-Erb持续融合在其n端序列来自于逆转录病毒“插科打诨”蛋白质和氨基酸替换(图13内部4)[24,25]。其中的几个替换映射到激素绑定的口袋里,几乎取消绑定T3的能力,进一步对辅阻遏物共激活剂绑定,而另一些映射到“A / B”和“C”域。
因此,在许多方面,人们会预计v-Erb操作作为一个特别致命的版本仅仅的突变体。那么为什么v-Erb瘤形成的功能,而仅仅突变体诱导主要是内分泌失调?鸟类起源和TRα1同种型的骨干v-Erb完全解释这一现象。相反,肿瘤形成的收购v-Erb似乎结果很大程度上改变DNA识别领域。V-Erb已经持续两个氨基酸替换的P -和D-boxes内扮演重要角色的“C”域DNA结合特异性,以及另外两个氨基酸替换在“A / B”域,可以修改DNA识别的邻域(“C”202年]。因此,v-Erb拥有人造DNA的改变特异性响应的元素在体外wt TR相比α1和一个改变目标基因转染细胞特异性(196年,203年- - - - - -207年]。很可能的致癌特性v-Erb DNA识别反映这些变化,允许病毒蛋白质的目标截然不同的“肿瘤”基因,不同于“内分泌”基因通常TR的目标α1。这些小说v-Erb目标可能包括那些由其他核受体(如视黄酸受体),或由其他nonreceptor转录因子(194年]。符合这一建议,更换部分的“C”域v-Erb与相应的wt TRα1序列严重抑制致癌转换AEV [208年]。应该注意的是,这些DNA结合域突变可能与其他突变v-Erb删除H12,支持镇压,抑制T3绑定,提高为形成和扩大的能力v-Erb绑定到SMRT和NCoR形式的辅阻遏物(205年]。
6.2。肝细胞癌
的肿瘤性质v-Erb一点被认为是一个名不见经传的禽流感retrovirology新奇事物,直到出奇的相似TR突变体被发现在人类多种肿瘤。第一次在这些人类肝细胞癌(HCC)。在世界范围内,肝细胞癌排名第五的肿瘤病例数和第三的死亡人数(209年]。肝癌可以表现为混合泳的症状,包括上腹疼痛、无力、体重减轻、和黄疸(210年]。B或C型肝炎病毒感染是肝细胞癌的主要危险因素之一,随着肝硬化,和高度接触黄曲霉素诱变真菌化合物经常发现在商店里被污染的谷物或坚果(211年]。
虽然肝癌的风险因素是已知的,负责后续肿瘤起始和进展的分子机制尚未完全了解。改变各种肿瘤抑制和致癌基因在肝癌已确定,有各种染色体损失,收益,和易位212年- - - - - -216年]。最挑衅的话题,然而,TR突变体已确定在高发的肝癌细胞株和实体肿瘤(189年,217年]。一项研究发现,65%的检查肿瘤突变TRα和76%在TR基因突变β,这些肿瘤的一个重要子群轴承两个位点的突变(189年]。
HCC-TR突变体,分析了,就像在他们的许多属性仅仅范式:他们是转录激活受损,许多显示缺陷T3-driven辅阻遏物释放和/或共激活剂绑定,和大多数函数作为占主导地位的负面报告基因分析野生型受体抑制剂活动(图4)[39]。与仅仅综合症,然而,TR突变肝癌不是遗传的,而是出现新创在肝细胞癌肿瘤的进展(189年]。也仅仅综合征形成鲜明对比,绝大多数HCC-TR突变体分析了持续两个或两个以上的基因病变,至少有一个病灶位于DNA识别(即以影响。在“A / B”和“C”域)。事实上,两个HCC-TR突变体研究能够绑定在体外无法识别的DNA序列,野生型受体(39]。
此套件的分子缺陷提出了一个管理不善的潜在作用这些HCC-TR突变体基因的转录通常不T3的监管之下。基因表达分析肝癌细胞株表达特定HCC-TR突变体证实这一假设,证明这些突变体调节不同的一组基因,由相应的野生型受体(37]。HCC-TR分析目标基因设置显示一些挑衅的特性。一个子集的基因通常由wt TRs HCC-TR突变体没有针对性的测试;相反,这部小说监管HCC-TR突变体的基因没有wt TR监管的目标。几个基因的目标每个HCC-TR突变体,如AGR2 DKK1, CDC7AL, SLC2A2和被压抑的缺失和激素的存在比野生型受体(37]。有趣的是,HCC-TR目标基因不仅包括突变基因持续压抑的受体,如预期从之前的报告基因化验,而且持续激活的基因,包括GNG12、GPC3, KCNAB2 [37]。至少其中一些异常的调控基因已经被先前与癌症(37]。因此,虽然与肝癌相关的TR突变似乎阻碍应对T3受体的能力,他们不一定阻止受体中介hormone-independent转录效应,都下来了。
虽然很多肝癌的作用在肿瘤形成目标基因还有待确定,值得注意的是,获得的HCC-TR突变体激活多个基因的能力扮演着proproliferative角色(CSF1、NRCAM和CX3CR1)和抑制几个已知函数作为肿瘤抑制基因(DKK1 TIMP3)。相反,一些潜在proproliferative基因wt TRs紧不紧HCC-TR突变(如GPC3,表达与肝细胞增殖),和一些潜在的肿瘤抑制基因激活wt TR并非由HCC-TR激活突变(如TIMP3) [37]。
这些发现进一步扩展概念模型首次提出v-Erb答:TR突变与疾病相关的行为,至少在某种程度上,作为正常的显性负抑制剂TR行动。在没有任何额外的变化,这些TR突变会导致内分泌紊乱如仅仅综合症。收购yet-additional病变影响受体的DNA识别领域,作为观察v-Erb上述HCC-TR突变体,似乎释放先前在TRs神秘的致癌作用,允许扩展他们的监管达到基因的突变体受体导致白血病生成和肝细胞癌形成的能力。画这个概念v-Erb之间的联系和HCC-TR突变体逗人地近,系统性表达v-Erb在转基因小鼠β肌动蛋白启动子导致肝癌的发病率高(218年]。
鉴于证据表明用突变TRs导致多种肿瘤疾病,还有其他形式的癌症中TRs可能发挥作用?为了解决这个问题,我们接下来将讨论肾透明细胞癌。
7所示。内科医生的肿瘤:肾细胞癌(RCCC)
RCC占所有成人恶性疾病(~ 3%219年]。在男性,7日最常见癌症;在女性中,9号(220年]。曾经被称为“内科医生的肿瘤”的能力产生各式各样的内部疾病和症状(腰痛、血尿、发热、美味腹部肿块,等等),RCC实际上包含了多样的各式各样的肿瘤亚型(221年]。最常见的这些亚型(~ 75 - 80%)的透明细胞多样性和略RCCC(或ccRCC) (219年]。这个名字来源于细胞质的外观后组织学准备的癌症组织:脂质含量高的结果在一个明确的解决方案219年]。RCC的风险因素包括吸烟、高体重指数、高血压(219年,222年- - - - - -226年]。虽然方法检测肾肿瘤近年来有所改善,全球发病率和死亡率呈上升趋势220年]。转移RCC是高度抗常规治疗(化疗、辐射和激素疗法)和生存结果确诊后通常是不到一年(220年,227年]。尽管理解这种疾病的分子基础大大先进治疗方法,therapy-refractory肿瘤通常发展最初的临床干预6个月后228年]。
大约有80%的RCCCs熊的灭活突变von Hippel林道市基因(VHL)[229年]。VHL编码的目标组件E3泛素连接酶复杂,这标志着缺氧诱导因子(HIF)退化。通常,HIF函数作为氧感受的转录因子;在缺氧条件下,它可以激活一个数组的基因参与新血管的形成(230年- - - - - -232年]。当VHL灭活,低氧诱导因子积累和proangiogenic因素转录无节制的;这有助于RCCC[高度血管肿瘤的特点233年]。此外,VHL已经涉及到轴错位和染色体不稳定;有缺陷的VHL蛋白,因此,推动形成额外的肿瘤促进突变(234年]。与这种基因RCCCs根,一个有缺陷的VHL等位基因通常是遗传的,,另一个是删除或突变不良。
尽管VHL失活被认为是主要的分子RCCC的变化与发展,它本身并不足以导致癌症的老鼠(235年,236年]。VHL失活可能是肿瘤发生的第一步,额外的步骤,或肿瘤恶化[所需“,”237年]。事实上,一个有趣的TR变异的多样性,删除和RCCC已观察到异常的mRNA表达模式。例如,分析71年RCCC肿瘤发现特征删除3 p26和3 p24,回家VHL和TRβ分别为(238年]。分析RCCC TR mRNA表达的肿瘤组织透露TR的显著减少β信使rna在大多数样品测试(尽管矛盾的是,TRβ信使rna在几个样本)239年]。减少TRα信使rna也观察到在几个RCCC肿瘤,尽管TR的完全丧失α17号染色体上的轨迹是罕见的238年- - - - - -240年]。,本文的主题相关性最大,变异在TR亚型已确定在~ 40%的RCCC肿瘤检查,TRα,TRβ,或两者兼而有之(190年]。因此可能缺陷TR函数可以作为第二触发,或参与,从肾囊肿转变为透明细胞癌。
十个不同RCCC-TR突变体分子详细地研究了(190年]。与肝细胞癌一样,大多数的这些RCCC突变体包含多个基因损伤,至少有一个或更多的这些病变通常映射到“A / B”和“C”领域;尽管如此,迄今为止没有孤立的两个相同的TR突变两种不同形式的肿瘤。大多数RCCC-TR突变体检测显示激素绑定和coregulator释放/收购的缺陷在体外并且可以作为主导底片在报告基因化验(图4)[38]。几个RCCC-TR突变体还显示一个获得特异性的对某些接头形式的SMRT和NCoR比野生型受体(38]。多个基因病变由给定突变体受体可以一起工作为整个显性负表型(38]。
做突变的“A / B”和“C”域RCCC-TR突变体的改变他们的DNA特异性?与这个想法一致,核提取物RCCC肿瘤被发现的能力受损绑定到共识非常提取物相比wt组织(190年]。表达阵列分析与RCCC突变体受体细胞的稳定转染的进展来确定是否有改变目标基因特异性(罗森,Chan和Privalsky未发表的观察)。
8。甲状腺瘤
第三个例子的人类肿瘤协会TR突变位点被乳头状甲状腺恶性肿瘤的研究显示。几乎63%的恶性肿瘤被发现在TR基因突变α在TR和非凡的94%β;与甲状腺腺瘤的22%和11%在这些亚型变异,分别,没有突变被发现在正常甲状腺控制(191年,241年]。此模式最符合角色的TR突变体在癌症的发展过程中,而不是开始。进一步的分析表明,大多数的这些突变TRs失去转录激活功能和显示当coexpressed显性负活动与正常TR同行(191年,241年]。很多,但不是全部,这些突变体包含多个基因病变,肿瘤具有5种不同病变在单个TRβ1等位基因,另一个拥有6 TRα1和2在TRβ1 (191年]。在许多这样的突变体,病变包括至少一个突变在“A / B”和“C”域。这些突变对DNA结合的影响在体外,或目标基因特异性细胞,还没有被报道。
9。潜在的裂纹在墙上分离仅仅综合征从肝细胞癌,碾压混凝土,甲状腺恶性肿瘤
叙述这一点可能导致粗心的读者的结论缺乏或存在DNA结合域突变确定是否一个给定的显性负TR突变诱发内分泌或肿瘤疾病。然而,有证据表明,这种现象可能不是绝对的。虽然没有明显的肿瘤,RTH-TR突变在人类经常导致甲状腺肿,甲状腺的非肿瘤的增生反应的T3 / T4反馈调节。此外,一个非常强大的显性负RTH-TRβ突变,表示光伏和代表转移的糖基受体,导致不仅严重扰乱了pituitary-thyroid轴和甲状腺肿,但也TSH-omas,转移性滤泡性甲状腺癌在homozygous-mutant老鼠40,242年- - - - - -245年]。“A / B”和“C”域的PV突变完全野生型序列(图4),这表明强劲,显性负RTH-TR突变体可能有一种固有的潜在致癌,很少显示在人类(仅仅突变纯合性是非常不寻常的)但可以脱去外套时提供一个适当的机会。
PV / PV突变小鼠的后续分析揭示了几种机制的突变体受体似乎调停瘤形成;值得注意的是,这些涉及直接绑定的经典模式的TR突变体受体DNA (163年]。二聚化的PV突变被发现,和抑制另一个核受体家族的成员,过氧物酶体proliferator-activated受体-γ、删除一个抗增殖信号(246年,247年]。许多核受体发挥nongenomic功能之外的细胞核,PV突变也诱导其中一个:phosphatidyl-inositol 3激酶/ AKT通路(248年,249年]。PV突变也使蛋白质-蛋白质之间的关系β连环蛋白和垂体肿瘤转化基因蛋白质,这些蛋白质水平的增加抑制他们的退化249年- - - - - -252年]。最后,通过蛋白质与分子之间的相互作用的转录因子,PV-TRβ突变体能够诱导细胞周期蛋白D1 (245年]。这些PV-TR研究提高的可能性,类似的TR信号通路,与DNA识别无关本身,也可能扮演一个角色在HCC-TR和RCCC-TR肿瘤形成。
10。起伏的野生型TR表达在肿瘤形成
TRs对肿瘤的影响并不局限于场景涉及受体突变体。野生型TRs,在很多情况下都可以作为肿瘤抑制和损失在野生型受体表达出现沉淀,或导致,几个类型的肿瘤。例如,一个双基因敲除的TRα和TRβ在老鼠身上导致滤泡性甲状腺癌的发病率更高,增加攻击性在皮肤癌模型(253年,254年]。TR的变化α1水平已被证明在人类胃49%的癌症免疫印迹分析了(193年]。减少TRβ1水平或亚细胞定位的变化已报告在结肠直肠癌255年]。在一些情况下,这些变化TR表达水平与改变相关的限制模式TR基因,表明表达式可能反映出一种潜在的遗传事件的损失。在其他情况下,TR表情似乎抑制epigenetically TR基因启动子区域的甲基化;例如,biallelic TR的失活β表达的启动子甲基化被发现在人类乳腺癌[192年,256年]。值得注意的是,恢复野生型TRβ为肝癌或乳房癌细胞系,失去了内生TR表达式阻碍扩散,导致部分间质上皮转变,和抑制侵袭性,外渗,转移在裸小鼠253年,257年]。
11。甲状腺激素状态和癌症
如上所述,TR表达和功能的变化与多种肿瘤相关事件。甲状腺激素水平变化可以起到类似的作用?回答这个问题已经被证明是复杂的,有些争议。在临床研究中,甲状腺功能减退被报道与降低原发性乳房癌的风险和减少侵入性疾病进展258年]。药物引起的甲状腺功能减退有同样的报道产生一种改进生存在胶质母细胞瘤与三苯氧胺(一起使用259年]。符合甲状腺功能减退是有益的,T3报道诱导tumor-derived几种类型的细胞的增殖和侵袭性文化或异种移植模型,包括HCC-derived细胞(253年]。
相比之下,但是,其他的研究表明,低甲状腺激素水平增加人类肝癌的风险,和高T3 / T4治疗(260年]。可追溯到18世纪晚期,甲状腺提取通常是用于管理与卵巢切除术用于治疗乳腺癌[261年- - - - - -263年尽管它的功效尚未完全确立[264年]。最近,通过TR T3、操作β1,可以延缓扩散,anchorage-independent增长,侵袭性乳腺癌细胞在文化265年]。同样,女性长期甲状腺功能减退的风险升高有关肝细胞癌(266年),而T3管理可以减少肝癌在动物研究进展267年],T4显示一些成功在降低结直肠癌的风险268年]。
显然“结果可能会有所不同!“很可能影响甲状腺激素的不同在不同类型的癌症,并可能控制不同方面相同的癌症(增殖、分化、入侵、转移、凋亡、衰老)不同。例如,研究人员已经表明T3 promitogenic在啮齿动物肝脏也表明T3抑制肿瘤出现前的结节的形成diethylnitrosamine鼠肝癌模型;T3因此可能施加proproliferative和prodifferentiation对肝脏的影响(269年]。值得注意的是,T3也诱导分化和增殖在其他情况下,如肠道(270年]。作为科学几乎总是如此,更多的研究需要充分披露所有错综复杂的生物过程受T3及其受体。