文摘

甲状腺激素起着至关重要的作用在神经系统的发育和功能。以绑定到其核受体和调节基因转录甲状腺素需要激活大脑中。这种激活发生通过甲状腺素转换成T3、催化的2型iodothyronine deiodinase (D2)的神经胶质细胞,在星形胶质细胞,tanycytes mediobasal下丘脑。我们讨论甲状腺激素如何影响神经胶质细胞的功能之后,调整监管的概述T3的D2代不同的胶质亚型。最近的证据直接旁分泌胶质D2对神经元基因表达的影响突显出glial-neuronal交互的重要性甲状腺激素调节大脑中作为主要监管途径在健康和疾病。

1。介绍

甲状腺激素是一个基本的生物过程监管机构,包括细胞增殖、分化和代谢平衡1]。甲状腺激素在大脑发育中起着至关重要的作用,这是说明了戏剧性的神经损伤中观察到治疗新生儿甲状腺功能减退,导致呆小症条件(2- - - - - -4]。成年人的大脑也对甲状腺激素敏感的情绪障碍,抑郁、记忆、认知和肌肉运动的障碍经常观察甲状腺患者(5]。

主要分泌的产物人类甲状腺甲状腺素(T4)、一个激素原,不有效地结合甲状腺激素受体(TR)。T4必须转换为3、5、3′三碘甲状腺氨酸(T3)为了结合TR和启动甲状腺hormone-mediated基因表达谱的变化。值得注意的是,大量的大脑T3来源于当地激素原的激活T4 T3(皮层的80%),这表明大多数T3作用在大脑中产生原位从T4 deiodination6]。血浆T3也显示进入大脑(78],研究monocarboxylate运输车(MCT8)淘汰赛老鼠表明MCT8扮演重要的角色在这个过程中,但其他转运蛋白也可能参与(8,9]。然而,只有supraphysiological剂量的T3足以抑制pro-TRH mRNA在甲状腺老鼠的下丘脑室旁核10]表明T4吸收进大脑是重要T3-mediated过程在这个组织的正常功能。还需要进一步的研究来更好地了解不同甲状腺激素衍生品的运输CSF-brain和血脑屏障,这种机制的后果,也影响这一过程的因素(见部分3所示。3)。

当地T3代在大脑中由2型催化deiodinase (D2),严格控制selenoenzyme [11- - - - - -14]。D2是唯一已知的蛋白质在人类的大脑能产生T3 (15]。除了D2-mediated T3代,3型deiodinase对甲状腺激素(D3)也同样重要经济在大脑中16,17]。T3和T4转化成reverse-T3 D3灭活不能绑定到TR。因此,与D2、D3催化甲状腺激素代谢失活途径。

D2在胶质细胞表达,包括星形胶质细胞在不同的大脑区域和tanycytes,墙壁和地板的专业神经胶质细胞的第三脑室mediobasal下丘脑(18- - - - - -20.]。与胶质D2、D3表达神经元在大脑中被限制为(21]。大脑的神经胶质元素在历史上被视为一种结缔组织的中枢神经系统没有任何真正的函数,这种观点推翻了丰富的数据复杂的神经胶质细胞在脑代谢中的作用[22]。根据这个最近的假说,胶质D2为邻近的神经元表达提供了T3 TR但缺乏T3发电量(4,19,20.,23- - - - - -25]。

甲状腺激素发挥其生物效应主要是通过绑定到其核TR,但具体nongenomic效应也被建议(26- - - - - -29日]。两个TR亚型,α和β,作为ligand-regulated转录因子和核心作用在激素信号转导细胞反应的大脑(了30.,31日])。尽管越来越多的证据表明甲状腺激素改变星形胶质细胞功能(见部分2),TR在星形胶质细胞的存在仍然是有争议的。

TR在星形胶质细胞的存在已被提出的在体外研究[32- - - - - -34),但降低受体浓度已发现相比少突胶质细胞或神经元34]。TR的存在也可以净化胶质细胞核从产后老鼠大脑中发现35]。相比之下,在活的有机体内数据表明,甲状腺激素调节星形胶质细胞功能间接,基于TR受体亚型的缺乏免疫荧光染色α1,β1,β2 GFAP阳性星形胶质细胞的成年老鼠大脑(36]。有趣的是同一组immunofluorescent定位TR用于培养的星形胶质细胞(37),与其他在体外数据。星形胶质细胞在不同的发展中不同的大脑区域对甲状腺激素的反应灵敏度最高的半球[38]。甲状腺激素已被证明是必不可少的成熟大鼠小脑星形胶质细胞(39],TRα1小鼠显示星形胶质细胞成熟缺陷表明这TR同种型调解的作用直接影响甲状腺激素的作用在星形胶质细胞(40]。目前,大多数研究同意TR的存在α1)同种型星形胶质细胞;差异仍然在TRβ受体亚型。表达不同的TR亚型据报道在人类星形细胞瘤(41]。甲状腺激素行动发生在有限的时间窗口,空间和及时控制的现象。培养细胞和星形细胞瘤大多是没有相同的控制条件下,大脑中通常对细胞的作用,这可能是一个背景之间的不同的实验结果在体外和在活的有机体内数据。此外,最有可能的反应性星形胶质细胞培养的星形胶质细胞,的异质性在体外实验结果对TR表达这些细胞可能反映了不同的实验条件,如大脑区域和年龄的动物用于耕种或不同的文化条件。

主动运输的甲状腺激素进入脑细胞增加甲状腺激素经济的复杂性在中枢神经系统(42,43]。MCT8 (SLC16A2)和有机阴离子转运蛋白1 c1 (OATP1C1)是最好的研究甲状腺激素转运蛋白(44,45]。MCT8似乎主要神经元T3,及其变异与Allan-Herndon-Dudley综合症表现为先天性张力减退,发展到严重精神运动性痉挛状态延迟(44,46,47]。OATP1C1高亲和力T4和表达大脑内皮细胞和血管end-feet星形胶质细胞的48]。有趣的是,似乎tanycytes coexpress MCT8和OATP1C148]。其他甲状腺激素转运蛋白也被确认包括MCT10,似乎更有效地运输T3比MCT8 [49)和l型氨基酸转运蛋白(背阔肌)50]。MCT10表达了在小胶质细胞LAT1和LAT2表达被发现在星形胶质细胞和神经元;LAT2也出现在小胶质细胞(51]。研究MCT8缺乏鼠标显示,在缺乏功能性MCT8替代甲状腺激素转运蛋白在神经元T3交通起着重要的补充作用。相比之下,缺乏可供选择的途径,例如,LAT2发展中人类神经元可能参与了毁灭性的神经发育表型在MCT8-deficient Allan-Herndon-Dudley综合症患者(8,52]。

研究转基因小鼠有针对性的失活不同deiodinase酶家族的成员,MCT8,或其组合提供重要的信息删除功能之间的相互作用的复杂性因素调节甲状腺激素代谢和运输在大脑和其他组织(8,9,53- - - - - -58]。尽管相对温和的大脑表型D2KO或MCT8KO老鼠,他们的组合失活导致加重甲状腺激素不足的表现和导致类似的效果观察甲状腺功能减退(9,59]。这些数据证实了D2在当地的至关重要的作用在大脑和T3代建议D2的表达变化可以弥补缺陷MCT8啮齿动物的大脑功能。

的许多方面deiodinase-mediated甲状腺激素代谢的变化一直在仔细审查和提供一个全面的视图的分子和生化特性,这些酶的结构、监管、和生物功能在大脑和不同的组织(24,60- - - - - -69年]。在本文我们将专注于甲状腺激素的作用和调节神经胶质,代表新兴的一个令人兴奋的方面对甲状腺激素经济意义。我们提供一个简洁的概述最重要的甲状腺激素对神经胶质细胞的影响,接着讨论小说数据D2-mediated胶质T3代及其特定的生理和病理生理条件下的作用。

2。甲状腺Hormone-Mediated神经胶质细胞的变化

大脑发育提供了最佳的大脑中甲状腺激素作用的研究模型。已经知道了几十年,甲状腺功能减退可能导致大量的大脑缺陷,包括减少树突分枝的浦肯野细胞,减少轴突超过myelinization、皮质层组织(不足70年]。尽管甲状腺激素也影响成年人的大脑,底层细胞和分子事件不太理解(71年,72年]。甲状腺hormone-mediated大脑功能的各个方面广泛审查(见部分1)。

可用数据thyroid-hormone-regulated基因网络还有限,但越来越多的证据表明,各种组沿着这条通路基因调控。在最近的一项研究中,甲状腺激素作用在成年大鼠纹状体监测使用基因表达分析(73年]。众多的向上或向下调节的基因集各种途径影响例如,生理调节,氧化应激反应,苯乙胺退化、MAPK通路,磷酸盐代谢、信号转导、细胞结构。这些发现揭示大脑相关的甲状腺激素作用的小说方面需要研究细节。无数的例子甲状腺激素依赖性基因表达相关大脑中的神经元,这可能是由于直接神经效应或间接glia-mediated信号(74年]。神经胶质细胞参与神经元代谢和活动的规定,葡萄糖供应、脑血流量、神经递质水平在成熟的大脑(22]。机制的详细描述神经胶质细胞是如何参与这个过程是一个持续的努力,需要进一步的研究。下面我们将简要总结甲状腺激素如何目标神经胶质细胞和调节其功能,也因此glia-mediated神经元活动。

2.1。分化、成熟

甲状腺激素会影响不同的分化和成熟胶质亚型包括星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞(75年- - - - - -77年]。尽管胶质排列的许多方面尚未有争议,获得证据在体外少突胶质细胞和星形胶质细胞是来源于一个共同的前体,神经胶质前体细胞限制(GRP) [78年]。毛评点tripotential细胞,拥有的能力分为髓磷脂生产少突细胞或星形胶质细胞的两种类型,根据生长介质中包含的因素。在体外研究表明,开发成熟的少突胶质细胞前体细胞的甲状腺激素和血小板源生长因子(PDGF) [79年]。这两种神经胶质细胞类型的概念起源于一个共同的血统被发现也支持显示倒数少突细胞/星形胶质细胞细胞密度的变化在老鼠脑白质改变血清T4水平(80年]。此外,成熟少突胶质细胞和星形胶质细胞的数量减少甲状腺动物的大脑白质内大片(81年,82年]。形态星形胶质细胞的祖细胞分化成熟的细胞被解释为甲状腺hormone-mediated行动影响细胞骨架蛋白(f -肌动蛋白(GFAP) [40,83年]。在新生大鼠甲状腺,有减少海马区GFAP含量和基底前脑(84年]。在细胞培养中,T3上调GFAP生产和GFAP丝和转换平面多边形星形胶质细胞重新组织成process-bearing细胞(85年,86年]。不仅T3, T3-mediated生长因子分泌能增强GFAP表达,由于一些生长因子结合域在其启动子区域(87年,88年]。

小胶质细胞的发展也受甲状腺激素的影响。新生儿大鼠前脑皮质的甲状腺有减弱的细胞体密度和丰富的小胶质过程。T3青睐小胶质细胞的生存在体外和扩展引发了他们的过程77年,89年]。

甲状腺激素促进分化的机制尚未完全揭示,但有几个候选人这一过程,例如,细胞循环像E2F-1调节器,细胞周期蛋白D1, p27 [90年]。E2F1是一个关键的转录因子,控制G1相变和影响细胞周期蛋白D1 (91年]。E2F-1监管和周期蛋白D1的表达式是通过TR-mediated转录镇压[92年,93年]。这个途径的另一个候选人,p27细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂是调节在T3 (94年,95年]。减少E2F-1和细胞周期蛋白D1蛋白和p27细胞循环抑制剂水平的增加会改变细胞命运走向分化。

2.2。髓鞘形成

髓鞘形成代表最好的特征T3-dependent大脑胶质行动(96年- - - - - -98年]。甲状腺激素调节少突细胞分化和髓磷脂生产通过TR-mediated转录的影响(34,99年]。甲状腺激素损耗导致延迟的表达oligodendrocyte-specific标记(One hundred.)和减少的数量少突细胞的细胞体主要白质束(81年]。甲状腺功能减退延迟髓磷脂的编码结构蛋白基因的表达,例如,髓鞘碱性蛋白(MBP),含蛋白脂质蛋白(PLP)和myelin-associated糖蛋白(MAG) [101年),导致数量减少的有髓鞘的轴突和髓磷脂含量低(102年]。敏感时期,这些基因对甲状腺激素延伸从第一产后一周结束到结束的第一个月在鼠76年,103年]。

2.3。细胞外基质的形成和细胞骨架组织

甲状腺激素对星形胶质细胞在大脑发育所示增强分泌细胞外基质蛋白和生长因子。星形胶质细胞以前可以产生层粘连蛋白、纤粘连蛋白(104年,105年]。后来的研究表明T3-induced层粘连蛋白、纤粘连蛋白的表达在培养的小脑星形胶质细胞和显示,纤连蛋白和层粘连蛋白在纤维组织模式在细胞表面,而甲状腺条件改变了该分布的紊乱的细胞外基质加标点模式(106年]。作为一个潜在的机制建议星形胶质细胞调节细胞外基质成分通过T3-mediated生长因子分泌(104年,107年]。

碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)和表皮生长因子(EGF)是由小脑星形胶质细胞分泌似乎T3和促进细胞外基质蛋白分泌和组织以自分泌的方式(106年]。EGF建议施加其影响细胞外基质蛋白分泌通过MAPK /磷脂酰肌醇3-kinase通路(108年]。星形胶质细胞也分泌神经生长因子(神经生长因子)T3-dependent方式,可以有效的控制神经突的生长和存活(109年- - - - - -111年]。

除了T3, T4对星形胶质细胞的影响也证明表明甲状腺激素也可能影响星形胶质细胞通过nongenomic通路。T4施加其影响星形胶质细胞的微丝网络动态组织f -肌动蛋白细丝,促进集群整合素,和焦接触形成(112年,113年]。聚合肌动蛋白丝网络观察培养的星形胶质细胞治疗后与T4和反向T3在T3并不影响polimerization率(114年,115年]。

胶细胞外基质蛋白之间的交互层粘连蛋白,蛋白和微丝网络发挥着基础性的作用在调节神经细胞迁移在大脑发育。在体外研究表明,神经元,神经突发展cocultured与星形胶质细胞在甲状腺hormone-depleted条件下,显示减少神经突的长度和降低神经突总数(108年]。因此,这些数据表明,甲状腺hormone-mediated行动星形胶质细胞在神经元迁移和轴突形成重要事件。

3所示。甲状腺激素激活神经胶质

3.1。2型监管Deiodinase胶质细胞

而甲状腺激素影响胶质功能以各种方式(见上图),神经胶质不仅是目标还在大脑中T3的主要来源。如前所述,星形胶质细胞和tanycytes表达2型deiodinase (D2),酶催化甲状腺激素激活。下面,我们将讨论影响因素和条件D2监管在胶质细胞,因为它们有助于更好的理解大脑中甲状腺激素信号。

3.1.1。甲状腺激素

D2负受甲状腺激素,通过一种机制,涉及到产品的差别(T3)介导的转录对这些戴奥2基因和衬底(T4)诱导转译后的蛋白质含量减少D2(了66年),参见3所示。2)。D2的消极监管活动表明体内平衡调节T3代(116年- - - - - -118年]。然而,大脑的特定区域差异对于反应过度或甲状腺功能减退是反映在D2监管的变化。D2是相互地受甲状腺激素在不同的大脑区域,但只显示适度的反应在下丘脑(19,119年- - - - - -121年]。这一事实D2下丘脑活动集中在tanycytes [19显示标记星形胶质细胞之间的差异和tanycytes对甲状腺激素的反应和平衡。在星形胶质细胞T3生产似乎自我平衡的用途,T3的相对不敏感的D2 tanycytes表明其他信号行为更重要的是在D2表达式,从而控制当地T3生产(25]。星形胶质细胞的机制负责这个区别和tanycytes仍有待确定。然而,发展型国家之间的联系被建议星形胶质细胞及其响应性甲状腺激素(38]。尽管tanycytes仍视为终末分化细胞,数据积累,至少一个族群的非齐次细胞层可能表现为祖细胞。这是由观察tanycyte层墙的第三脑室再生alloxan-induced破坏(后两周122年],tanycytes可以被认为是一种神经性的利基在回应IGF-I [123年]。这是目前不清楚不同分化阶段或更具体的因素是负责不同的响应两种细胞类型的甲状腺激素。

3.1.2。感染,Nonthyroidal疾病

有人建议,D2-generated T3的tanycytes mediobasal下丘脑可以扮演一个角色在感染期间nonthyroidal疾病的发病机理(63年,66年,67年,124年]。Nonthyroidal疾病综合症(euthyroid病综合征或低T3综合征)是伴随着低T3,有时低血清T4水平和与nonelevated或不当TSH水平升高相关感染,败血症,饥饿、恶性肿瘤、危及生命的创伤,和其他重要疾病(125年- - - - - -128年]。虽然综合症已经知道了几十年,但它仍然是一个有争议的问题是否甲状腺激素的变化资料提供生理疾病或补偿它代表病理条件(129年- - - - - -131年]。系统性管理细菌脂多糖(LPS)增加D2 mRNA表达tanycytes和D2活动大鼠下丘脑mediobasal(图1)伴有血清甲状腺激素下降和TSH水平(132年]。这种现象也观察到的老鼠,立即紧随其后的是甲状腺受体表达减少β2、TSHβ垂体和减少1型deiodinase mRNA在垂体和肝脏133年]。

(一)
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(b)
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(c)
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(d)
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(e)
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(f)
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图1
鼠感染移植D2表达tanycytes mediobasal下丘脑。暗场显微图从三个不同的rostrocaudal水平的正中隆起(我)显示的效果i.p。有限合伙人治疗D2 mRNA的表达。(一)——(c)、控制;(d) - (f), LPS-treatment。注意:D2原位杂交信号增加tanycytes衬砌墙的第三脑室(III)和tanycyte过程tuberoinfundibular沟(箭头),在我的外部区域。弧,弓状核。允许转载来自Fekete et al。132年),内分泌协会。

LPS诱导抑制下丘脑室旁核的皇室表达野生型,但影响D2胜过老鼠(图中被废除2)(见部分3所示。3)[23]。尽管这种模式并不适合解剖具体胶质亚型的角色在该机制中,显然表明D2活动的基础性作用在韦抑制感染和支持假说之间亲密互动的神经元和神经胶质细胞和他们的作用在调节大脑功能通过T3的可用性。重要的是,尽管不断增加D2皮质星形胶质细胞的活动似乎T4水平下降的结果,D2激活在随后tanycytes动力学是独立于甲状腺激素水平(132年,134年]。这也是证明LPS-induced D2表情mediobasal下丘脑并不依赖于循环皮质甾酮,要么(135年]。出乎意料地,老鼠大脑半球的培养的星形胶质细胞增加D2活动有限合伙人,和糖皮质激素增强这种效果(136年]。目前不清楚为什么这种效应并不反映在活的有机体内动力学的皮质D2归纳。重要的是NF -κB, LPS-induced信号的强有力的效应,D2编码转录激活戴奥2基因和功能NF -κB结合位点被发现,在人类的特征戴奥2 5′侧翼地区(132年,137年]。NF -κB也参与了LPS-induced增加D2活动培养的星形胶质细胞(136年]。


图2
LPS-induced感染会使韦mRNA表达野生型的下丘脑室旁核,但在D2淘汰赛老鼠。(a, b),野生型;(c, d), D2 KO小鼠;(a, c),控制;(b, d),i.p。LPS-treated动物;(e)、量化的皇室mRNA微信号。印刷Freitas et al。美国社会的临床研究[23]。

进一步研究LPS-induced激活动力学的NF -κB通路在大鼠下丘脑mediobasal表明NF -κB激活有助于维持LPS-induced D2响应的一个子集αtanycytes [138年]。然而,这不是tanycytes LPS-induced D2反应的启动机制。相同的部分研究表明TSH tuberalis也可能在这一过程中发挥作用(138年]。因素(s),启动tanycytal D2感应在开始阶段LPS-evoked感染目前不清楚。然而,考虑到高度活跃的本质D2-catalyzed T3代甚至族群tanycytes可以提供大量的T3韦调制的表达式。驴这个适当,这将是重要的细节了解的途径让tanycyte-generated T3到达hypophysiotropic韦在室旁核神经元。

3.1.3。碘

碘的可用性是至关重要的维持适当的甲状腺激素水平。在中度缺碘大多数甲状腺激素靶组织只有轻微影响,由于快速的生理适应性hypothalamo-hypophyseal-thyroid轴,维持血浆T3在正常范围内(139年,140年]。通过神经胶质D2和神经元D3,大脑能够适应缺碘以复杂的方式。适度严重缺碘导致增加D2 mRNA和不同的大脑区域的活动140年]。D2对碘缺乏地区特定的,海马体和大脑皮层代表最敏感的地区。D2感应在这个区域表明,星形胶质细胞增加T3-generating活动在碘缺乏。Tanycytes mediobasal下丘脑也增加了D2表达式和活动虽然他们的反应是低相比,星形胶质细胞在大脑皮层和海马。因为增加D2活动高于mRNA表达,它不仅可以推测pretranslational事件涉及在D2监管也长期D2半衰期由于减少D2泛素化(见部分3所示。2)可能导致这种效果。增加与减少神经胶质D2在缺碘是平行的D3 (140年]。从而减少碘缺乏的影响,增加T3代和减少T3退化反映了特定适应大脑的碘缺乏的重要性。碘缺乏调制的各个方面改变的甲状腺激素deiodination广泛他处(141年]。

3.1.4。禁食

D2表达tanycytes调制的食物限制。禁食导致双重增加D2在大鼠下丘脑mediobasal mRNA表达和活动,这是直接的表明这可能抑制下丘脑室旁核和韦表达下调hypothalamo-hypophyseal-thyroid轴。(121年]。然而,fasting-mediated减少皇室TR室旁核的表达β2-null转基因老鼠虽然TR尚未受到影响β2代表参与T3-mediated关键TR对碘氧基苯甲醚-韦表达的调控在转基因小鼠142年]。这一发现表明,tanycyte-generated T3禁食期间不应该主要直接影响皇室表达式在室旁核。作为一个可供选择的途径,下丘脑腹内侧核也建议作为目标改变下丘脑T3水平翻译成食物摄入量的调制143年]。神经胶质的角色D2-mediated下丘脑T3在禁食尚未解决,和其他相关数据进行了综述25,61年,63年,66年]。

3.1.5。光

D2表达mediobasal下丘脑控制光线,这影响生殖功能。光exposure-induced D2表达式mediobasal下丘脑的日本鹌鹑(Coturnix粳稻)代表一个信号转导通路中的关键事件确保性腺的光周期反应。Intracerebroventricular管理T3模仿光周期响应,而D2抑制剂碘番酸预防性腺的增长(144年]。有趣的是,除了正中隆起和漏斗状核D2感应也观察到在背侧和外侧下丘脑。基于这一发现它不能排除,不仅tanycytes但其他细胞类型,例如,下丘脑星形胶质细胞可能也参与了这种机制,但是这方面没有研究细节。光致D2表达机制mediobasal下丘脑也揭示了鹌鹑显示TSH的最高点β亚基表达通过cAMP-dependent pars tuberalis机制。是证明intracerebroventricular TSH管理局不远,一天鹌鹑刺激性腺的增长和D2表达和证明TSH pars tuberalis因此引发工作时间长光诱导的季节性繁殖[145年]。

禽类和哺乳动物之间的同源性光周期调节生殖以来一直观察D2表达也增加Djungarian(西伯利亚)仓鼠(Phodopus sungorus长时间下);短天而下的信号较弱的褪黑激素注射减少D2表达下长时间(146年]。这些结果表明D2表达tanycytes可能参与调节季节性繁殖在哺乳动物和鸟类。调节季节性繁殖的光周期调节下丘脑甲状腺激素水平还包括互惠他处的D2和D3表达变化与其他数据模型季节性繁殖的66年,147年,148年]。

3.1.6。创伤

创伤性脑损伤后D2 mRNA在反应性星形胶质细胞调节老鼠。在附近的大脑皮层挫伤D2信使rna调节受伤后第一天;在接下来的几天中显示的信号扩展到海马体,调节D2 mRNA的星形本地化是显而易见的,与神经颗粒细胞层(149年]。此外,不同的压力源包括相对温和的(如处理)D2活动增加压力,大脑区域依赖的方式(150年]。额叶皮质显示最高的D2响应,和马达的压力是最主要的压力源在这个地区虽然没有效果的小脑。降低stressor-dependent T4组织浓度也观察到但stressor-dependent偏差也发现以来,例如,轻轻额叶皮层处理导致T4升高。严格的相关性D2活动和组织T4水平不能发现表明特定因素的作用,而不是简单地T4水平下降与D2增加(150年]。

3.1.7。发展

Deiodinases期间受到严格监管的各种发展过程(了4,151年])。结果表明:人类胚胎的大脑已经开始之前对甲状腺激素敏感的胎儿甲状腺(152年,153年]。高亲和性T3的存在结合位点的特异性,类似于核T3受体也证明在人类胎儿大脑和它的浓度增加了10倍,从10到16周(154年]。D2表达式和活动被发现在人类胎儿皮质已经从7到8周的妊娠155年]。也已表明,在怀孕中期T3增加皮质由于D2活动,虽然在小脑仍然很低因为D3-mediated甲状腺激素失活(156年]。尽管deiodinase活动也发展中老鼠大脑的研究,(157年),数据是有限的个体发育的方面不同胶质D2表达式的子类型。增加D2表达检测发展中鸡的大脑血管周的本地化可能局部胶质细胞(158年]。也表明D2表达在发病前鸡tanycytes甲状腺激素依赖性负面反馈。此外,D2和Nkx2.1 coexpressed E13和P2在血管周围神经胶质tanycytes但不表明glial-subtype-specific D2表达式[监管159年]。

3.1.8中。其他因素

它已经表明D2表达胶质细胞是多种因素的控制下。这些包括增加D2活动在营地感应(160年,161年],符合进化保守CRE网站找到的戴奥2启动子(61年,162年- - - - - -164年]。硒依赖(165年),佛波醇酯和糖皮质激素(166年),酸性成纤维细胞生长因子(167年D2)也影响活动。

3.2。转译后的胶质D2活动的监管

它已经表明D2活动大脑进行快速和substrate-induce变化(116年,117年]。底层机制后来发现表明D2经历substrate-induced泛素化之后,其在蛋白酶体降解[168年- - - - - -170年]。这是一个独特的例子substrate-induced选择性内质网的蛋白水解作用,包括泛素化酶和居民代表第一个演示这样的监管途径控制激活的激素(170年]。星形胶质细胞的通路作品也在初级文化,因为MG132蛋白酶体吸收抑制剂可以阻止substrate-induced D2失活(171年]。有趣的是,D2通过泛素化不一定涉及到蛋白酶体蛋白质水解失活。有人透露,D2形式为接受ubiquitination-mediated瞬态和可逆的构象变化。自二聚D2单体是至关重要的维持适当的构象的酶的活性中心,ubiquitination-mediated变化导致的迅速丧失D2活动(172年]。

自D2泛素化是一个快速的监管T3代其详细机制研究在过去的几年中。UBC6和7被确定为泛素conjugases (E2)参与D2的泛素化173年,174年),而USP-33和USP-20 (VDU1和2)deubiquitinate D2和延长其半衰期(175年]。小说类型的泛素化主题包含18-aa-loop D2蛋白质识别和结构特征(176年,177年]。WSB1 (Swip1)被认为是一个声波hedgehog-induced SOCS-box含有未知函数的蛋白质(178年,179年]。重要的是,它可能表明WSB1作为泛素连接酶(E3)将D2与Elongin BC-Cul5-Rbx1 ubiquitinating催化核心复杂(176年]。后来,Teb4也被确定为D2 E3连接酶(180年]。

数据积累至关重要的元素的D2泛素化机械D2-expressing胶质亚型的表达。可用的关键元素的细胞类型特异的差异表达数据显示D2 ubiquitinating / deubiquitinating机械的啮齿动物的大脑。WSB1、D2 E3连接酶表达在GFAP-expressing星形胶质细胞在不同的大脑区域和tanycytes mediobasal下丘脑(图3)[181年]。这表明WSB1-D2交互,这一过程所需的D2泛素化,可以在这些细胞功能。相比WSB1, TEB4 E3连接酶不能GFAP-expressing星形胶质细胞中发现,只有在小脑,但表达tanycytes [180年]。此外,USP33 (VDUI) D2 deubiquitinase与D2中的只有在tanycytes但不是在星形胶质细胞(图3)[181年]。WSB1 USP33表达式在大脑中并没有影响甲状腺激素状态表明这些基因不参与的反应不足或甲状腺机能亢进181年]。


图3
表达至关重要的元素D2泛素化机械在老鼠大脑胶质细胞。WSB1 (a, b) mRNA, D2泛素连接酶表达tanycytes衬砌墙的第三脑室(3 v)。WSB1表达式(箭头)扩展的前下方(图中未显示)的降低三分之二的墙更尾地区第三脑室。神经细胞也表达WSB1。(c, d)杂交信号的USP33 D2 deubiquitinase tanycytes和室管膜细胞中也检测到所有区域的墙第三脑室(箭头)。神经细胞也表达USP33。(e) WSB1原位杂交信号(箭头)是观察到的多数GFAP-expressing星形胶质细胞免疫反应性(布朗)在海马齿状回。(f)的mRNA USP33 GFAP-expressing缺席海马星形胶质细胞(布朗),但它是颗粒神经元中表达。感探测WSB1或USP33没有产生任何信号(没有显示)。摩尔,齿状回分子层;GrDG,齿状回的颗粒层;齿状回的PoDG,变形层。允许转载来自Fekete et al。181年内分泌学会。

可用数据表明D2泛素化动力学和顺向选择性蛋白质水解蛋白酶体是不同的在不同的子类型的神经胶质细胞。D2-expressing之间大脑的细胞类型,tanycytes表达最全面的基因集ubiquitination-mediated D2监管,确保WSB1和TEB4-mediated泛素化结扎D2 -而且USP33 deubiquitinase-mediated D2复活。在星形胶质细胞D2 deubiquitinaton要么是不可能的,或者通过USP20或其他身份不明的D2 deubiquitinases工作。

3.3。神经胶质的甲状腺激素代谢影响神经元基因表达

星形胶质细胞和神经胶质的隔间tanycytes T3出现在大脑的主要来源在TR神经元代表一个甲状腺激素的主要目标。正如上面所讨论的,神经元不能生成T3但表达3型deiodinase (D3), T3降解酶。而大量的观测表明,神经胶质甲状腺激素代谢可能影响神经功能(见部分3所示。1),直到最近没有直接证据可以证明获得deiodinase-mediated转录T3的足印在神经元的存在。最近一个二维coculture使用基于D2-expressing H4神经胶质瘤细胞和D3-expressing SK-N-AS神经细胞系。已经表明,T4可以激活从内部表示T3-sensitive ENPP2神经元间的基因只有在胶质隔间。这个模型导致了证明D2-mediated胶质T3代从生理的T4可以直接影响甲状腺激素依赖性基因表达以旁分泌的方式(23]。一种不同的方法使用表达式profiling-based评估thyroid-hormone-regulated MCT8大脑皮层的基因的表达情况,D2,和MCT8 / D2淘汰赛老鼠建议负监管要求D2-generated T3,而外围T3进入大脑应足以维持正常的积极调控基因的表达(59]。

特定的信号刺猬蛋白(176年,182年),细菌脂多糖(LPS) [132年,133年,137年,183年),和缺氧184年)建立了deiodinase活动的监管机构。还研究了这些特定的信号如何影响神经胶质的甲状腺激素代谢coculture系统。声波刺猬morphogene减少胶质甲状腺激素激活通过WSB1-mediated D2(见的差别转译后的对这些部分3所示。2),增加神经元D3表达式(23]。这表明存在一种机制确保调整平衡声波hedgehog-mediated T3-evoked分化和增殖。这很有趣因为星形胶质细胞是声波刺猬的目标信号(185年]。也已表明,在大脑中T3上调声波刺猬信号通路的重要元素,代表了补偿声波hedgehog-mediated T3监管反馈循环(186年]。

有限合伙人对D2表达的影响及其与nonthyroidal疾病进行了讨论3所示。1。与声波刺猬,LPS-induced胶质D2活动和减少神经元D3 H4-SK-N-AS系统,因此导致减少T3-mediated基因表达在神经元间23]。这些数据补充在活的有机体内观察的有限合伙人诱发模型nonthyroidal疾病。有限合伙人不能诱导韦抑制室旁核的D2淘汰赛老鼠只有在野生类型(图2)(参见部分3所示。1)。这表明胶质(高度可能tanycytal) D2-generated T3在下丘脑中扮演重要角色T3-mediated压制hypophysiotropic韦神经元的活动减少,因此hypothalamo-hypophyseal-thyroid轴在infection-evoked nonthyroidal疾病亚型(23]。

相比之下,缺氧的影响主要是神经元D3 H4 - SK-N-AS系统的活动。这种效应可能还演示了在一个老鼠在活的有机体内缺氧/缺血模型显示D3感应在大脑皮层和海马锥体神经元和颗粒细胞层(23]。这表明降低当地T3水平提高神经元存活率低氧下的挑战。这种现象的胶质方面需要进一步研究星形胶质细胞的主要文化从一个独立的研究表明低氧诱导增加D2活动(171年]。这些数据建立deiodinase酶神经胶质和神经元控制点甲状腺激素作用的规定在健康和疾病(图在大脑中4)[23]。


图4
提出的模型neuroglia-neuron交互甲状腺激素信号在大脑中。D2激活神经胶质细胞的激素原T4(星形胶质细胞和tanycytes);生成的T3退出胶质舱和进入相邻的神经元,它建立了一个通过配体TR转录足迹。只有两个最合适的甲状腺激素转运蛋白,OATP1C1 MCT8,表示,但数据也在积累的角色LAT1和LAT2甲状腺激素运输在神经元和星形胶质细胞(在讨论部分1)。在胶质隔间LPS激活转录D2声波刺猬(嘘)促进D2失活通过WSB1-mediated泛素化;缺氧和嘘D3基因转录激活神经元。图修改Freitas et al。美国社会的临床研究[23]。

缩写

D2: 2型deiodinase
D3: 3型deiodinase
GFAP: 胶质原纤维酸性蛋白
T4: 甲状腺素
T3: 3、5、3′三碘甲状腺氨酸
TR: 甲状腺激素受体
有限合伙人: 细菌脂多糖
TSH: 促甲状腺素
韦: thyrotropin-releasing激素。

确认

这项工作是支持的匈牙利科研基金资助OTKA K81226和Janos Bolyai匈牙利科学院的研究奖学金。佩特拉Mohacsik, Aniko Zeold贡献同样这项工作。