TSH亚型:甲状腺功能减退的情况下在唐氏综合征年轻的成年人

文摘

背景。由于未知原因,甲状腺自身免疫性疾病的患病率是唐氏综合症患者高于一般人群。目前情况下强烈支持最近的一项评估传播这组患者的筛查甲状腺疾病以确保早期诊断甲状腺功能减退。方法。在一个25岁的人被诊断出患有唐氏综合症,临床甲状腺功能减退的表现是缺乏,但深刻的生化异常被发现水平特别高的促甲状腺激素(TSH)。TSH的抗原特性是使用一组特征anti-TSH抗体。结果。技术问题不经常与TSH测量是令人信服地排除。抗原特征患者的循环TSH显示循环形式的TSH不同于垂体TSH TSH重组人类激素相似。结论。似乎违反直觉,TSH的生物活性降低甲状腺状态的高生物活性的TSH预计在甲状腺功能减退被增加下丘脑韦开车。相比之下,减少甲状腺激素的负面反馈将增强转译后的糖基化的TSH子单元和增加sialylation碳水化合物侧链。两对TSH生物活性产生负面影响,只有补偿非常高水平的激素,在目前的情况下。

1。介绍

目前原因不明,自身免疫性甲状腺疾病(AITD)的患病率是唐氏综合症患者高于一般人群中观察到3%的儿童。最常见的,这是与亚临床甲状腺功能减退有关。系统筛查甲状腺疾病最近提倡在这组患者(1),以确保早期诊断甲状腺功能减退。

2。患者和方法

2.1。病人

与唐氏综合症诊断25岁的人在生命的一个月,因为延迟增长,甲状腺生化检查(促甲状腺素(TSH;游离甲状腺素、FT4和自由三碘甲状腺氨酸发生)的要求进行他的精神病医生。病人没有明显的甲状腺疾病的临床证据,对甲状腺疾病虽然他之前从来没有测试有阳性家族史包括自发的甲状腺功能减退他的祖母和母亲甲状腺机能亢进。这个年轻人并不在药物的血液抽样;他的体重是56公斤,他的脉搏60 /分钟。

下面的甲状腺测试结果:TSH: 1392个人/ L(参考价值:0.25 - -4.0个人/ L), FT4: 0.66 pmol / L(参考价值:8.2 -18 pmol / L),和发生:1.14 pmol / L(参考价值:4.2 - -8.3 pmol / L)(表1)。抗甲状腺过氧化物酶、antithyroglobulin anti-TSH受体抗体(TRab)测定,以及后者的生物活性。额外的分析包括总胆固醇、总睾酮、促黄体激素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、泌乳素,α亚基。结果总结在表1。TRAbs当时化验TSH时1200 - 1540个人/ L。追踪分析的结果是216 U / L。TRAb的生物活性的测定表明,刺激和阻塞活动都可检测。刺激活动243%的控制和阻止达81%,一个非常高的价值。

因为差异的临床和生物状态和不同寻常的海拔TSH水平,第二个血液样本检测TSH、FT4、发生与定性比较结果。为了排除潜在干扰异染的抗体,血清是使用异染的绑定管(HBT, Scantibodies、Villebon-Sur-Yvette、法国)。一成不变的TSH、FT4水平发生反对任何干涉。我们进一步排除抗甲状腺激素(anti-T3 anti-T4)和anti-TSH自身抗体(表1)。Radioelectrophoresis显示没有异常绑定的甲状腺素血浆蛋白。

随后,该患者使用50每天g左旋甲状腺素(Levothyrox)。他抱怨疲劳和减肥2公斤15天的治疗后的脉搏率不变56 bpm。核磁共振成像的脑下垂体前叶排除与一个相当小的腺垂体腺瘤。三个月后,患者没有临床的投诉;他的心率稳定在60 bpm。Levothyrox剂量增加到100g / d。TSH水平降至10.8 / L、FT4以及发生增加到8.12 pmol / L和3.9 pmol / L,分别。总胆固醇浓度为4.8 mol / L, alpha-subunit和催乳素水平在参考值范围内。排除任何干扰内源性TSH的非常高的初始浓度的放射性受体以及生物化验,TRAb水平测试在左旋甲状腺素治疗。内源性TSH浓度的10 8梅/ L,追踪水平384 U / L;刺激的活动是189%;和阻塞活动为77%,没有不同于先前获得的结果。

2.2。测定方法

TSH测定进行了使用三个immunoradiometric工具包(Cis生物国际、IBA、Gif-sur伊薇特、法国;罗氏诊断,Meylan法国和Beckman-Coulter-Immunotech,马赛,法国)。FT4及发生测量使用Cis生物国际,IBA,和Beckman-Coulter-Immunotech放射免疫检定法(RIA);抗甲状腺过氧化物酶、antithyroglobulin anti-TSHR抗体测定与相应的RIA工具(Brahms-Diagnostica,柏林,德国);催乳激素、LH、FSH;和α从Beckman-Coulter-Immunotech单元测量与RIA工具;睾酮测定与Cis生物国际RIA。总胆固醇测定使用酶方法(奥林巴斯、法国)。Anti-T4、anti-T3 anti-TSH抗体进行评估与内部RIA。anti-TSH抗体的刺激和阻止生物活性是前面描述的化验Madec et al。2,3],夏令营是由RIA (Beckman-Coulter-Immunotech)。Radioelectrophoresis执行根据内部技术:血清孵化^125年我的甲状腺素(7.4 kBq /分析了L)琼脂糖凝胶电泳,溴酚蓝染色的蛋白质。放射性T4的相对分布在甲状腺素结合蛋白(油管),白蛋白,转体基因,T4-binding免疫球蛋白当计算总辐射的函数添加到血清。引用值是建立在40 euthyroid正常受试者的血清。

3所示。免疫化学表征TSH

先前的研究已经表明,原发性甲状腺功能减退导致彻底的改革TSH抗原决定基表达(4),TSH免疫反应性的变化可以被探测到anti-TSH抗体。事实上,sialylation和fucosylation可能会增加抗体识别(4]。因此,病人的TSH的碳水化合物的结构进行了研究和比较,重组TSH按照以前的工作(5]。如图1(一),我们首先进行比较的重组抗原决定基映射TSH (recTSH)在癌症病人注射激素循环Thyrogen(4例,TSH = 311个人/ L)。10单克隆抗体针对3小组主要抗原集群使用最好的15个不同的格式(早些时候报道4]。图1(一)表明recTSH和循环药物表现相当类似,表明抗体识别相同的形式在两种样品同等效率。当我们的病人的循环TSH和甲状腺癌的患者相比,免疫反应性内生TSH和Thyrogen(图1 (b))被绘制在同一条直线斜率为1.0511在所有格式接近1。我们也比较了病人的免疫反应性的循环TSH的公开的甲状腺功能减退患者(平均TSH水平:177个人/ L)与察觉甲状腺激素和甲状腺自身抗体。图1 (c)说明,这两个血样的斜率值0.968和相似值接近1。因此,病人的TSH显然似乎类似glycoepitopes从原发性甲状腺功能减退患者。

然而,使用相同的immunotyping从先前的研究我们知道,原发性甲状腺功能减退患者垂体TSH和血清TSH偏离斜率值(标准差)的2.124 (0.001),(6]。这个发现支持这样的看法,即TSH的病人绝对是异常抗体能够绑定到这些荷尔蒙的改变以同样的方式重组TSH和更有效地比正常垂体TSH。

总之,这些数据表明,高循环TSH水平在我们的病人在激素免疫反应性与深刻的变化,这变化中的糖基化模式类似于公开的原发性甲状腺功能减退。使用TSH sialylation和/或fucosylation准备修改,我们可以把这些结构性变化改变终端和/或内部糖基化发生在原发性甲状腺功能减退(4]。这些修改,独立或组合,改变大多数TSH抗原表位的表达,通过改变可能β亚基构象。

4所示。讨论

公开的甲状腺疾病的患病率在唐氏综合症患儿约为3% (7]。然而,血清TSH > 10个人/ L的频率相同的人口从13至50%不等。

在大多数情况下,TSH的海拔是由于自身免疫功能障碍和甲状腺抗体的存在。然而,自身免疫性亚临床甲状腺功能减退必须区别缺陷TSH的生物活性分子。TSH等离子体生物活性的唐氏综合症的孩子是正常的,表明这些病人的亚临床甲状腺功能减退的结果原发性甲状腺机能障碍(8]。

在目前的情况下,异常高海拔的血清TSH浓度及其结合的高水平的TRAb,尤其是阻断类型,提高相关的几个问题(i)的持续时间和强度主要甲状腺机能不全,(ii)的作用阻止TRAb在甲状腺功能减退的机制,和(3)代谢间隙变化的可能性和可能的免疫识别循环TSH由于改变分子的糖基化模式。

非常高的TSH水平通常观察到长期和严重的甲状腺功能减退。然而,在这种情况下,临床表现,如果有的话,很温和,尽管一些改善注意甲状腺素替代。临床和生物之间的这种差异状况,虽然无法解释的,并不少见。缺少脑垂体肥大是更令人惊讶如果长期的青少年甲状腺功能减退。这支持另一种假说,甲状腺功能减退,尽管严重,是最近出现的,可能与阻断TRAb的存在有关。

垂体TSH是合成和分泌变量混合一打不同的改变。这种多态性影响代谢清除率和TSH的生物活性。事实上,sialylation激素分子延长其血液半衰期,防止肝脏吸收。另一方面,一些研究已经表明,TSH的生物活性增强或减少根据病理生理条件(9- - - - - -11]。TSH,大约30 kDa,属于糖蛋白激素的家庭。这些糖蛋白共享一个高度糖基化,形成一个共同组成α子单元和一个独特的子单元,赋予每个激素的生物学和免疫学特异性。TSH包含3 N-glycan链之间的复杂类型构成15 - 25%的分子质量。内fucosylation,晚期糖基化和异质性的程度的连接三个参数负责这种荷尔蒙的自然多态性。

本文表明,TSH表达的三个主要抗原表位在不同程度上根据其糖基化的本质。容易认识到改变的抗体,在垂体校准器,也能够识别相同的改变存在于血清TSH(或重组激素),但出现在小数量,因为代谢清除。这是目前市场上的基础测量系统自校准所有化验对第二国际参考准备(IRP)人类垂体TSH, 80/558。由于这些形式是减少流通和更多sialylated形式的TSH增加甲状腺功能减退发展了,它可以假定单克隆抗体绑定通常期望不大,但病变形式的TSH他们显示提高效率。这个微分识别可能反过来影响TSH测定,导致激素水平的有偏见的跟进,特别是在T4当TSH水平可以规范化治疗。尽管有局限性,我们能够表明,TSH的这个病人甲状腺TSH结构异常和几乎相同,可能反映一个长寿的TSH与生物活性很低。

的利益冲突

作者都没有接受任何资金或支持从一个组织可能以任何方式获得或失去经济上从我们的研究结果。没有作者一直受雇于任何组织,可能以任何方式获得或失去经济上从我们的研究结果。

确认

作者将特别感谢马约莉Berthouze-Charles博士提到病人和Jocelyne Drai和穆里尔塞万提斯的技术援助。

引用

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