既往有症状的登革热感染对儿童登革出血热(DHF)的影响

摘要

登革热出血热的发病机制尚不完全理解，但据认为是在二次感染过程中存在抗体增强，这导致严重的登革热出血热（DHF）。因此，患有DHF的患者在过去的情况下应具有症状性登革热感染的记录史。在斯里兰卡科伦坡，科伦坡夫人Ridgeway医院的大学儿科单位进行了回顾性描述性分析研究。所有符合DHF标准的儿童于2018年4月到2018年4月入院的DHF标准被招募进入该研究。相关数据从床头门票收集。最终分析中包含一百八十四所儿童。三十三（17.9％）有过去历史记录的症状性登革热感染，而82.1％没有记录的登革热感染。12名患者有登革热休克综合征，他们以前没有人记录过症状登革热。葡聚糖在临界阶段的96名患者中使用。12（42％）过去有症状的症状性登革热患者需要葡聚糖，而84（54.9％）没有记录的登革热历史的患者需要葡聚糖。 In our clinical observation, we noticed that children with DHF mostly did not have a documented symptomatic prior dengue infection, while those with a documented symptomatic prior infection had a milder subsequent illness. In fact, the majority (82.1%) of patients with DHF did not have documented previous symptomatic dengue infection. It was also observed that the clinical course of subsequent dengue infection was less severe in patients with previously documented symptomatic dengue fever. This finding should be further evaluated in a larger scale study minimizing the all-confounding factors. This fact is more important in selecting recipients for vaccines against the dengue virus, which are supposed to produce immunity against the virus without causing the severe disease.

1.介绍

登革热是最快的蚊子传播病毒感染之一[1和一种重要但被忽视的热带疾病[2]．在登革热流行国家每年发生大约5000万登革兵感染[3.]．亚洲报告了70％以上的登革症感染[4虽然西太平洋地区和拉丁美洲的几个国家是其他主要受影响的地理区域。在全球范围内，登革热的情况大约是1％[5]．但是，未经处理的死亡率可能高达20％[6]．斯里兰卡每年都会爆发大规模登革热[7]．

登革热感染的呈报范围可能包括无症状至登革热、登革出血热及登革休克综合症[8]．登革出血热的发病机制尚不完全清楚，但人们普遍认为在继发感染期间存在抗体依赖增强(ADE)，从而导致登革出血热[9]．ADE在第二次相遇时促进免疫反应此时病毒存在于目标巨噬细胞和单核细胞更有效地触发严重感染并导致DHF的发生[10，11]．

大部分原发性登革兵感染是无症状的[12- - - - - -16]．根据抗体增强的理论，患者在随后对登革热感染的随后攻击时更具症状，而不管登革扬的原发性感染的症状和迹象17- - - - - -19]．在我们的临床观察中，我们注意到大多数登革出血热患者之前没有任何记录在案的有症状的登革热感染，而先前有症状的登革热感染的患者病情较轻。因此，我们假设先前有症状的登革热感染将形成保护性抗体，在随后的感染中对所有血清型登革热都有显著的保护，并可以防止并发症的发展。

此外，根据同样的假设，拟议的现场病变登革船疫苗可以作为未暴露的个体的无症状感染，这可能导致根据我们假设的第一次野生型感染后严重感染的发展。在重组现场衰减的四价Cyd-TDV疫苗（Dengvaxia®，Sanofi Pasteur，法国）的现场测试中观察到这种安全问题，其中2至5岁的亚洲儿童，该疫苗组织开发了需要住院的登革热感染比他们的控制同行。这使制造商推荐9岁以上儿童的疫苗[20.]．因此，本研究的结果可能对选择预防登革热感染的接种对象的标准具有临床价值。

因此，这项回顾性研究旨在评估过去有症状的登革热感染对登革出血热严重程度的影响。

2.方法

斯里兰卡科伦坡大学Ridgeway夫人医院教授儿科设计了一项回顾性描述性研究来评估这些目标。所有2018年4月至2018年9月入院的经客观证实的DHF患者均纳入研究。

回顾性分析了DHF患者的病历，以了解他们是否有任何记录的症状性登革热感染事件。没有关于存在或缺乏先前登革热感染的清晰文件的记录未被考虑分析。DHF的病例定义是基于高烧的存在;由正止血带检验，口服或胃肠道漏血的证据定义的出血表现;致血小阴磁抑制≤100×10⁹/ l;通过超声扫描或胸腔积液或腹膜泄漏检测的毛细血管泄漏的客观证据。

从病历中收集的数据是当前疾病的年龄，性，临床症状，过去感染的证据表现出症状感染，在住院期间开发的并发症，以及液体的要求。

通过父母验证了信息，其中通过通过电话联系他们没有清楚地记录有关先前感染的信息。如果他们通过医疗人员进行诊断，临床或旋转，被认为是过去症状性登革热感染的证据。

DHF的严重程度评估与临床休克的存在和右旋糖酐的需要。该病房根据儿童和青少年DF/DHF管理指南制定了标准管理方案[21]．

使用SPSS V20（SPSS Inc.，Chicago，IL，USA）统计软件包进行分析数据。采取伦理批准（日期：12/01/2018; RED NO.LRH / ERC / 07/18）来自科伦坡夫人Ridgeway医院的伦理审查委员会。在他们招聘到研究之前，从参与儿童的父母获得了知情的书面同意。

结果

综述了在研究期间被诊断为DHF的200名儿童的数据进行了审查。16名儿童由于医疗记录的文件不足，184名儿童的数据提供分析。94（51.1％）是男性儿童，没有性别倾向（ ）。表格1显示研究样本的年龄和性别分布。

所有被包括在DHF中的所有儿童都在DHF中被训练有素的医务官执行的护理点内超声扫描确认。大多数儿童（167,90.7％）的血小板计数小于100×10⁹/L时泄漏相开始。前驱期最常见的症状是呕吐(125,67.9%)、腹痛(121,65.7%)和头痛(112,60.9%)。大多数儿童(136,73.9%)在医院管理期间出现了关键阶段。然而，一些儿童(48例，26.1%)在发病后的06小时至36小时的不同关键阶段出现渗漏。

33例(17.9%)患者既往有记录的症状性登革热史，151名儿童(82.1%)没有记录的登革热史。数字1显示了DHF的儿童前症状和无症状盲肠感染的年龄明智分布。

12名患者表现出登革热休克综合征，但均无登革热感染记录( ）。在临界阶段的96名患者中使用葡聚糖。12（36.4％）患有先前记录的症状性登革热的患者需要葡聚糖，而84（55.6％）没有过去历史记录的症状登革热的患者，在管理层中需要葡聚糖（ ）。

4。讨论

登革出血热的病理生理学仍不清楚，但人们认为它是由来自另一种登革病毒亚型的第二次感染期间抗体依赖增强介导的[2]．从理论上可以假设，随后的登革热病毒感染将比第一次发作更为严重。当前研究的观察结果显示，先前无症状登革热感染比先前有症状感染引起的疾病严重得多，因此表明先前有症状感染的人比先前无症状感染的人具有潜在的免疫相关优势。目前，这一观察结果仅存在少量证据，继发感染的结果可能取决于原发性登革热感染期间产生的免疫反应的性质[22]．

在研究过程中，我们发现所有以休克为特征的登革热高依赖病房的患者之前都没有出现过有症状的登革热感染。它还清楚地表明，在没有既往症状感染史的患者中，需要右旋糖酐进行循环支持的儿童数量较高，尽管它没有显示出统计学意义。没有发现显著相关性的一个原因可能是目前研究的样本量减少。

来自东南亚的先前流行病学研究报告据报道了无症状和明显的登革热感染的负担以及这些感染在第二次遭遇期间严重登革热的因果关系的影响[23]．逆转已经被观察到，其中一次存在更严重的感染可能导致在同一个人的后续登革热遭遇中只能导致较高的感染[24]．流行病学模式和假设病理生理机制支持潜在的免疫相关的有益效果对表观或无症状感染的症状性感染。

目前的研究结果受到宿主(遗传因素、对登革热已有的免疫力)和病毒毒性相关因素(血清型、遗传因素)的混杂影响，以及研究社区登革热传播的性质的限制。虽然我们的研究群体很小，但它清楚地显示了支持有症状感染的保护性免疫理论与无症状感染的两组之间的差异。这是关于登革出血热严重程度的一个重要观察结果，病理生理学可以根据一个人在首次接触登革热后产生的免疫反应的性质来确定。需要进一步的研究来准确理解这种免疫病理生理学的性质。

该研究还提供了进入引入有效的登革热疫苗的过程的见解。尽管在世界大部分地区都有一个重要的健康问题，但没有有效且安全的疫苗，可以提供长期保护迄今为止[21]．开发针对登革热有效疫苗的主要障碍之一是抗体增强和临床显着疾病的潜在风险，随后的感染甚至是第一次感染[25- - - - - -27]．在这种背景下，重要的是，一种有效的疫苗应该触发产生交叉保护中和的异型抗体，而不是触发抗体介导的增强或细胞介导的免疫。

目前，唯一的FDA（食品和药物管理局，美国）批准的登革热疫苗是Dengvaxia（Live Restenate Tetravalent疫苗），它在20个国家注册，登革热是地方性的[28]．虽然登革热疫苗的安全性和免疫原性临床试验[25]显示出类型特异性中和抗体反应优于对照，针对任何登革热血清型的疫苗效力低至中度，表明缺乏交叉保护和登革出血热风险。此外，它易导致更年幼的儿童住院感染登革热，这支持了我们的假设[19]．与无症状登革热感染相比，可以假设疫苗诱导的免疫应答可能具有类似的效果，从而导致随后的登革热中的DHF风险。因此，Dengue疫苗未被FDA批准，以便以前未被任何登革热血清型或血清学状态未知的人批准[29]．需要更强大的研究来了解过去登革热感染和疫苗的动力学和免疫应答，以确保长期异质免疫保护。

5.结论

在目前的研究中，大多数DHF患者(82.1%)以前没有登革热感染的症状发作记录。以前有记录的有症状的登革热患者的病程似乎没有那么严重。这一发现应在更大规模的研究中进一步评估，以减少所有混杂因素。这一事实在选择接种登革热病毒疫苗的人时更为重要，因为这种疫苗应该能产生对病毒的免疫力，而不会导致严重疾病。

数据可用性

支持这项研究结果的数据可从科伦坡Ridgeway夫人儿童医院的医疗记录部门获得，但这些数据的可获得性受到限制，这些数据是在本报告的许可下使用的，因此不能公开获得。然而，提交人可根据合理要求并经斯里兰卡科伦坡Ridgeway夫人儿童医院病历部许可提供数据。

伦理批准

该研究得到了科伦坡夫人Ridgeway医院的道德审查委员会的道德批准。

利益冲突

提交人声明有关本文的出版物没有利益冲突。

作者的贡献

rr设计了研究，监督数据收集，并写了稿件;CJ收集并分析了数据并写了稿件;KD进行了文献调查，分析了数据，并写了稿件;DS，US，WH和RD设计了该研究并收集了数据;PW监督整体研究项目，包括写作稿件。所有作者都阅读并批准了稿件的最终版本。

致谢

作者感谢Ridgeway女士医院院长和医院档案室的工作人员在检索记录方面提供的帮助。

参考

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