文摘
肥胖是全球一个主要公共卫生问题。目前药物治疗在很大程度上是不成功的。确定复杂的通路,调节食物摄入量可能援助的发展新的治疗方法。hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT)轴已经众所周知的对能量消耗的影响,但其作用调节食物摄入量少的特征。证据表明,一对轴可以直接影响食物的摄入量。临床甲状腺功能障碍可以有重大影响食欲和体重。经典,这些影响被认为是由外围甲状腺激素的影响。然而,最近,当地法规的甲状腺激素在中枢神经系统(CNS)被认为发挥重要作用的生理调节食欲。本文侧重于HPT的角色和甲状腺激素在食欲和提供的证据为抗肥胖药物潜在的新目标。
1。介绍
肥胖,其并发症,和相关的死亡率是全球重大公共卫生问题。主要的中枢神经系统(CNS)地区重要的食欲调节下丘脑和脑干。下丘脑解释和整合传入信号的边缘和脑干调节传出信号,调节食物摄入量和能量消耗。神经和hormonalperipheral信号交流信息,包括急性营养状态和能量存储。下丘脑被细分为许多互连核,包括室旁核(PVN),腹内侧核(VMN),和弓状核(ARC),这是特别重要的在调节体内平衡的能量。弧是位于正中隆起附近,血脑屏障是不完整的,因此做好准备应对循环因素参与食欲和食物摄入量(1]。最近的证据表明甲状腺激素可能访问弧和其他地区的下丘脑调节食欲(图1)。
完善,hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT)轴调节体重。众所周知,甲状腺激素代谢率的影响。临床甲状腺功能障碍可以有重大影响食欲和体重。甲状腺功能减退经典原因减少基础能量消耗(2)与体重增加(3,4]。相反,甲状腺机能亢进增加能量消耗和减少体重5- - - - - -7]。传统上,认为这是减少体重驱动甲状腺机能亢进的食欲过盛,可以展示功能。然而,最近的证据表明,一对轴可能发挥直接作用的下丘脑调节食欲,独立对能量消耗的影响。经典,下丘脑thyrotropin-releasing激素(皇室)刺激促甲状腺激素(TSH)释放前脑下垂体,然后刺激甲状腺激素的释放,tri-iodothyronine (T3)、甲状腺素(T4)。报告显示,所有这些信号分子可以直接影响食物的摄入量(8- - - - - -11]。改进的理解成轴和甲状腺激素的作用在食欲可能对各类典型代理确定新的目标。
2。甲状腺激素对食物摄入量的影响(表1)
有禁食的特征明显影响下丘脑韦表达式。这主要是想表达下调HPT轴在一段有限的粮食供应,从而减少食物摄入量。然而,皇室已经报告给直接食欲缺乏的影响,表明它可能调节食物摄入量对HPT轴独立的影响。在啮齿动物,中央政府的皇室减少食物摄入量(8,12,13];类似影响进食后被外围政府(14]。
TSH也已被证明能够减少食物摄入量当集中注入大鼠(8]。有证据表明,从pars tuberalis TSH参与光周期反应的鸟类和啮齿类动物,并因此可能TSH参与食物摄入量和体重的季节性变化发生在一些物种(15- - - - - -17]。
甲状腺机能亢进的食欲过盛可能是甲状腺激素作用的结果直接在中枢神经系统需求电路。T3直接刺激食物摄入量的下丘脑。在动物模型中,外围和下丘脑中部T3增加食物摄入量(管理9- - - - - -11]。
有几种机制提出调解orexigenic甲状腺激素的影响。弧包含两种不同的能量homeostasis-regulating神经元数量。表达了一个群pro-opiomelanocortin (POMC)基因编码的厌食的神经肽alpha-melanocyte-stimulating激素(α-MSH)。另一个表达orexigenic因素神经肽Y (NPY)和agouti-related蛋白质(AgRP)。据报道,外围T3增加下丘脑NPY mRNA和intracerebroventricular (ICV)管理NPY Y1受体拮抗剂弱化T3诱发食欲过盛,表明通过NPY (T3可能会增加食欲10]。T3政府还报道toalso减少下丘脑POMC表达式(10]。下丘脑神经肽表达的另一项研究没有发现变化以应对周边管理T3虽然这可能反映了不同剂量的T3管理(9]。
然而,甲状腺激素对食物摄入量的影响可能不是由电弧直接介导的。直接管理的T3 VMN但不是弧增加食物摄入量在老鼠9]。食欲调节电路的弧已知被HPT的变化改变了,可能会有一个间接的影响通过VMN允许弧intra-VMN T3增加食物摄入量。符合这一点,有兴奋性输入POMC神经元起源于VMN [18]。
在VMN T3的影响可能是由谷氨酸(19)和/或神经元脑源性神经营养因子(BDNF) (20.]。来源的VMN可能glutamatergic神经元调节电弧POMC神经元。它没有被调查是否T3,例如,抑制谷氨酸合成和/或释放干扰兴奋性输入POMC神经元。然而,有趣的是,有证据表明从其他组织HPT活动可以调节glutamatergic神经机械。例如,甲状腺功能减退的增加表达水泡谷氨酸转运体在垂体前叶vGLUT-2 [21]。脑源性神经营养因子是一种蛋白质生成的生长因子家族,调节生长、分化和存活的神经元。BDNF VMN中高度表达,与禁食慢性ICV政府减少了60%的脑源性神经营养因子显著减少食物摄入量在老鼠22]。脑源性神经营养因子被认为通过酪氨酸激酶受体TrkB采取行动。符合这一点,啮齿动物与TrkB表达减少开发食欲过盛和肥胖23]。在体外数据表明,T3降低脑源性神经营养因子基因表达当应用于下丘脑外植体(20.]。然而,VMN BDNF可能不是生理的重要调节食物摄入量。Steroidogenic因子- 1 (SF1)是一个转录因子表达的VMN,常常被用来作为VMN分子标记。瘦素去偏光的燃烧率,增加VMN SF1神经元,这表明它们参与调节体内平衡的能量。老鼠特别缺乏BDNF在SF1神经元不发展其他BDNF-deficient模型中观察到的肥胖表型,这表明VMN BDNF可能不会发挥重要作用在食物摄入量24]。进一步的工作需要确定脑源性神经营养因子的作用在调停T3的影响食欲。
酶5′腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶(AMPK)被认为作为传感器,调节细胞能量体内平衡。通过磷酸化激活AMPK, AMPK活化在电弧增加食物摄入量25]。外围地管理T3增加下丘脑AMPK磷酸化,从而可能调解orexigenic T3的影响(11]。
甲状腺激素衍生品的监管也被牵连的食欲。G protein-coupled跟踪amine-associated受体1 (TAAR1)大鼠下丘脑中表达,与能量稳态的调节有关。甲状腺激素衍生物3-iodothyronamine (T1AM)、内源性生物胺,是一种强有力的兴奋剂TAAR1。啮齿动物的研究表明在老鼠T1AM显著增加食物摄入量,腹腔内接种时,ICV,或直接到弧(26]。然而,这些影响的生理相关性仍然未知。
甲状腺激素受体(TR)或受体,食欲调节甲状腺激素的影响是未知的。有两种主要类型的甲状腺激素receptors-thyroid激素受体α(THRA)和甲状腺激素受体β(THRB),每一个不同的基因编码。这些基因交替拼接生成三大高度同源核受体亚型(TRα1、TRβ1,TRβ(2)与特定的组织分布27]。三个主要亚型T3高亲和力结合,并调节甲状腺hormone-mediated转录。TRα是主要的同种型调节T3心脏的活动,骨骼肌肉,骨骼和大脑;TRβ是主要的同种型调节T3活动在肝脏。脂肪组织表达TRα和TRβ。TRβ1表示在大多数组织中,同时TRβ2表示只在下丘脑,垂体,耳蜗,视网膜28,29日]。所有三个亚型表达在人类下丘脑的原子核,包括漏斗状核,相当于人类的弧,室旁核和视上。
尽管甲状腺激素可以在下丘脑直接增加食物摄入量,选择性地针对TR亚型已被证明有有益的代谢影响。TR的激活β受体减少体重肥胖大鼠(30.),这可能是由于代谢率的增加。因此,TRβ受体激动剂已经被提议作为治疗肥胖。针对TR TRβ选择性受体激动剂可能确定这些代理地址甲状腺激素代谢的影响,没有对TR的影响α表达组织如心(30.]。外围TR的政府β选择性受体激动剂在与高脂饮食喂养大鼠防止预期的脂肪量的增加,葡萄糖耐受不良,hypertriglyceridaemia [31日]。这些影响可能反映了能量消耗增加啮齿动物中观察到治疗TRβ选择性受体激动剂而不是食欲(甲状腺激素的影响32]。进一步的工作需要识别受体负责orexigenic T3在下丘脑的影响。
3所示。营养状态对甲状腺激素的影响
减少皇室在禁食可能会看到重要的皇室直接当注入下丘脑食欲缺乏的影响13]。可能有不同的皇室神经元数量调节HPT轴、调节食欲。
在时间有限的粮食供应,HPT的差别中央对这些轴。在人类血清T4、T3水平下降期间禁食(33)和啮齿动物(34,35]。大多数T3在啮齿动物来自于甲状腺,它被认为食物不足可能导致释放T4、T3下降。这可能是继发于减少下丘脑韦表达,这可能是由脂肪产生影响荷尔蒙瘦素(图2)。
瘦素是一个循环的adipocytokine比例白色脂肪组织和沟通信息的脂肪存储到中枢神经系统。瘦素可以扭转饥饿诱导的变化管理HPT轴(34,36,37]。瘦素管理部分防止减少总T4明显观察到小鼠禁食(34]。人类和老鼠的瘦素和瘦素受体的突变或本身展览中心甲状腺功能减退(38,39),政府在leptin-deficient改善人类的瘦素(40]。瘦素可能直接调节皇室的表达在PVN和间接调节韦通过电弧的影响。瘦素增加α-MSH释放和decreasesAgRP释放,皇室的差别导致了对这些基因的表达。也有证据的melanocortin-independent通路的存在瘦素可以影响HPT轴;破坏cotreatment以一种强有力的黑皮质素受体4(中的)瘦素拮抗剂减少但不能完全阻止行动恢复总T4在啮齿动物模型(41]。
然而,一对轴的变化和外围甲状腺激素水平与甲状腺激素的报道影响食欲。如果甲状腺激素生理上增加食欲,他们预计会增加,而不是减少饥饿。证据显示,而不是系统性的甲状腺激素水平,这是当地的中枢神经系统的甲状腺激素浓度中重要的调节食欲。
4所示。中央T3水平变化由D2和D3
一组酶称为deiodinases(硫氧还蛋白折叠酶)调节T3和T4的激活和失活。这些酶是负责调节centralthyroid激素水平。有三种类型的deiodinase,每个都有一个活跃的网站含有硒代半胱氨酸的氨基酸,这是至关重要的这些酶deiodination反应催化了。Deiodinases法案通过选择性地除去碘T4及其衍生品。碘可能从内心中删除(酪氨酰)或外环(酚醛树脂)。Deiodinase 1 (D1)主要表达在肝、肾、甲状腺在人类和啮齿动物。然而,Deiodinase 2 (D2)和Deiodinase 3 (D3)高表达在中枢神经系统内,与一些外围的表情。每一个酶的表达是由甲状腺激素单独监管。在下丘脑,表达和活性的D2和D3取决于营养的情况下,导致下丘脑组织具体变化T3的可用性可能重要的食物摄入和能量消耗(图的规定3)。
D2催化作用的转换T4 T3产生胞内T3 (42]。在大脑中是特别重要的。D2中扮演一个重要的部分在甲状腺hormone-mediated韦生产的反馈调节。Dio2基因敲除小鼠血清T4和TSH水平更高;然而,T3管理局,但不是T4,抑制TSH,表明中央T4电阻(43]。因此D2的活动反馈调节的TSH分泌至关重要。T3-driven抑制PVN的皇室表达式(44)可预防由D2抑制剂注入碘番酸(45]。D2在hypophysiotropic神经元中表达的不是46]但tanycytes中高度表达[47),专业化的内皮细胞行第三脑室。Tanycytes表达两个特定甲状腺激素转运蛋白:monocarboxylate有机阴离子转运蛋白8 (MCT8)和运输多肽1 c1 (OATP1C1)在啮齿动物模型48]。D2介导T4在这些tanycytes T3的转换,允许T3访问韦PVN的神经元。MCT8被认为调节神经元的老鼠体内的甲状腺激素(49),确保韦生产是受外围T4浓度,在基底条件下。Dio2和D2活动增加的表达在甲状腺功能减退50)和秋季与T4的管理,保护组织免受极端的负面影响甲状腺功能障碍(51]。
下丘脑D2表达不仅是由甲状腺的地位。在啮齿动物,禁食也增加下丘脑D2表达式和活动(9,37),这种影响并不是逆转的系统性管理T4 (45]。然而,它可以被逆转由瘦素管理局(37),这表明它是更重要的能源比HPT轴体内平衡。瘦素恢复HPT的下丘脑和垂体组件轴在禁食,但直接阻碍thyroidgland的反应,导致低血浆T4、T3 (37]。因此,甲状腺激素可能取决于正常化deiodinase活动变化和长期甲状腺刺激通过TSH反对这些直接抑制瘦素对甲状腺的影响。
D2活动特别高的弧线,正中隆起(52),表示在星形胶质细胞和tanycytes。包含tanycytes D2的过程是在直接接触NPY神经元/ AgRP也表达UCP2的弧53]。解偶联蛋白1 (UCP1)被认为是不可或缺的过程brown-fat-associated nonshivering生热作用,因为它消散的能量以热的形式(54]。的角色内心的线粒体膜解偶联蛋白2 (UCP2)是定义良好和组织特定的少,但它是受到T3(监管55]。
T3被认为进入中枢神经系统目标神经元通过许多不同的机制。一是通过直接穿越血脑屏障(BBB)。另外T3可能穿过BBB通过内皮细胞、星形胶质细胞环绕后5′deiodination T4的从血液中。星形胶质细胞在弧是特别重要的,因为他们表达瘦素受体(56,57]。T3运输目标神经元的另一个假设机制是下丘脑甲状腺激素从脑脊液吸收,与甲状腺激素被从第三脑室脑脊液,经由tanycytes神经元的弧项目PVN韦细胞(58]。Upregulation弧D2活动期间食品不足导致增加本地生物利用度的T3弧,导致UCP2活动增加和NPY / AgRP神经元内线粒体增生(53]。Dio2 null老鼠、食品不足不会导致特征增加下丘脑NPY表达(53),这表明D2-driven T3生产是至关重要的维持正常的下丘脑应对禁食。TSH的pars tuberalis诱发Dio2表达小鼠下丘脑作为光周期反应的一部分,因此这可能增加下丘脑T3水平(16]。然而,目前未知的这些变化是否负责光周期食物摄入量的变化。
D3负责T4 rT3和T3的失活3′,3′-diiodothyronine (T2)内环deiodination [59]。D3优先使用T3作为底物,而不是T4。D3主要是表现在成人中枢神经系统(60),但在胎盘还表示,怀孕的子宫,胎儿组织。D3 mRNA表达鼠下丘脑中枢神经系统和其他地区(61年]。在中枢神经系统,D3活动是由甲状腺激素的水平,甲状腺机能亢进与高水平和低水平,甲状腺功能减退(61年]。D3在外围组织的表达相对较低,但它可以被诱导肝脏和骨骼肌的危重病人,假定负责特性变化的TSH水平和甲状腺激素的减少病人euthyroid综合症(62年]。D3也可能发挥作用在食物摄取的监管。冬眠西伯利亚仓鼠显示重要的食物摄入和能量消耗的变化取决于光周期。在光周期短的日子,自然会发生在冬天他们减少食物摄入量和体重和体温下降(63年]。表达和活性的下丘脑D3增加在这些动物在同一时期,导致减少当地T3的生物利用度。减少食物摄入量和体重能够逆转T3颗粒的植入到下丘脑背内侧,这表明它可能是下丘脑D3负责这些的变化影响能源体内平衡64年]。
5。总结
当地法规的甲状腺激素可能生理调节食欲中枢神经系统。切换D2和D3表达式的感应可能精确控制下丘脑甲状腺激素浓度。现在需要进一步研究以描述的通路甲状腺激素调节食物摄入量。确定甲状腺激素调节能量体内平衡的机制可能帮助治疗肥胖的管理的发展。
缩写
| T2: | 3′,3′-diiodothyronine |
| AMPK: | 5′腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶 |
| AgRP: | Agouti-related蛋白质 |
| α-MSH: | Alpha-melanocyte-stimulating激素 |
| 弧: | 弓状核 |
| BBB: | 血脑屏障 |
| 脑源性神经营养因子: | 脑源性神经营养因子 |
| 中枢神经系统: | 中枢神经系统 |
| D1: | Deiodinase 1 |
| Dio1: | Deiodinase 1基因 |
| D2: | Deiodinase 2 |
| Dio2: | Deiodinase 2基因 |
| D3: | Deiodinase 3 |
| Dio3: | Deiodinase 3基因 |
| 成: | Hypothalamic-pituitary-thyroid |
| ICV: | Intracerebroventricular |
| 知识产权: | 腹腔内 |
| 中的: | 肾上腺皮质4受体 |
| MCT8: | Monocarboxylate运输车8 |
| NPY: | 神经肽Y |
| OATP1C1: | 有机阴离子运输多肽1 c1 |
| PVN: | 室旁核 |
| POMC: | Pro-opiomelanocortin |
| rT3: | 反向T3 |
| SF1: | Steroidogenic因子- 1 |
| TR: | 甲状腺激素受体 |
| TSH: | 促甲状腺激素 |
| 韦: | 促甲状腺素释放激素 |
| T4: | 甲状腺素 |
| T3: | Tri-iodothyronine |
| UCP1: | 解偶联蛋白1 |
| UCP2: | 解偶联蛋白2 |
| VMN: | 腹内侧核。 |
确认
答:阿明支持由国家卫生研究所(NIHR)生物医学研究中心的资助计划。w·s·Dhillo由国家卫生研究所资助的临床医师科学家奖和威康信托基金会价值人奖。k·g·墨菲收到资金从生物技术和生物科学研究委员会(BBSRC)。部门是由国家NIHR生物医学研究中心资助计划资助,BBSRC和fp7 -健康- 2009 - 241592之下EurOCHIP(欧盟)。