文摘
甲状腺癌是熊的内分泌肿瘤的发病率最高33每年新发病例达550。这熊一个很好的预测死亡率每年1530例(Jemal et al。2007)。我们一直在甲状腺癌患者在多年没有许多创新。最近,我们已经协助开发新制剂治疗这种疾病与意想不到的好结果。我们现在回顾旧的和治疗这种疾病的新方法。
1。介绍
甲状腺癌通常表现为明显的甲状腺结节或结节,偶然发现在颈部淋巴显像评价,因为另一个原因。一般不可能存在侧颈质量(1]。甲状腺结节的恶性肿瘤是仅有的4 - 5% (2,3]。甲状腺结节的患病率随着年龄的增加,估计发生在大约50%的美国人口50岁及以上(4]。甲状腺癌可能目前占主导地位的多结节腺结节或作为一个孤独的结节。风险/腺相当于多结节和孤独的结节(5]。偶然发现结节携带类似恶性肿瘤的风险(6]。每一个结节应评估。在初始报告,仔细历史是至关重要的,因为它可以揭示信息立即分层患者高风险类别。高危因素包括头部和颈部的前历史辐射包括辐射何杰金氏病(7从切尔诺贝利事故),辐射8)和甲状腺癌家族史。甲状腺癌的风险分化型甲状腺癌患者的一级亲属中已被证明是一般人群的6倍(9]。其他重要高危因素包括历史的快速增长的坚实的结节,疼痛,吞咽困难,或言语障碍。虽然只有不到20%的甲状腺癌的患者将区域转移,脖子质量在存在甲状腺结节恶性肿瘤的可能性。年轻的年龄(20年)、年龄(70年),男性也可能代表风险增加(10]。最准确地确定肿瘤的风险,必须考虑各种各样的因素(表1)。没有一个单独的实验室研究,可以确定甲状腺恶性肿瘤的存在。虽然基线降钙素水平升高代表神秘的髓样癌在10 - 40%的情况下,出现假阳性海拔,髓样癌的发病率低,和测试的高成本导致建议对常规测试(在美国11]。降钙素水平通常为高危患者和那些保留甲状腺髓样癌家族史或多发性内分泌瘤(男性)。甲状腺球蛋白不是有用的工作,因为有各种各样的条件,可能会导致高位包括甲状腺炎症,刺激腺体或受伤后辐射,手术,甚至活组织检查。TSH应该测量排除有毒结节,几乎从不有毒结节恶性和通常不需要细针吸活组织。如果TSH抑制,那么放射性同位素成像应该执行确认和本地化毒性结节(年代)。
1.1。临床分期和风险组分类
临床分期和风险组分类在甲状腺癌的管理尤为重要,因为它常常会直接管理,尤其是决定用放射性碘治疗病人,体外放射或联合治疗。缺乏前瞻性随机研究评估肿瘤之间的关系阶段,治疗,和结果,意味着大多数的数据用来创建风险分类来源于回顾性评价。因此,有各种各样的分类系统是基于因素如年龄、肿瘤大小、性别、肿瘤分级,multicentricity、转移性疾病,和其他变量。年龄在系统[12)是基于因素包括年龄、年级、程度、肿瘤(表的大小2)。年龄系统,患者总比分4 +是高风险和低风险不超过4分。艾姆斯系统(13)考虑年龄、远处转移、程度和肿瘤(表的大小3)。此外,有系统设计的欧洲癌症治疗研究组织(EORTC) [14),全国甲状腺癌治疗合作研究[15),和其他(13,16]。大多数的这些分类系统利用类似的信息只有细微的不同。无论使用的分类系统,重要的是要考虑风险组分层在甲状腺癌患者的管理。独立于这些分层系统肿瘤TNM分期系统(表4)是提供一个统一的语言在评估管理和结果。
2。旧的见解
2.1。乳头状甲状腺癌
乳头状甲状腺癌(PTC)是最常见的滤泡细胞癌和由四分之三的所有新诊断甲状腺癌(17]。PTC是来自滤泡细胞。这些细胞倾向于集中碘和分泌甲状腺球蛋白。因此,监测和检测复发可以相对简单。PTC的预后通常很好。
乳头状甲状腺癌通常携带突变和重组激活促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)。重组RET和NTRK1酪氨酸激酶激活BRAF突变和激活MAPK的RAS突变的序列组件激活(18]。乳头状甲状腺癌也与重组的RET和NTRK119]。这些重组导致生产的嵌合蛋白质,称为RET / PTC和载重汽车。任何这些基因表达在正常甲状腺上皮细胞。因此,MEN2综合症患者没有乳头状甲状腺癌的发生率增加。在成人中,接近40%的零星的乳头状癌有这些重组,与RET被大约三倍(20.]。RET重组在乳头状癌的发生率更高(儿童21),影响了80%的儿童暴露于外部x-irradiation和那些暴露在切尔诺贝利核事故。
2.1.1。BRAF和RAS突变的情况
BRAF蛋白是serine-threonine激酶激活皇家空军/ MEK / MAPK信号通路。T1799A BRAF基因突变,影响多达69%的乳头状甲状腺癌(18,22- - - - - -24]。在一个报告中,BRAF突变被发现在44%的500例乳头状甲状腺癌(25]。BRAF突变可能与临床预后差相关26]。BRAF基因突变与extrathyroidal组织入侵,淋巴结转移肿瘤和先进的阶段。令人惊讶的是它被描述acquird BRAF突变淋巴结转移(27]。
BRAF点突变更频繁的在儿童甲状腺癌,包括那些孩子受到切尔诺贝利核灾难(28]。RAS突变。虽然在滤泡腺瘤激活ras突变被发现,他们也被报道在滤泡性变异乳头状甲状腺癌(29日]。
可能会有乳头状癌的发生率增加患者的家族性腺瘤息肉病(30.]。这些集团的乳头状甲状腺癌患者家族性腺瘤息肉病有频繁的重组31日]。
乳头状甲状腺癌可发生作为一个家族综合征(32]。其他家庭的研究表明2对方篮里PTC的家族倾向,以及家族性倾向与黑色素瘤8抓起PTC (33]。
2.1.2。乳头状甲状腺癌的管理
手术是主要的治疗乳头状甲状腺癌和一个完整的切除提供了治疗的最佳时机10,34]。而建立一个完整的手术切除的作用,首次手术切除的程度一直是争论的话题。甲状腺恶性肿瘤的主要管理包括nodulectomy, hemithyroidectomy和没有isthmusectomy,全甲状腺切除术,全甲状腺切除术。相关的高复发nodulectomy证实,这种方法是不够的。虽然有趋势更为积极的手术切除基于证据确凿的多中心性质的疾病,还有一些人坚持认为部分甲状腺切除术是足够的35总甲状腺切除术)的支持者指出,数据表明男性双边疾病的速度范围从18%到46% (36,37]。全甲状腺切除术的反对者表明男性双边疾病往往是微观和没有临床意义。这是进一步支持的观察,几家大型研究未能证明生存优势全甲状腺切除术相比,hemithyroidectomy [38,39]。尽管这些发现,大多数医生认为有一个子集的病人受益于总甲状腺切除术的患者尽管还有另一个不同的子集可能更为保守治疗。关注关于“对”通过执行总甲状腺切除术病人而不是hemithyroidectomy与手术风险包括声带麻痹的风险增加和永久hypoparathyroidism的风险。为了指导手术治疗,年龄和艾姆斯分类系统代表了两种常用的系统用于分类的病人为一群“高风险”或“低风险”。有人建议,“低风险”患者可以管理一个甲状腺叶切除术和isthmusectomy而“高风险”病人管理更好,总甲状腺切除术。大多数外科医生同意推荐执行总甲状腺切除术在面对高危病人。然而,争议存在于低风险病人群。几项研究未能证明低风险病人死因别死亡率的改善经验经历一次全甲状腺切除术后(12,40]在几个大的研究已经证明,总甲状腺切除术(有一个好处39,41]。相互矛盾的数据可以使决策过程一个难以解决的问题。因此,并不是所有的外科医生忙这些指导和许多喜欢执行全甲状腺切除术,尽管发病率的风险分层显示,利率有经验的外科医生的手是非常低(42]。最近的一项研究发现,外科医生执行超过每年100甲状腺切除术并发症发生率报道的4.3%,而那些执行不到10甲状腺切除术的外科医生每年报告的并发症率增加到了原来的4倍。尽管并发症率,表现为当一个甲状腺次全切除术甲状腺癌的管理,很难遵循甲状腺球蛋白水平监测(43]。这可能是最令人信服的论点为恶性肿瘤进行全甲状腺切除术。最后,美国甲状腺协会(ATA)最近建议,总甲状腺切除术应该执行管理高分化甲状腺癌(20.]。
而最近的一个专家共识指南的ATA (4,44),建议考虑常规中央颈部解剖对于大多数乳头状甲状腺癌患者,指导从美国国家综合癌症网络只建议中央颈部解剖的非常积极的转移。
2.2。滤泡性甲状腺癌
滤泡细胞癌比乳头状甲状腺癌(不常见17),通常比乳头状甲状腺癌表现得更积极。滤泡性甲状腺癌的激进的性质在很大程度上是由于其造血的传播倾向。通过淋巴管传播与乳头状甲状腺癌,滤泡细胞癌倾向于肺和骨转移远隔部位。远处转移的发生率在演讲并不罕见发生10至20%的新病例(45- - - - - -47]。因此,骨损伤或病理骨折可能代表最初的陈述。滤泡细胞癌的有效管理的关键是早期诊断和总甲状腺切除术。
滤泡性甲状腺癌的基因畸变包括易位(t (2、3][问题;p25]) [48),导致融合PAX8基因的dna片段的一部分和过氧物酶体proliferator-activated受体γ1 (PPAR-gamma-1)基因;PAX8甲状腺转录因子和PPAR-gamma-1是一种转录因子,刺激细胞分化,抑制细胞生长。它的存在,可能是有用的区分PTC与滤泡性甲状腺癌。
正常的原癌基因和c-fos基因的超表达,以及突变的h - n, k - ras基因和protooncogenes,滤泡腺瘤中发现,偶尔滤泡癌,乳头状癌(49,50]。这些基因等位的损失,也经常发生在滤泡癌(51]。
RASSF1A基因甲基化,一个已知的肿瘤抑制基因,被描述在一项研究中,在9 12滤泡性甲状腺癌和良性腺瘤的44%,和20%的甲状腺乳头状甲状腺癌反映和早期介入致癌作用[52]。
2.2.1。滤泡性甲状腺癌的管理
在乳头状甲状腺癌相比,冰冻切片病理分析不是有助于使滤泡细胞癌的诊断必须识别由于荚膜和血管侵犯,这需要好部分分析不能完成FNA)或冰冻切片的时候(53,54]。滤泡性甲状腺癌的确诊可以只在永久的部分。一旦确认,滤泡细胞癌的诊断决定继续完成甲状腺切除术或遵循病人是基于多种因素,包括组织风险分析。大多数人认为,高危病人需要总甲状腺切除术。总甲状腺切除术不仅改善预后,但它非常有助于实现准确监测通过促进RAI甲状腺球蛋白的监控和管理。有争议关于低风险组患者出现微创损伤。决定执行完成甲状腺切除术通常是基于病人的年龄和侵袭性的肿瘤。大于50岁的患者或者具有广泛的入侵,我们建议一个完成甲状腺切除术。
低品位患者肿瘤,肿瘤证明最小的入侵,可以管理保守观察和串行超声检查。微创滤泡性甲状腺癌往往表现得像一个滤泡腺瘤。有一个非常低的转移发生率低品位滤泡细胞癌(55,56),与乳头状甲状腺癌,微创病变很少灶。然而,随着卵泡病灶生长大于3厘米,近30%将演示恶性转化(57]。虽然一些人主张抑制治疗低风险患者,这种方法未能证明抑制治疗的好处。
2.2.2。管理区域疾病分化型甲状腺癌
与鳞状细胞癌不同,从甲状腺癌淋巴结转移的影响生存是可以忽略的,至少在年轻的人群中。几项研究已经表明,淋巴结转移可能不会影响生存58,59]然而当调整年龄,很明显,尽管区域疾病不显著影响生存在年轻患者中,它确实减少生存在45岁以上的患者60]。长期研究证实这些观察和识别,在病人的人口超过45岁,区域转移是影响生存(37]。因此,大多数专家认为,临床相关区域淋巴结应该管理淋巴结解剖。然而,争议关于选择性颈部解剖对生存的影响。这主要是由于控制随机研究的不足。甲状腺癌通常进展在一个定义的路径从第一梯队的淋巴结paratracheal区域外侧舱(III和IV),但是它已经记录,地区性疾病可能发生在颈链没有疾病的证据paratracheal盆地在多达18%的情况下(59]。尽管如此,而“跳过转移率高,大多数外科医生不提倡侧颈部解剖除非有横向间疾病的临床证据。神秘的区域在乳头状甲状腺癌转移的速度却相对较高的神秘转移在滤泡细胞癌是罕见的。因此,滤泡细胞癌患者,选修淋巴结解剖不是一般表现在N0脖子。如果检测到淋巴结病,paratracheal pretracheal中央颈部解剖室应该执行。在乳头状甲状腺癌,高paratracheal疾病构成一个侧paratracheal颈部解剖时疾病的临床证据。节点将是不能接受的复发的可能性非常高(61年]。
2.2.3。管理N0脖子
N0脖子的管理方法在乳头状癌是一个富有争议性的话题——主要是因为很少有随机控制,长期研究证明N0脖子的外科手术治疗的影响。目前,大多数外科医生执行pretracheal和侧paratracheal淋巴结解剖在高危病人(患者年龄在45岁以上,或患者肿瘤大于4厘米,或侵入性疾病)。只有当甲状腺肿瘤跨越中线侧淋巴结解剖的。当一个侧淋巴结解剖被执行时,必须告知患者的风险增加相关的临时和永久hypoparathyroidism [62年]。正如前面所讨论的,尽管相对较高的速度记录跳过转移,大多数外科医生不提倡侧颈部解剖。这种方法的基本原理源于缺乏数据展示的好处侧颈部解剖亚临床疾病和普遍的信仰,I131可以用来管理微观横向转移。
2.2.4。N +管理的脖子
与滤泡细胞癌淋巴结转移非常罕见,在乳头状甲状腺癌转移是常见的。只有一小部分患者最初将现在脖子质量(63年),大量的病人会港亚临床paratracheal疾病的诊断。原发性甲状腺肿瘤的大小几乎没有影响的程度或位置区域疾病。几组包括我们自己,都发现,虽然大甲状腺癌可能保持本地化,microcarcinoma可能会出现广泛的地区性疾病(64年]。因此,很难预测地区性疾病的风险根据肿瘤的大小,因此每个病人必须评估区域转移。
当确定淋巴结转移,颈部解剖是十分必要的。I131没有被证明有效的管理区域生产总值(gdp)的疾病(65年]。在过去,有争议关于解剖的程度但是现在大多数外科医生提倡选择性颈部解剖(级别III、IV和VI)颈静脉,胸锁乳突肌肌肉,和副神经保留。虽然罕见,当发生侵犯周围结构时,修改后的颈部解剖可能是必要的。
2.2.5。放射碘治疗
残余消融131我经常表现在所有患者除了非常低的风险全甲状腺切除术后患者减少复发的风险,促进甲状腺球蛋白的监控。通常甲状腺替代停止和低碘饮食建立以增加残余甲状腺组织的热望。一旦TSH超过25到30亩/ L,病人在剂量范围30 mCi放射碘100 mCi。残留微小的疾病的病人被怀疑和更积极的已知肿瘤组织学或远处转移管理更高的剂量I131在100年到300年mCi的范围。年轻患者碘狂热的肿瘤往往有一个良好的应对131年我。
甲状腺功能减退可避免管理重组人类TSH(促甲状腺素阿尔法rhTSH)前残余消融(131 -我管理66年,67年]。短期业绩的放射碘消融后似乎类似rhTSH管理或甲状腺激素撤退。在一项研究辐射剂量的甲状腺床在两次注射示踪剂的放射碘量相似的促甲状腺素阿尔法或甲状腺激素撤退68年]。在回顾性研究中,患者成功消融的比例是相似的患者相比rhTSH撤军(66年,67年]。Pacini et al。69年),进行研究,与残余消融30 mCi(1110兆贝可)甲状腺激素撤退后,之后rhTSH aloneand撤军和rhTSH相结合后,导致成功消融在84%,54%,和79%的病人,分别。率显著低于患者准备rhTSH孤单。在另一项试验70年),剩余消融与54 mMi(2000兆贝可)后撤出rhTSH导致甲状腺激素或之后成功消融率相似。
尽管一个回顾性研究[71年)发现了类似的短期的病人复发率与传统的甲状腺激素撤退准备,没有长期的随机研究发表比较这两种方法。
因为缺乏长期复发和疾病特性数据生存,一些中心提供rhTSH消融只有低风险病人更喜欢传统的甲状腺撤军对病人从疾病复发或死亡的风险。该方法遵循美国甲状腺协会指南(72年]。
I131肺转移的反应是基于损伤的大小,病人的年龄,它能集中I131 [73年,74年]。相比之下,骨转移,更常发生在甲状腺滤泡癌,不太适应治疗。使用重组人类TSH (rhTSH)残余消融治疗转移性疾病正在研究的优点避免甲状腺功能减退症状(75年]。
2.2.6款。甲状腺激素抑制
甲状腺激素抑制总甲状腺切除术后常规使用分化型甲状腺癌。尽管缺乏随机对照试验,好处是在一个大荟萃分析(76年]。高风险患者最初受到更大程度的抑制。由于骨质疏松症的风险,许多临床医生现在将减少左旋甲状腺素剂量一次疾病的病人已经免费了好几年。
2.2.7。体外放射治疗的作用
虽然缺乏前瞻性对照试验,几项研究已经表明优秀的地区性疾病控制与外部光束放射治疗(EBRT)在局部晚期分化型甲状腺癌患者的主要手术和放射碘(之前或之后77年- - - - - -79年]。几组表明,EBRT被认为是病人在45年的持续怀疑当地疾病手术后不太可能应对放射碘[78年,80年]。
2.2.8。复发的诊断和遥远的疾病
高分化甲状腺癌复发并不少见。全甲状腺切除术后,多达15%的患者会出现颈部疾病初始治疗[0到5年之后64年,81年]。因为复发或远处转移性疾病相关的体积与预后相对较好,早期诊断和管理是至关重要的。全身I131扫描和应该执行在高危病人的主要手术后6到12个月。低风险病人通常可以评价重组TSH (Thyrogen)刺激甲状腺球蛋白水平避免碘扫描的必要性。由于大多数的复发发生在甲状腺床上,颈部超声代表最敏感的检测方法复发的甲状腺球蛋白升高。对于那些患者甲状腺球蛋白升高-碘扫描,PET / CT是特别有用的在遥远识别复发和疾病和已被证明提供重要的预后信息。Jadvar等人评价10疑似复发性乳头状甲状腺癌患者使用宠物并得出结论认为,这个小系列宠物是有用的在疑似复发性乳头状甲状腺癌患者的评价当I131扫描是负的(82年]。在最近的一项研究中,8个病人接受了疑似复发结合PET / CT扫描。4(50%)复发8例病人接受了PET / CT显示在头部和颈部。总共有11个病灶4例患者在这些可疑复发在PET / CT成像相结合。三8病变可疑复发患者PET / CT接受手术切除的疾病。所有3例病理证实的复发,以75.0%的8病变是积极的。作者得出结论,结合PET / CT成像是一个有价值的工具,用于甲状腺癌复发的诊断和定位(83年]。最近的证据表明,PET-positive疾病可能与不可能I131生物更具侵略性肿瘤(84年]。
2.2.9。复发性疾病的管理
复发或转移性疾病的管理很大程度上取决于疾病的严重程度。当微观持续性或复发性疾病,I131剂量应重复。然而当确定总值明显的肿瘤,手术治疗是治疗的选择。当遥远的疾病识别,辅助I131通常是首选。I131扫描是遥远的最精确的方法来评估疾病(85年]。Noniodine狂热的代表一个挑战和可能表明肿瘤低分化肿瘤通常是与更积极的行为和不良预后相关(84年]。EBRT可以用于残留病变对放射碘和不适合进一步手术。体外放射或手术切除也可以用来管理疼痛或神经根减压压缩然而无论是在脊椎治疗对预后有影响。很少有研究证明全身化疗的疗效但是有数据表明阿霉素可能有效在一些病人(60 - 75毫克/米2每3周)(86年]。目前,全身化疗仅被用于临床试验。
2.3。许特耳氏细胞癌
许特耳氏细胞癌(HCC)是一种相对少见的甲状腺癌,通常被认为是一个更激进的滤泡细胞癌的变体。滤泡细胞癌相似,区分良性许特耳氏细胞腺瘤和确定肝癌血管的存在或荚膜入侵。滤泡细胞癌相似,诊断不能在细针吸活组织或冰冻切片上进行分析。肝细胞癌患者往往是旧的。在一个评论系列中,发现患者的年龄中位数表示滤泡细胞癌是55年的肝癌患者在平均年龄62岁。患者与肝细胞癌的风险较低的地区转移,表示与滤泡细胞癌相比,但稍远处转移的风险增加(63年]。当长期之后,患者最终出现远处转移的数量在肝癌病人(30%)高于乳头状或滤泡性甲状腺癌患者。当发生远处转移,40%发生在骨骼和多达30%发生在肺(87年]。
2.3.1。许特耳氏细胞癌的管理
肝癌的管理不是从滤泡细胞癌明显不同。以最小的荚膜入侵(肝细胞癌1毫米)可以安全地甲状腺叶切除术和isthmusectomy管理。然而,因为它已经表明,总甲状腺切除术患者复发风险低(84年,88年),建议总甲状腺切除术。所有高风险患者或患者更广泛的荚膜入侵管理总甲状腺切除术。手术后,I131管理达到消融和促进与甲状腺球蛋白的监测。
2.3.2。许特耳氏细胞癌的预后
不到200例新病例,肝细胞癌在美国每年确诊。因此,很少有长期研究结果不过,埃文斯和Vassilopoulou-Sellin发现肝癌之间1998年的结果没有区别,滤泡细胞癌病例被入侵的程度[分层89年]。滤泡细胞癌一样,最重要的因素在评估预后似乎荚膜入侵的程度。当肿瘤侵入小于1.0毫米,复发的速度非常小,然而随着荚膜入侵的程度增加,区域和远处转移的可能性增加89年]。
2.4。甲状腺髓样癌
甲状腺髓样癌(MTC)来源于nonepithelial parafollicular细胞(c-cells)产生肽降钙素。自从parafollicular细胞胚胎神经嵴的逻辑发展或弥散性神经内分泌系统,他们通常产生神经肽和儿茶酚胺。肿瘤产生弥散性神经内分泌系统,如类癌肿瘤,胰岛肿瘤,嗜铬细胞瘤和细胞学上和功能上类似。MTC存在零星的和家庭形式。虽然性别分布大致相当,疾病的零星的形式出现在80年新诊断病例的90%。家族性疾病的形式出现在一个常染色体显性遗传特点是孤立的家族性甲状腺髓样癌(FMTC),多发性内分泌瘤IIA(男性花絮”),或多发性内分泌瘤类型IIB IIB(男性)(表5)。每一种家族性疾病的形式与ret致癌基因突变位于染色体10。这提供了一种可靠的筛查工具来识别受影响的家庭成员。由于甲状腺髓样癌的外显率90%人与RET基因突变,预防甲状腺切除术建议在年轻的时候(90年]。
2.4.1。矿渣MTC的临床表现
不像其他形式的甲状腺癌,零星的矿渣MTC通常表现为颈部甲状腺结节有或没有一个相关的质量。自从MTC来源于弥散性神经内分泌系统,患者可能出现副肿瘤综合征导致腹泻和腹部绞痛的前列腺素和血管活性的肽释放。矿渣MTC的生物学行为和临床表现可变量。现在大多数肿瘤井限制封装在甲状腺结节。恶性肿瘤的可能会出现颈质量或在极少数情况下远处转移到肺部,肝脏,或肾上腺。在某些情况下,肿瘤可能保持稳定或静止而其他肿瘤进展迅速。几乎没有数据来帮助预测生物矿渣MTC的攻击性。
2.4.2。矿渣MTC的诊断
最准确的方法对矿渣MTC的FNA诊断甲状腺结节或颈部。虽然cytodiagnostic特性是公认的91年),降钙素的免疫染色的存在-甲状腺球蛋白染色,是最准确的诊断方法。降钙素聚合时,淀粉样沉积物可以发现在组织学分析。没有零星的组织学差异和家庭形式的疾病。然而,有趣的是,家族矿渣MTC偏爱表现为甲状腺结节交界处上第三和降低甲状腺的三分之二的面积,因为这是腺中C细胞的密度是最高的。零星的疾病通常表现为单边结节而家族病是更常见的双边和多焦点的。家族性疾病通常被认为是更积极的礼物在第二或第三年零星的疾病提出后,在六或七年。
新诊断的矿渣MTC患者生化和影像上都应该举行。测量血清降钙素和癌胚抗原(CEA),以确定它们是否产生的肿瘤,如果是这样,作为一个基线与手术前后的结果进行比较。更高的患者术前血清降钙素浓度有较大的肿瘤,不太可能实现正常浓度(92年]。正常的病人血清CEA和血清降钙素,被认为是治愈的生化反应和有最好的prognosiswith五复发率仅为5% (93年]。
一些患者血清降钙素浓度下降缓慢,与最低点不达到几个月(94年]。高基础血清降钙素值六个或更多个月手术后残留病的假定的证据。
后续跟踪应该包括定期体检和测量血清降钙素和CEA。
2.4.3。矿渣MTC的管理
甲状腺髓样癌需要全甲状腺切除术和paratracheal淋巴结解剖。大甲状腺肿瘤与颈部疾病的风险增加有关,因此肿瘤大于2厘米应该处理一个身体的同侧的选择性颈部解剖除了双边paratracheal淋巴结解剖(95年]。一些人认为所有的病人应该接受双边选择性颈部解剖因为单方面intrathyroidal肿瘤患者,多达81%的患者淋巴结转移水平II-V和44%在侧淋巴结疾病水平II-V [96年]。积极的手术治疗是必要的,因为神秘的转移很常见,手术是唯一有效的治疗方法。没有证据表明药物治疗有任何作用的主要管理MTC和几乎没有证据表明,辅助药物治疗会影响结果。没有角色放射碘或甲状腺激素抑制治疗髓样癌。那等人的一系列治疗40例高危复发与体外放射和证明的改善当地的区域控制(86%比52%)十年(80年,97年]然而其他几个研究未能证明改善生存与体外放射治疗(98年,99年]。全身化疗对自然病程的影响不大,而斯伦贝谢等人证明20%的反应率与阿霉素治疗的患者,几乎没有数据支持使用全身化疗在[[One hundred.]。新疗法使用pretargeted anticarcinoembryonic抗原radioimmune疗法(RIT)展示了一种生存利益在一个小的临床试验(101年]。
2.4.4。管理区域的疾病
当面对区域复发,手术是治疗的选择。颈部解剖地区转移的要求。与高分化甲状腺癌。
放射性碘吸收可以忽略不计的MTC和因此积极地区疾病的手术治疗是有道理的。如果没有执行双边颈部解剖的初始治疗,两国应该考虑颈部解剖,即使面对单边复发。
2.4.5。遥远的疾病管理
遥远的疾病标志着一个重大的难题。如前所述,传统的辅助治疗提供小区域或遥远的疾病患者。临床试验通常提供三级保健医疗中心。
2.4.6。复发性和持久的疾病管理
当病人证明手术后持续降钙素水平升高,这是因为有残留或复发性疾病。识别的位置残留病往往是一个挑战。CT、MRI和宠物都使用小成功除非有严重疾病留在颈部或甲状腺床。管理持续升高的患者降钙素水平,没有疾病的影像学证据是有争议的。这是因为有证据表明,这个病人组不一定有妥协的结果102年),当再次手术,成功率低(103年]。我们建议两国选择性颈部解剖对那些病人,尚未经历了颈部解剖。
2.4.7。矿渣MTC的预后
预后最好在年轻患者中,女性性别、家族性疾病,和那些局限于甲状腺疾病。总体5年生存率范围从25%到75% (104年,105年]。当节点疾病诊断时,发生在50%的患者中,5年生存率下降不到50% (106年]。一系列最近表明,5和10年存活率高达90%和80% (107年]。
2.5。甲状腺未分化癌
虽然不到2%的甲状腺癌是甲状腺未分化癌(ATC),它占甲状腺癌死亡[14 - 39%108年]。
未分化甲状腺癌甲状腺癌是最积极的。p53肿瘤抑制基因的突变,导致生产的不活跃的p53蛋白发生在大多数未分化甲状腺癌,而不是在其他甲状腺109年]。β-连环蛋白基因的突变发生在多达65%的甲状腺未分化癌(110年]。有人建议,可能恶化成未分化甲状腺癌分化甲状腺癌,它提出了几种不同的基因突变提供一个早期的生长优势和p53基因突变是最后一步发展的一个未分化癌。描述高度分化的证据来自于研究区域内未分化癌和随之而来的BRAF突变,获得p53突变在第二步111年,112年]。17然而,在一项研究中未分化癌,未发现RET基因重组,为乳头状的进化提供任何证据为未分化甲状腺癌(113年]。
磷脂酰肌醇的催化亚基的体细胞突变激酶(PIK3CA)已确定在大约23%的未分化甲状腺癌(114年]。在未分化甲状腺癌分化良好的组件,PIK3CA基因突变被限制到未分化组件。
未分化甲状腺癌的诊断是难以捉摸的。不是非同寻常,FNA)将反复解释为“未分化癌”,直到一个开放活检提供足够的组织显示的未分化癌。与其他形式的甲状腺癌,未分化是典型的侵略性和无情的。占不到5%的恶性甲状腺癌、未分化甲状腺癌通常是由快速增长预示甲状腺质量与相邻的软骨破坏,神经和肌肉浸润。
陈的et al。115年]在香港最近分析了二,治疗和结果的ATC治疗患者在过去四十年在他们的机构。50个患者呈现biopsy-proven ATC在1966年和2006年之间进行了研究。所有患者通过手术、放疗、化疗或放化疗。远处转移的诊断存在9个病人。结果证实了惨淡的前景在先前的研究指出,与生存中值仅97天,1 -和3年生存率分别为14%和8%。65岁或更年轻,缺乏转移性疾病,手术切除,颈部和辐射是单变量分析与更好的预后相关。细胞毒性化疗并不是与改善生存和令人失望的是,没有看到改变生存的40年的时间研究。这和其他的研究强调需要新的治疗策略对ATC (115年- - - - - -117年]。
2.5.1。ATC的临床表现
甲状腺未分化癌典型的表现在老年人口历史的甲状腺甲状腺肿(118年]。多达20%的患者会有高分化甲状腺癌或共存的历史中出现高分化甲状腺癌甲状腺标本(119年,120年]。患者通常表现为一个快速增长的脖子质量,真正的声带麻痹,或吞咽困难118年]。质量往往存在一个固定的脖子大规模入侵周围的结构。直接侵犯气管和喉会导致声音嘶哑或气道阻塞。随着病变变得更先进,食管入侵会导致吞咽困难。未分化癌可能出现新创或“转换肿瘤”产生的既存的乳头状或滤泡细胞癌。在未分化癌时新创,肿瘤可能进展迅速转移到肺部,肝脏和骨骼在数周内的表现。
2.5.2。ATC的诊断
然而FNA)通常是第一种方法诊断肿瘤的坏死和变性可能发生肿瘤迅速增长其血液供应。FNA愿望可能产生坏死物质。或者,FNA)可以暗示收益率低分化细胞淋巴瘤、未分化甲状腺癌,或者来历不明的低分化癌。流式细胞术有助于排除淋巴瘤,然而免疫组织化学和电镜可能需要确认未分化甲状腺癌的诊断。
2.5.3。ATC的管理
有争议的理想管理未分化癌,很大一部分原因是它的迅速发展和适应不良治疗(121年]。定义的目标管理是至关重要的。治疗范围从多模式治疗的选择,手术切除,减积,放疗、化疗、姑息治疗(118年,122年,123年]。疾病早期疾病,局限于甲状腺,不好对单峰性治疗,然而在最近的一项研究中,调查人员对516年的未分化甲状腺癌患者报告12人口为基础的癌症登记在1973和2000之间。他们发现患者不到60岁intrathyroidal似乎未分化甲状腺癌预后比老extra-thyroidal蔓延全甲状腺切除术后患者和体外放射124年]。长期幸存者很少但是那些幸存下来的疾病,他们通常只有一个小的焦点未分化肿瘤产生在一个先前存在的高分化甲状腺癌(17,125年]。辅助治疗也一直存在争议。标准分次放射治疗没有显著改变了临床课程126年]。Hyperfractionated治疗导致边际改善响应率然而副作用,包括食管炎,可以使人衰弱的127年]。Tennvall各自为政等人报道使用术前超辐射(30 Gy), doxyrubicin,外科切除术术后放疗(46 Gy)紧随其后。他们对这个方案展示了有前景的结果,控制局部复发无病生存率在48%的患者和12% (128年]。在目标包括建立一个先进的疾病,气道,营养的来源,一个可以接受的生活质量。手术是必要的控制或预防气道阻塞或广泛的皮肤溃疡。
2.5.4。ATC的预后
未分化甲状腺癌是一种最积极的人类恶性肿瘤。它与一个几乎一致的快速和致命的临床过程129年]。几项研究已经证实了普遍致命的课程与未分化甲状腺癌有关。患者年龄、性别、肿瘤大小、范围的疾病,白细胞增多,出现急性局部症状,共存的多结节甲状腺肿和分化型甲状腺癌,手术切除,据说和多模式治疗所有影响患者生存根据一些研究[130年,131年]。然而,很少有干预措施,改善了生存。
3所示。的新见解
3.1。新代理在细胞治疗分化型甲状腺癌
Axitinib (ag - 013736)是一个有效的小分子抑制剂的VEGF受体1,2,3。一个手臂多中心研究这部小说的疗效评估在先进的甲状腺癌。六十转移性或不可切除的患者局部晚期甲状腺癌耐火材料或不合适的候选人放射碘治疗,收到axitinib 5毫克的起始剂量口服每日两次。大多数患者分化甲状腺癌,两人未分化癌。有18个部分响应和30个病人有稳定的疾病。中位无进展生存期没有达到平均273天的跟进。治疗耐受良好疲劳是主要的副作用。研究是一个重要的证据原则可溶性VEGF受体水平持续下降,血液中VEGF水平药效学示威活动增加与目标VEGF受体(132年,133年]。
索拉非尼多目标小分子激酶抑制剂,包括VEGF受体和BRAF激酶,也被评估患者的甲状腺癌。19名可转移性、碘耐火材料,乳头状甲状腺癌在索拉非尼的II期临床试验,5名患者取得了部分响应和八与索拉非尼有稳定的疾病。平均响应时间是14.2个月(12 - 15个月)和进展的患者的平均时间为4个月(4天到14.5个月)。Pharmacodymanic索拉非尼治疗前后肿瘤组织的分析(1和2周)两个病人显示减少活跃(下游VEGFR和BRAF)和pAKT (VEGFR的下游)(134年]。索拉非尼目前美国食品和药物管理局批准用于治疗肾细胞癌和肝细胞癌。它有副作用包括脱皮皮疹通常在手中,可以导致胃肠道症状。目前被使用在世界各地的许多试验和许多恶性肿瘤及其在甲状腺癌的治疗作用可能会增加。
二期试验的Gupta-Abramson et al。135年),30例与索拉非尼治疗至少16周400毫克每日两次。七个病人部分响应持续从18岁到84周。16个病人稳定疾病持续从14到89周。十七19(95%)的患者来说,串行甲状腺球蛋白水平可以显示明显和快速反应的甲状腺球蛋白水平平均降低70%。中位数PFS 79周。与其他索拉非尼试验毒性是一致的,尽管一个病人死于肝功能衰竭,可能是治疗相关。
整个临床受益率(部分响应稳定的疾病)的研究是77%,平均PFS 79周,总体可接受的安全性。
amg - 706最后,在第三个抽象的报道在2007年美国临床肿瘤学会年会上,amg - 706,另一个multikinase抑制剂(VEGF / PDGF受体,装备和RET),研究了在二期试验中先进的分化型甲状腺癌患者或甲状腺髓样癌。所有实验对象都接受每日AMG 706,直到疾病进展或不可接受的毒性。分化的结果组平均随访32周会上提出。百分之十二的患者有局部反应,另外69%的稳定的疾病。副作用是可以忍受腹泻和高血压是最常见的严重毒性(11和22%,分别地。)136年]。这三个研究显示兴趣重燃耐火材料管理和甲状腺癌,小分子抑制剂提供的一个最令人兴奋的前景这些患者的治疗。
Cyclo-oxygenase 2 (cox - 2)在许多甲状腺癌是一种酶过表达。抑制这种酶已经被证明可以减少肿瘤动物模型和人类的发展。两个常见的致癌基因在乳头状甲状腺癌,RET / PTC1和RET / PTC 2,诱发COX2的表达。选择性cox - 2抑制剂塞来昔布,广泛使用,因此似乎是一个有吸引力的潜在治疗这种疾病。不幸的是早期研究使用这种药也没能证明其有效的剂量400毫克每天两次(137年]。
吉非替尼(艾瑞莎)是一种酪氨酸激酶抑制剂的表皮生长因子受体(EGFR)。这种受体高表达在正常和恶性的甲状腺组织,并与分化型甲状腺癌预后差。临床前研究建立了体外活性吉非替尼对甲状腺癌。尽管与吉非替尼二期临床试验报道不客观反应RECIST标准的27个耐放射碘甲状腺癌患者,减少肿瘤体积表示在32%的患者中,12%的病人没有一年的治疗后进展的证据。甲状腺球蛋白水平下降到90%在五稳定疾病患者的基线。总生存期是17.5个月的队列(138年,139年]。
3.2。新代理在ATC
一些multikinase抑制剂上面提到的显示提示一些患者登记ATC的活动。另一种抗血管复合,combrestatin A4磷酸(CA4P),进一步在一群患者的ATC计算。与其他血管生成抑制剂如贝伐单抗,对VEGF抗体,或VEGF受体激酶抑制剂,CA4P tubulin-binding血管破坏剂,阻止血液流动通过现有的血管,使肿瘤的营养和氧气。第二阶段的研究与该代理与ATC去年报道18例。虽然没有客观的反应,六名病人疾病稳定,28%没有疾病进展的大于3个月(28,140年]。基于这些结果,国际第三阶段研究计划的评估使用CA4P结合广泛使用的化疗对紫杉醇和卡铂。不可切除的ATC将随机化疗患者有或没有CA4P。这项研究是一项艰巨的任务给的罕见的恶性疾病,并提供一些希望人口患者没有其它有效的治疗方法。
3.3。矿渣MTC新的代理商
矿渣MTC的特点之一是重新安排的协会在转染protooncogene (RET)(图1)。在正常状态,这个基因参与细胞信号,调节蛋白质的生产必不可少的精子发生和发展的自主神经系统和肾脏。遗憾是一种跨膜蛋白,可以激活细胞内的细胞外信号并启动一个复杂的级联反应调节细胞生长。酪氨酸激酶酶位于胞内域的激活这个细胞信号级联。在特定区域的RET基因突变在申请者描述这些发生在零星的和家族性疾病的形式(141年,142年]。这些突变导致了迷人的实验观察纠正基因疗法的治疗策略。ZD6474 (Zactima vandetanib)是一种新型anilinoquinazoline化合物分子量为475道尔顿。之后,它被认为是值得进一步发展展示有效的抑制VEGFR-2酪氨酸激酶在重组酶对VEGFR-3化验以及额外的活动,EGFR和RET酪氨酸激酶。Vandetanib显示优良的选择性为这些激酶与血小板源生长因子受体等相关受体酪氨酸激酶(PDGFR) - b和c - kit (143年- - - - - -145年]。其活动在遗传矿渣MTC已经建立在一个手臂二期研究中,证实了17%和30例未经证实的部分反应率7%,稳定的疾病率为50%。在23个患者降钙素水平有降低至少50%保持4周或更长时间。毒性是可控的,最常见的不良事件是腹泻、皮疹和延长无症状的高职院校学前教育专业。这个试验的令人鼓舞的结果刺激了权责发生制在一个正在进行的国际随机二期试验比较ZD6474安慰剂(146年]。一旦这个试验的结果,作者认为可能会有足够的证据的批准ZD6474治疗转移性或不可切除的矿渣MTC,这种疾病的一个真正的里程碑。
