文摘
卡比马唑的概念胚胎病是目前内分泌学会建议避免在怀孕早期这种药物,有利于丙硫氧嘧啶作为替代治疗产妇甲状腺机能亢进。我们旨在建立怀疑是否自发报告药品不良反应在英国通过黄牌方案支持卡比马唑胚胎病和丙基硫氧嘧啶之间缺乏联系,先天性异常。所有产妇卡比马唑和丙基硫氧嘧啶治疗出生缺陷相关报道47一段通过黄牌方案进行分析。57例97异常在子宫内暴露于卡比马唑后被报道。这些异常包括发育不全真皮,闭锁,tracheo-oesophageal瘘,和专利vitellointestinal管,之前被报道与卡比马唑/甲巯基咪唑暴露在子宫内。只有6例11为丙基硫氧嘧啶异常报告,在过去的15年内所有。因此,这些发现可能支持一个卡比马唑胚胎病。很少有出生缺陷与丙硫氧嘧啶相关,但这应该高的上下文中解释历史卡比马唑的处方率。
1。介绍
甲状腺机能亢进,主要由坟墓的疾病,影响约在500年怀孕。虽然不常见,重要的是要识别和治疗母体甲状腺机能亢进,因为未能这样做可以有不利影响。母亲,未经治疗的甲状腺机能亢进会引起自发性流产,怀孕引起的高血压,早产,充血性心脏衰竭,甲状腺风暴;为这可能意味着胎儿死胎,宫内生长受限、或低出生体重1]。此外,甲状腺亢进状态在母亲与先天性畸形包括食管闭锁,tracheo-oesophageal瘘,胆道闭锁(2,3]。
还有一个协会之间的抗甲状腺药物用于治疗母体甲状腺机能亢进和先天性异常。这种联系是最广泛报道卡比马唑及其活性代谢物,甲巯基咪唑,这样的概念卡比马唑胚胎病是越来越承认在处方医生(4- - - - - -9]。没有令人信服的替代thionamide药物丙硫氧嘧啶和出生缺陷之间的联系(10)尽管胎盘转移药物的速度一样卡比马唑(11]。这两种药物同样有效控制母体甲状腺机能亢进(12]。这导致内分泌学会的当前建议使用丙硫氧嘧啶作为一线药物怀孕期间,如果可用,特别是在怀孕前期器官发生(13]。应该使用卡比马唑或甲巯基咪唑只有丙硫氧嘧啶不可用或如果病人不能容忍有不良反应(13]。
识别甲状腺药物的严重副作用怀孕取决于报告处方影响的临床医生。自1964年以来,黄牌方案允许在英国卫生保健专业人士参与处方报告疑似严重药品不良反应(adr)委员会对人类药物(CHM) /药物和保健产品监管机构(MHRA)。专业报告发现的疑似ADR提交一个黄牌的英国国家规定,或通过MHRA电子网站,给予简要临床细节支持他们怀疑药物负责不良结果(s)。此外,制药公司法定报告疑似严重药物不良反应的产品。2005年10月以来,患者也能够通过黄牌药物不良反应报告疑似方案。
在这篇文章中,我们旨在建立自发报告通过黄牌是否计划在英国贷款支持先天性畸形与使用卡比马唑和丙基硫氧嘧啶在怀孕。
2。方法
数据在所有出生缺陷报告通过黄牌方案与卡比马唑和丙基硫氧嘧啶治疗协会1963年7月至2010年9月获得“药物分析打印”从MHRA [14]。药物分析打印给英国所有的完整清单自发疑似adr报告通过黄牌计划医疗专业人员,患者和制药业MHRA和化学加工。他们不提供一个完整的概述与特定药物相关的风险,和结论对药物的安全性和风险不能在药物分析中包含的信息输出。
3所示。结果
药物分析从64年MHRA包括打印报告的出生缺陷暴露于抗甲状腺药物后,1963年和2010年之间的报道。其中,54报告来自医疗保健专业人士,9从制药公司,和一个病人。之一,在审查报告不包括出生缺陷被发现并被排除在进一步分析。
图1显示出生缺陷的总数报道后接触卡比马唑和丙基硫氧嘧啶的十年。甲亢平,有57例97先天性异常。三个(5%)的这些案例(tracheo-oesophageal瘘,无脑畸形,和未指明的先天性心脏病,分别)已报告是致命的。丙基硫氧嘧啶,只有6例11已报告先天性畸形,但这些都是在过去15年。所有的六个病例被报道是致命的。
表1描述类型的出生缺陷报告卡比马唑和丙基硫氧嘧啶暴露在子宫内和缺陷的数量与其他异常在同一个人。三分之二的情况下与出生缺陷与卡比马唑和丙基硫氧嘧啶暴露了多个异常相同的个体。出生缺陷与卡比马唑暴露包括皮肤发育不全,闭锁,tracheo-oesophageal瘘,专利vitellointestinal管变形相,曾被报导过的组件卡比马唑胚胎病(9]。卡比马唑使用的剂量以34的57例(60%),和介于5毫克之间和60毫克每日(平均15毫克)。同样,丙硫氧嘧啶的剂量,以5 6例(83%),则介于50毫克每日350毫克(平均50毫克)。
4所示。讨论
我们的研究结果支持在子宫内暴露于卡比马唑之间的关联和出生缺陷。有更少的报告通过丙硫氧嘧啶出生缺陷相关的黄牌计划曝光,但这种药物相关的所有报告已经在过去的15年;这可能反映了一个事实,历史上卡比马唑在英国已经规定的更广泛的药物(15),而不是它的致畸性显著提高。有3.5倍增加PTU处方相对于英国自1981年以来,卡比马唑(15),这可能揭露了以前被忽视的负面影响。处方的变化趋势也反映在美国的数据,在2002年至2008年,丙硫氧嘧啶在育龄妇女(使用增加16]。
抗甲状腺药物的致畸性仍然是一个争议的来源(17]。前两个研究比较卡比马唑和丙基硫氧嘧啶显示没有区别主要先天异常的数量在婴儿暴露在这些药物在子宫内(12,18]。然而,这两项研究都相对较小。来自瑞典的一项研究发现4报告1995 - 2000年之间出生的婴儿食管闭锁和脐膨出或闭锁,3人被暴露在妊娠前三个月甲巯基咪唑;没有这些异常现象之间的联系和丙基硫氧嘧啶(19]。最近的一次较大的病例对照研究,包括18000例先天畸形,127人被暴露于抗甲状腺药物在妊娠前三个月,表现出显著的联系接触卡比马唑/甲巯基咪唑和闭锁或脐膨出20.]。丙基硫氧嘧啶,有一个初步的建议与内脏逆位,肾发育不全,心脏流出道畸形或发育不全,虽然这些并不健壮如协会报告卡比马唑(20.]。符合这些观察,我们发现5例闭锁和4例脐异常与卡比马唑暴露在我们的研究中(表相关联1)。没有内脏逆位的报道,肾发育不全,或心脏畸形与丙基硫氧嘧啶(表1)。
先天畸形的性质在我们的案例中是广泛,与先前的报道这些药物(表相关的出生缺陷1)。几个先天畸形与卡比马唑暴露在这项研究中,观察到包括皮肤发育不全,闭锁,tracheo-oesophageal瘘,脐膨出,专利vitellointestinal管,乳头异常,和变形相,曾被报道与卡比马唑/甲巯基咪唑暴露在子宫内(9]。此外,三分之二的异常与卡比马唑与其他缺陷暴露发生相同的情况下,进一步支持一个胚胎病而不是单一畸形可能发生自发不管接触致畸剂。应该注意的是,大多数丙硫氧嘧啶曝光后也没有观察到的异常发生在隔离,但考虑到少量丙硫氧嘧啶、进行解释时应特别谨慎。
我们承认,对我们的研究有一些局限性。首先,出生缺陷相关的真正流行卡比马唑和丙基硫氧嘧啶不能计算的信息我们已经整理了。我们不知道母亲生育的总数与坟墓的疾病在研究期间,我们没有相关数据的类型规定孕妇甲状腺药物在研究期间。此外,黄牌的数据不能作为一个可靠指标的频率怀疑adr药物。报告收到的数量通过黄牌计划并不直接等同于的人数受到药物不良反应。承认这个计划与一个未知的和可变的漏报水平。ADR报告的水平可能波动给年之间由于各种原因,例如,医学被新的、刺激感兴趣/宣传,暴露于药物的变化。在这种情况下,有可能偏见在开处方者更有可能让一个协会之间的先天性异常,卡比马唑先前报道的胚胎病相关的药物为丙基硫氧嘧啶,情况就不一样了。同样,卡比马唑和丙基硫氧嘧啶在不同的时间被引入市场,因此,报告偏见意味着他们不应该直接比较。
其次,不能证明因果关系。重要的是要注意,ADR的报告并不意味着它是由药物引起的。许多因素必须考虑在评估因果关系包括颞协会,伴随药物的可能的贡献,和潜在的疾病。我们没有信息对我们的情况下,母体甲状腺功能;这很重要,因为母体甲状腺机能亢进本身与先天性畸形(2,3]。此外,在队列研究婴儿母亲的坟墓的疾病,先天畸形的发病率明显高于在妊娠前三个月婴儿的母亲在甲状腺亢进和那些euthyroid相比,报告发病率的6%和0.3%两组,分别为(21]。
第三,我们没有一个完整的剂量和时间数据卡比马唑和丙基硫氧嘧啶暴露在我们的情况下。我们只知道剂量用于60%的病人接受卡比马唑和丙基硫氧嘧啶患者的83%。
然而,多种先天性畸形特点我们报道在这项研究支持thionamide药物的致畸性,特别是卡比马唑。这具有重要的临床意义,处方医生应该意识到潜在的协会与先天性畸形而平衡这种风险不可控的产妇在孕期甲状腺机能亢进。
5。结论
证据我们已经描述了在这个研究可能支持一卡比马唑胚胎病。很少有出生缺陷与丙硫氧嘧啶相关,但这应该高的上下文中解释历史卡比马唑的处方率。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
作者感谢员工的药物和保健产品监管署(MHRA),英国,黄牌提取数据,并提供有用的评论我们的手稿。BV的工作部分是支持由国家卫生研究所(NIHR)。中表达的观点不一定是作者和出版的国家健康服务,NIHR或卫生部、英国。