文摘
甲状腺癌的发病率正在增加,随之而来的晚期和转移性疾病患者的数量。发现甲状腺癌的发病机理导致的近期发展新的治疗药物,也开始出现在市场上。许多这些新的代理靶向激酶抑制剂主要影响致癌激酶(BRAF V600E, RET / PTC)或信号激酶(VEGFR PDGFR)。这些代理报告的一些重要部分的响应率,而另一些人则达到稳定的疾病最好的回应。他们对生存的影响尚不清楚。虽然这些代理目标类似的途径,各种各样的关于疗效和副作用的差异存在。目前专家意见建议这些药物只有在一个特定子集的病人使用。
1。介绍
甲状腺癌的发病率正以惊人的速度增加。事实上,发病率在过去的五十年里增加了一倍多,并且从1997年到2006年每年增长大约6% (1]。在第五个十年早期女性发病高峰和已故的第六个十年男性。这是两到三倍,女性比男性更为普遍,尽管男性的死亡率更高。患者的死亡率也更高的非洲民族遗产(1]。
其次是放射性碘(需行甲状腺全切131年I)消融和血清TSH抑制甲状腺激素的主要治疗分化型甲状腺癌(DTC)。治疗通常是实现在高分化甲状腺癌(乳头状和卵泡亚型),复发发生在多达40%的病人(2]。不幸的是,在一小部分患者甲状腺癌复发,肿瘤变得肉瘤。它不集中碘,从而成为对(131年我)治疗,可能突变的结果变化sodium-iodine同向转运(3]。此类肿瘤通常显示增加侵略性和倾向于转移(4,5]。
甲状腺髓样癌(MTC)患者易受早期转移性疾病。20 - 30%之间的T1肿瘤患者在诊断时已经有淋巴结转移6]。治疗这些病人的支柱与激进的淋巴结解剖总甲状腺切除术。患者家族史MTC或多发性内分泌瘤2或2 b,尽快推荐预防甲状腺切除术,甚至在不到一岁的病人6]。
流行的高级阶段的DTC和矿渣MTC治疗方案包括放疗和化疗,受益不大,因为肿瘤负荷和总生存期。目前先进的甲状腺癌治疗方案包括博来霉素、阿霉素、platinum-containing化合物,或这些代理的组合。在大多数情况下,导致轻微的反应,他们的使用是有限的毒性。博来霉素是很出名的肺毒性,而阿霉素可引起心律失常和心力衰竭。铂类治疗导致神经病变、恶心和肾毒性(7]。
然而,最近的研究揭示在甲状腺癌的潜在的分子机制和致癌激酶的作用尤其在转移性甲状腺癌(8]。高甲状腺癌的发病率及其最近阐明分子机制,甲状腺癌已成为重点努力的使用新的靶向治疗,特别是代理的新类抑制激酶参与信号传导,细胞生长和血管生成8]。实际上大部分的药物正在开发目标致癌基因和信号通路。
2。甲状腺癌的分子通路的概述
综合研究突变通路DTC和矿渣MTC在过去的二十年里(9- - - - - -21]。从这些分析中获得的知识可能呈现DTC和矿渣MTC适合设计师疗法。最重要的发现中心致癌激酶的发现,以及各种信号通路的说明适应发生在恶性肿瘤细胞。致癌的激酶,BRAF V600E突变和RET / PTC突变被目标作为治疗的潜在途径。这两个突变有可能激活增殖蛋白激酶(MAPK)下游通路。治疗目标RET / PTC正在开发用于矿渣MTC尤其如此。血管内皮生长因子(VEGF)和血小板源生长因子(PDGF)通路,以及phosphatidylinositol-3-kinase——(PI3K)磷酸酶tensin同源性(PTEN)途径是重要的信号级联被调查的可能发展治疗激酶抑制剂(图1)。
2.1。致癌激酶
BRAF突变是最常见的突变PTC (13,22,23]。BRAF突变出现在29 - 83%的例乳头状甲状腺癌(PTC) [8,24]。甲状腺未分化癌(ATC)也有BRAF突变频率高,高达50%的ATC窝藏这个实体的突变(25]。BRAF基因位于染色体7抓起。致癌BRAF突变一般在PTC(大约80%)由胸苷的腺嘌呤取代外显子15 (T1799A)导致氨基酸序列变化的缬氨酸谷氨酸(V600E) [22,26]。这种变化撼动了BRAF的活性构象,使它既定的活动(14,26,27]。致癌突变激活BRAF具有较高的亲和力MEK1 MEK2和增加MEK的磷酸化。直接BRAF V600E也强有力地激活MAPK通路。可以激活BRAF的另一个基因重排导致形成融合蛋白,AKAP9-BRAF,激活MAPK通路。这种重排出现在大约11%的PTC (28]。这些突变的基础尚不清楚。由于BRAF V600E突变似乎并不与辐射有关。相比之下,AKAP9-BRAF被认为是有关辐照(28- - - - - -30.]。
一些作者认为,ptc BRAF突变更激进,往往出现在更先进的临床分期和extrathyroidal入侵(24,31日]。BRAF突变是更频繁地出现在老年患者否则古典PTC,谁是在一个更高级的阶段的疾病诊断的时候(24,31日,32]。这个建议还支持通过观察tall-cell变体的PTC BRAF突变患病率高(33]。此外,BRAF突变在积极microcarcinomas[很常见34,35]。这些突变发生在卵泡很少或根本没有或甲状腺髓样癌,良性腺瘤、良性增生(23,36,37]。许多未分化和未分化癌起源于预先存在的PTC BRAF突变(32,38]。此外,BRAF突变的肿瘤往往NIS同向转运的表达减少,并导致肿瘤成为耐火材料放射碘治疗(39- - - - - -41]。有趣的是,BRAF突变通常是目前没有其他常见突变PTC(列车自动控制系统),这表明BRAF突变单独可以充分的肿瘤发生[13,36,37]。
致癌RET / PTC在PTC突变也常见,大约10 - 50% (21]。家庭形式的甲状腺髓样癌(MTC)也来自可继承的激活突变RET(研究最多的是C634R变化)42,43]。RET / PTC重组是非常普遍的在甲状腺组织暴露于辐射,也常在儿科PTC (44,45]。辐射可以引起这种复合在甲状腺细胞系和正常人类甲状腺组织移植到SCID小鼠(46]。十二个形式的RET / PTC描述了突变,形成1和3是最常见的(16]。RET / PTC1通常是与古典PTC,虽然RET / PTC3重排与solid-variant PTC (17]。这些突变导致的启动子和n端与糖基的碎片RET无关,导致受体嵌合持续活跃。RET / PTC在低分化癌突变是罕见,这表明这种突变可能意味着良好的预后(18]。奇怪的是,RET / PTC表达在甲状腺细胞被发现与受损有关激素生成和甲状腺功能减退,尤其是桥本甲状腺炎(HT)。这容易使个体与HT是否甲状腺癌是不清楚47- - - - - -49]。
2.2。信号激酶
被调查的一些重要信号级联激酶抑制剂治疗可能发展的VEGF和PDGF途径,以及PTEN / PI3K通路。VEGF是proangiogenic因素,结合两个受体酪氨酸激酶(VEGFR-1和VEGFR-2),其中VEGFR-2被广泛认可的主要中介血管再生。PDGF-B需要微脉管系统的成熟,而tumor-derived a新兵组织血管生成基质。VEGFR和PDGFR相互支持活动的增加(50]。增加VEGF表达似乎与预后差相关,增加复发的风险,转移的存在(51,52]。
PI3K / PTEN通路负责调节葡萄糖代谢,细胞生存,附着力和能动性20.,53,54]。发现在某些甲状腺癌(特别是滤泡癌)以及其他类型的癌症(55- - - - - -60]。表观基因甲基化导致负监管机构PTEN基因的沉默,从而促进活动增加下游PI3K / Akt通路(61年]。这个途径的变化发生在良性甲状腺腺瘤的31%,24%的ptc, ftc的55%,和58%的atc根据一项研究。作者得出的结论是,这一途径可能是重要的发展从良性甲状腺腺瘤滤泡癌ATC (62年]。BRAF突变被发现以及突变PI3K /未分化甲状腺癌PTEN途径,也许从DTC未分化甲状腺癌(促进发展15]。
3所示。新药剂治疗甲状腺癌
3.1。代理主要针对致癌激酶
鉴于PTC BRAF基因突变频率的增加,已经开发出了许多新的治疗药物,抑制BRAF。甲状腺癌的BRAF抑制剂的研究大多数是索拉非尼。索拉非尼(多吉美湾43 - 9006,拜耳)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂已经被美国食品和药物管理局批准用于治疗晚期肾细胞癌和不可切除的肝细胞癌。它能抑制VEGFR 2/3, RET包括RET / PTC1基因突变,c - kit, PDGFR-beta, BRAF V600E突变(包括)(63年,64年]。这个biaryl复合锁突变持续活跃激酶的活性。竞争性抑制ATP绑定在正常和突变BRAF的催化域。这会触发G1期被捕。
没有四个索拉非尼的第一阶段试验包括甲状腺癌患者,但在甲状腺癌细胞株体外数据证明效力。第一阶段试验建立了最佳药物剂量为400毫克,一天两次(65年]。二期试验的索拉非尼先进或转移性DTC。这些病人的肿瘤显示部分反应15 - 27%的参与者,和稳定的疾病[34 - 61%多一点66年- - - - - -68年]。应该注意的是,最近的一项回顾性研究的先进DTC患者13 MD安德森演示特定功效的这个代理在肺转移,虽然它是有效减少骨转移(69年]。鉴于其干扰的能力RET和RET / PTC通路,索拉非尼治疗尝试在矿渣MTC的II期临床试验。只有很小一部分的患者取得了部分响应,虽然稳定的疾病反应率在DTC媲美的二期试验(70年]。
尽管索拉非尼一般耐受性良好,副作用包括皮疹、腹泻、hand-foot综合症和疲劳,索拉非尼治疗可能与心脏毒性的风险增加有关,40%的患者出现心电图改变。心肌梗死也被报道的副作用索拉非尼在接受肾细胞癌治疗的患者71年,72年]。皮肤鳞状细胞癌的风险增加被归因于全班BRAF抑制剂,和索拉非尼也不例外73年]。
PLX4032 (RG7204 Plexxikon药物与罗氏伙伴)7-azaindole导数,目前在临床试验中。PLX4032专门抑制BRAF V600E比野生型更大程度上BRAF [74年,75年]。与索拉非尼,只有结合BRAF的活性构象,使它不活跃,PLX4032结合BRAF的活性形式和活动形式。它已被证明积极抑制扩散BRAF-mutant-positive细胞系,尤其是在黑色素瘤;因此,大多数的临床试验已经集中在黑素瘤(76年]。
值得注意的是,并不是所有的细胞系与BRAF V600E突变反应同样与PLX4032治疗。虽然在ATC BRAF V600E突变已被确认,PLX4032并未导致细胞凋亡的细胞未分化甲状腺癌行ARO [77年]。不同的黑素瘤细胞系BRAF V600E PLX4032证明微分反应;一些高度敏感的,而本质上是对治疗这个代理。这些差异可能是由于细胞系是否纯合或杂合的BRAF V600E突变。PI3K / PTEN的upregulation通路的变化与该代理可能对治疗的反应介导的观察电阻nonresponding细胞系(78年]。
PLX4032的早期临床试验表明,三分之一的参与者与甲状腺癌取得了部分响应(79年]。皮疹是这个代理的最常见的副作用。再次指出增加在皮肤鳞状细胞癌的风险,可能由于其anti-BRAF活动(79年]。XL281 (Exelixis), Bristol-Meyers-Squibb bms - 908662)是另外一种口服剂类似于PLX4032,它能抑制野生型和突变BRAF激酶。第一阶段临床试验正在进行,包括甲状腺癌患者尽管早期结果不鼓励80年]。
索坦(舒尼替SU11248,辉瑞)是一种酪氨酸激酶抑制剂影响VEGFR的1/2/3,RET, RET / PTC1、RET / PTC3 [81年]。DTC和矿渣MTC患者参加第二阶段试验舒尼替接受50毫克/天,局部反应是观察到DTC患者的13%,而稳定的疾病是最好的反应在DTC患者的68%。百分之八十三的矿渣MTC患者取得了稳定的疾病(82年]。此外,有先进的矿渣MTC患者的案例报告与舒尼替一个戏剧性的对治疗的反应对血清降钙素水平和肿瘤负荷(83年]。病人的经历有关的副作用主要是疲劳,当接受舒尼替和腹泻。这个代理的另一个独特的不利影响是palmar-plantar erythrodesia。
舒尼替也会导致甲状腺功能减退和许多的酪氨酸激酶抑制剂。相关的机制被认为是破坏性甲状腺炎当管理治疗肾细胞癌(84年,85年]。然而,这是不太可能甲状腺癌患者的甲状腺功能减退的原因,因为他们都可能经历了全甲状腺切除术。有其他证据表明增加TSH athyreotic病人增加3型deiodination和外围甲状腺激素代谢增强86年]。有趣的是,一些研究表明,开发期间甲状腺功能减退的治疗甲状腺癌以外的其他癌症可能是一个令人鼓舞的预后因子(87年,88年]。
心脏衰竭舒尼替可能也是一个严重不良影响,发生在2.7%的患者的回顾性研究600例患者在MD安德森69年]。不同的回顾性分析包括75名患者参与I和II期试验与舒尼替几家中心在美国报道11%的心脏事件率,并减少左心室射血分数大于10%的47%包括主题。包括发达高血压病人的一半(89年]。虽然心脏衰竭的机制与酪氨酸激酶抑制剂可能与线粒体损伤,最近的研究假设,肌细胞损伤发生继发性缺乏目标的选择性结合酪氨酸激酶和serine-threonine激酶(89年- - - - - -91年]。临床上可用的酪氨酸激酶抑制剂的使用在一个比较研究,舒尼替,索拉非尼,pazopanib诱导肌细胞损伤的最高学位以乳酸脱氢酶漏(90年]。
Vandetanib (Zactima ZD6474医药知识产权,阿斯利康制药)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂,目标VEGFR 2/3,受潮湿腐烂,表皮生长因子受体(92年,93年]。这是一个heteroaromatic-substituted anilinoquinazoline。它专门抑制RET / PTC1和RET / PTC3 PTC,, M918R RET突变MEN2B [94年,95年]。最近调查的作用机制在细胞培养中vandetanib透露,代理能力阻止RET和表皮生长因子受体同时可以防止逃避RET封锁[96年]。完成第二阶段试验证明效果在转移性家族性[[97年];21%的病人接受300毫克/天显示部分反应,而53%的患者在24周稳定的疾病。有一个在大多数患者降钙素水平下降。不良反应严重到需要剂量减少几个主题和包括腹泻、延长[严重皮疹、疲劳、和高职院校学前教育专业97年]。
vandetanib安全数据库,从治疗多种癌症类型的价值数据,指出潜在的增加脑血管意外等其他严重实体和间质性肺病98年]。最近美国食品和药物管理局审查引用担心关于这个代理的副作用并提出限制进步有症状的疾病的迹象98年]。另一个最近发表的研究主题与局部晚期或转移性遗传矿渣MTC管理只有100毫克/天的药物几乎相似的响应率相比,上述研究中,有些具有更好的耐受性有关副作用(99年]。其他家族MTC和DTC二期试验正在进行中,作为转移性矿渣MTC的III期试验。基于上述试验以及其他近期的数据,2011年4月,美国食品和药物管理局批准用于晚期vandetanib矿渣MTC。这是第一个FDA批准的药物治疗[[One hundred.]。
甲磺酸伊马替尼(STI571、格列卫、诺华)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)抑制c-ABL突变,c - kit,抑制RET自身磷酸化(101年]。在1990年代首次利用BCR / ABL-positive白血病的治疗。在未分化甲状腺癌细胞系(来回和ARO),它引起的生长抑制,但没有乳头状甲状腺癌的抑制增长细胞系(102年,103年]。两个小二期试验的矿渣MTC患者显示只有一小部分学科达到一个稳定的疾病最好的肿瘤反应(104年,105年]。这些患者每日服用600毫克的伊马替尼。超过半数的病人被发现有深远的甲状腺功能减退,需要在他们需要甲状腺激素显著增加。
新代理也在地平线上,尤其是在RET-mutant矿渣MTC。Withaferin (WA)是一种新颖的化合物对矿渣MTC细胞增殖在文化有效。佤邦抑制激活和磷酸化RET以及总受潮湿腐烂的表达式。研究人员最近发表的证据矿渣MTC的小鼠模型的有效性。佤邦导致治疗肿瘤体积的80%回归处理动物相应的降钙素水平显著下降。此外,所有6周治疗动物还活着,虽然本质上所有控制动物死在这个时间点(106年]。
3.2。代理主要针对信号激酶
Pazopanib (Votrient,葛兰素史克,GW786034)是第二代口服的小分子激酶抑制剂VEGFR-1目标,2和3,以及α和βPDGFR [107年]。从乳腺癌的研究有新的数据表明它还目标多种形式的英国皇家空军,尽管它可能不会影响普通BRAF V600E突变(108年]。批准用于肾细胞癌,可能是有效的在其他形式的癌症,包括卵巢癌和nonsmall细胞肺癌109年- - - - - -111年]。
二期的一项研究在2009年初完成的甲状腺癌患者由梅奥诊所证明证实部分反应率RECIST标准在49%的入学科目(18例)。没有完整的响应(112年]。起始剂量是每天800毫克。患者能够容忍的最大剂量药物治疗显著降低肿瘤大小与这些患者无法容忍最大剂量的代理。虽然不显著,患者的子集FTC获得部分响应比主题与PTC更频繁。百分之四十三(43%)所需的剂量减少,由于经常疲劳,皮肤和头发hypopigmentation,腹泻,恶心。近66%的患者的TSH浓度增加了一倍。还值得注意的是,三位病人(8%)开发三年级低的胃肠道出血,根据作者的相似率在试验与索拉非尼(112年]。
Motesanib (AMG706 Amgen)是一种口服酪氨酸- VEGFR抑制剂抑制自身磷酸化的RET和目标1、2和3,PDGFR和c - kit。它演示了直接抗肿瘤和抗血管新生属性(113年]。第一阶段试验鼓励3 DTC患者登记部分响应(114年]。后续二期试验管理125毫克/天DTC患者表现出部分反应患者的14%,而35%的患者48周后稳定的疾病(115年]。本研究的一个单独的部门检查一群患者先进,进步,症状,或转移性矿渣MTC。在这个MTC队列,2%的患者显示客观反应,81%保持稳定的疾病,整体下降76%的患者显示目标病灶的大小(116年]。Motesanib一般耐受性良好与疲劳两个组别,恶心,腹泻,和高血压占大多数的不良副作用。motesanib治疗的结果,超过60%的患者所需的治疗范围的TSH升高了一些时间在研究[116年]。DTC和矿渣MTC的最近的一项研究显示,降低可溶性VEGFR-2和增加并发胎盘生长因子(PlGF)治疗过程中motesanib预测哪些病人会对治疗这个代理(117年]。
Axitinib (ag - 013736)抑制VEGFR比上述代理更特别。一个阶段我研究包括甲状腺癌患者虽然没有证明部分反应(118年]。第二阶段研究使用剂量的5毫克口服每天两次指出部分反应31%的DTC患者和18%的矿渣MTC患者。副作用包括疲劳、口腔炎,和高血压119年]。进一步的试验正在进行。
184 XL (bms - 907351)抑制VEGF 1和2,C-MET, RET, c - kit, fms-related酪氨酸激酶3 (FLT3)和TIE-2。这个代理的一个独特的方面是其活动对肝细胞生长因子(HGF)和C-MET,两者都是在PTC (120年]。第一阶段试验是承诺;55%的36例MTC展示了部分响应,和84%整体稳定的疾病(121年]。有趣的是,患者都没有RET突变回应道。184年第三期临床试验探索XL矿渣MTC目前正在进行中。
其他小说最近评估代理包括pyrazolopyrimidine CLM3等衍生品和CLM29,也似乎对细胞质广泛有效和ATP竞争酪氨酸激酶受体包括RET,表皮生长因子受体VEGFR和血管生成途径。这些代理是独一无二的,因为他们诱导细胞凋亡,减少肿瘤体积肉瘤小鼠模型的PTC,无论BRAFV600E突变(122年]。
4所示。结论
最近增加甲状腺癌的发生率与患者数量的增加转移性疾病和肿瘤耐放射碘的影响。目前,没有共识指南关于安全有效的方法来治疗甲状腺癌晚期。然而,最近的说明甲状腺癌的发病机制促进了新靶向制剂的开发旨在活动反对特定的生化和分子通路。许多这些新药被开发和测试激酶抑制剂显示先进的DTC承诺改善治疗,以及矿渣MTC。
一般来说,选择的化疗治疗晚期甲状腺癌仍然有限。最有前途的代理对VEGFR展示活动,包括pazopanib motesanib,索拉非尼,舒尼替,vandetanib。有结构相似性VEGFR和RET激酶,和cross-activity可能发生可能增加这些药物的疗效。有趣的是,axitinib(更具体的目标的酪氨酸激酶抑制剂VEGFR)获得类似的有前途的肿瘤反应上面指出目标激酶抑制剂(119年]。此外,有效的靶向激酶抑制剂不仅证明抗VEGFR的特定活动,但也表现出活动对一系列广泛的细胞通路。
或许是由于他们的广泛移动目标,也有许多关于这些目标激酶抑制剂的副作用。前面列出的几个试验报告很大比例的患者在研究期间要求减少剂量一般耐受性。最有关的不良影响是增加心肌病和相关的高血压和中风的发病率。此外,minor-to-severe出血(通常是消化道出血的形式)不应该被忽视。审判motesanib和舒尼替指出增加TSH值在治疗的过程中,将病人的风险在开始剂量抑制甲状腺激素的一段时间。
其他靶向激酶代理已被证明效果低于此前希望。伊马替尼似乎没有一个候选人矿渣MTC的进一步研究,也没有吉非替尼并没有详细讨论因为第二阶段试验没有展示任何局部反应(123年]。代理专门针对BRAF通路和BRAF V600E在早期临床试验阶段;然而,稳定的疾病似乎是最好的响应实现这类代理,包括PLX4032 XL281。更具体的BRAF抑制剂也有有关的副作用,包括鳞状细胞肿瘤的发病率增加。
总的来说,选择靶向治疗的晚期甲状腺癌患者仍然有限。尽管这些代理可能提高放射肿瘤反应,生存的变化还不清楚。大多数试验都表明,只有小百分比的病人实现部分反应。有缺乏完整的响应(124年]。目前专家意见建议这些药物只有在一个特定子集的病人使用。他们应该只管理快速发展的放射碘耐火材料转移性疾病患者。局部复发,不可切除的肿瘤对放射治疗也可能被认为是适当的(125年]。
其他的研究必须包括与疫苗和免疫治疗干扰素管理,以及诱导肿瘤细胞的再分化的努力接受放射碘与组蛋白脱乙酰酶抑制剂Romidepsin Vorinostat,例如[126年- - - - - -131年]。另一个需要进一步调查是生物标志物的探索,可以预测响应给定的代理,这可能有助于调整治疗。此外,这两个在活的有机体内和在体外化学敏感性测试是越来越普遍,目前在多个临床试验。这些测试似乎是最有用的消极的可预测性,这意味着治疗很可能是不成功的体外体内如果它是不成功的。不幸的是,积极的可预测性等测试并不强劲。有许多不同的挑战需要解决化学敏感性成为常规(之前122年,132年]。有前途的新的研究正在进行调查的酪氨酸激酶抑制剂组合与其他传统的治疗模式,像辐射133年]。多这样的新数据之前需要代理提供先进常规治疗甲状腺癌或肉瘤。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。