免疫学恶性疟原虫塔吉克斯坦共和国儿童的疟疾特征

抽象的

塔吉克斯坦共和国的流行病情况在1990年代恶化，当时从阿富汗涌入的难民导致大量进口疟原虫vivax和恶性疟原虫将疟疾传播到哈特隆地区。2009年，国家疟疾控制规划取得成功，疟疾传播被阻断。背景．本研究的目的是调查热带塔吉克儿童免疫应答机制恶性疟原虫疟疾。材料和方法．我们检查了124名患者恶性疟原虫在2000 - 2007年期间，疟疾在杜尚市和哈特隆地区临床传染病医院住院，6个月的疟疾。在大多数情况下，他们是学龄儿童（56％）。峰值发病率在7月至10月份记录。诊断的验证是基于临床，流行病学数据和血液显微镜的结果。在所有患者中，随着标准，临床和实验室测试，进行了许多免疫状况的指标，包括T-acfunity，血清免疫球蛋白的三个主要类别的含量，循环免疫复合物的水平（CIC），C3补体，以及在传染过程动态中研究的关键血清细胞因子的浓度。发现。患者细胞和体液免疫研究恶性疟原虫疟疾是评估感染严重程度的明显额外标准。细胞因子谱的不平衡是在疾病的严重和复发形式的发育中的重要致病因子，因为形成对寄生抗原的缺陷的免疫应答有助于不良结果。结论。恶性疟原虫疟疾的特点是抑郁细胞和体液免疫力，其程度取决于病理过程的严重程度。

背景

这恶性疟原虫疟疾在塔吉克斯坦共和国注册，唯一在世界卫生组织欧洲地区。1993年新独立塔吉克斯坦的流行病学局势在1993年进一步恶化，当疟疾人群区域的难民涌入阿富汗涌入导致大规模进口疟原虫vivax和恶性疟原虫疟疾疟疾地区疟疾地区，接壤阿富汗。1997年，在疫情的峰值，在该国正式报告了29794例疟疾病例。政府和各种国际组织的大量财务，科学和实际支持在控制疟疾流行病方面发挥了至关重要的作用[1]。卫生系统根据该国行政区而制定。城乡地区的主要医疗保健服务由初级保健中心提供，该中心提供诊断和治疗，治疗和预防措施，免疫，健康教育和母亲健康保护措施。使用稳定疟疾病灶中的各种疫情控制措施：大量毒药施用人口（14天），室内剩余喷雾（IRS），患有硫酰菊酯，幼虫鱼类甘梅菊在面包屑地点，杀虫剂处理的网（ITNS）和人员培训，导致疟疾发病率的快速减少。这恶性疟原虫疟疾患者采用青蒿琥酯+磺胺嘧啶/乙胺嘧啶进行根治性治疗。2000-2008年，100多万人，包括15万名学龄儿童接受了健康教育活动。总共有305名实验室技术人员、1550名医生、流行病学家和昆虫学家从疟疾培训中受益。一些阿富汗保健工作人员在塔吉克斯坦接受了边境地区抗疟疾措施方面的培训。国家控制方案取得了成功，传播了恶性疟原虫在2009年被打断了（图1）[2]。

1．1.疟疾的发病机理

疟疾感染的致病机制与大规模的破坏有关疟原虫，感染红细胞，以及免疫反应的级联发展[3.那4.]。抗原的品种和变异性恶性疟原虫发病机制恶性疟原虫疟疾非常多样化和复杂。更频繁地观察到严重的感染和全身器官病变恶性疟原虫疟疾。免疫调节机制的患者反应的缺陷可能导致疾病复发的发展和寄生症状载体状态[5.-7.]。特别是疟疾发病机制的许多方面仍然仍然明白，特别是儿童的特定免疫力发育的特征，以及与他们相关的疟疾感染和疾病结果的流动。从免疫细胞中，巨噬细胞，T细胞和它们分泌的许多细胞因子显示了最抗疟的活性[8.-12.]。众所周知，细胞介导的免疫仅与体液免疫力合作，并随着补体系统的参与作用。实际上，有关科学文献中儿童疟疾的这些问题和吞噬细胞的这些问题和活性的信息，并且个体零碎研究的结果是高度争议的，仅适用于成年患者。本研究的目的是调查儿童免疫应答机制恶性疟原虫疟疾。

2。材料和方法

我们检查了124名患者恶性疟原虫6个月疟疾6个月的疟疾，在杜尚别市临床传染病医院住院，以及2000 - 2007年期间的哈特隆地区医院。在大多数情况下，他们是学龄儿童（56％）。发病率分析揭示了季节性：峰值发病率为7月至10月。据“塔吉克斯坦共和国疟疾案例管理议定书”，39名患者被诊断出疾病，60-中等形式和25次严重的形式。经过患者的检查后，疾病的光和中度形式分别是（分别为34％和47.6％），主要是由于他们的早期入场。疟疾的临床表现依赖于儿童的年龄：在非常幼儿中，戏剧性的早期症状盛行，消化不良，腹泻和发热，它具有间歇性的性格，没有典型的疟疾阵发性。年龄较大的群体中的疟疾症状与成年人没有大量不同。

诊断的验证是基于临床，流行病学数据和血液显微镜的结果。在所有患者中，随着标准，临床和实验室测试，进行了许多免疫状况的指标，包括T-acfunity，血清免疫球蛋白的三个主要类别的含量，循环免疫复合物的水平（CIC），C3补体，以及在传染性过程的动态（疾病的峰值，早期和恢复期）和恢复的高峰期中进行了关键血清细胞因子的浓度，并取决于疾病的严重程度。

该疾病严重程度的标准是发烧的高度和持续时间，毒害的症状严重程度，其他器官和系统的病变，肝癌血肿和血糖癌的频率和持续时间。评估严重程度恶性疟原虫疟疾，从业人员由世卫组织建议（2006年，2010）和ICD-10（国际疾病分类）为指导，这有区分简单，严重和复杂的疟疾。在包括塔吉克斯坦共和国在内的NIS国家，在分类中恶性疟原虫疟疾，与世界卫生组织的分类唯一不同的是，在不复杂的形式中有两种严重程度:轻(低症状)和中(临床表现为中度中毒综合征、轻度贫血和肝脾肿大);其余符合世卫组织和ICD-10的建议。

对于CD4 +，CD8 +和B淋巴细胞（CD20 +）的定量，使用了公司奥顿（美国）的单克隆抗体的商业试剂盒，并对Cytometerry计数器（FacsaG）进行了测定。通过在凝胶中的径向免疫分子确定补蛋白A，M，G和第三组分的血清水平;在与聚乙二醇的反应中进行血液血清中免疫复合物（CIC）的循环浓度。

使用商业“Procon”公司的测试系统，Saint Petersburg，通过竞争和酶联免疫吸附测定（ELISA）测定PG / mL中的细胞因子。在MultiCan MCC-340“Labsystems”（芬兰）上进行光密度的测量;IFN-G还通过ELISA使用BioSource测试系统（USA）进行测试。

通过使用应用程序包“Statistica 6.0”（Statsoft Inc.，USA）对计算的平均值的绝对值和平均值（M±M）的误差来执行统计分析。根据Mann-Whitney U-Tesk进行绝对值的对比较，其用于比较独立的样品和Wilcoxon T检验的依赖样品。差异在统计学上被认为是p <0.05。

结果

免疫反应动力学的研究恶性疟原虫疟疾揭示了疾病不同时期免疫调节机制的障碍，其严重程度取决于疾病的严重程度。细胞和体液保护因子的研究表明，在温和形式的患者中恶性疟原虫疟疾，疾病所有阶段的细胞免疫指标与对照组的疫苗不同（54,6±8,0％，56,7±8,5和59,1±10,0％）不同，在疾病的峰值中，在早期和晚期回收期间）（p> 0,05），但疾病峰的免疫调节指数（IRI）降低（2.0）。在疾病的早期阶段，低产量的早期抗体（IgM-1,05±0.9与1,8±0.7g / L的1,8±0.7g / L.减少了抗体活性指标（IAA）。IgG的高水平（13,6±0,7对照，对照，P <0.01）和CIC（2,4±0,13 Vs. 0.84±0.04g / L，P <0.001）逐渐降低回收率，但在寄生血液中恢复的晚期阶段仍然明显高于对照水平（0.98±0.04g / l）。在CIC的组成中的热带疟疾的峰值中，免疫球蛋白G占主导地位，显然，与抗原决定因素的更活跃的IgG结合有关恶性疟原虫．这也反映在疾病期间B细胞的绝对含量水平显著增加(30,7±6,0 vs. 13,9±3,5%，p <0,05)，这显然与免疫系统中表达的新抗原刺激B细胞部分有关。在疾病的各个时期血清C3值保持正常。温和型糖尿病患者的细胞免疫和体液免疫动态恶性疟原虫由于寄生虫的抗原短暂刺激免疫系统，疟疾患有生物体的弱免疫重组。显然，在患有温和形式的温和形式后，它与更频繁发生的复发和反复案例相关联恶性疟原虫疟疾（77.3％）。

免疫状态的变化以温和的形式恶性疟原虫疟疾与光形式的显着不同。在死亡的峰值和早期复苏的峰值下观察到最明显的变化：T淋巴细胞的绝对数量分别显着降低（43,1±6,4和49,4±7,0％，而不是66,7±对照，P <0.001）和CD4 +（18,6±5,0和28.1±6.3g / L导向4,7％，P <0.01）。在这些疾病的这些阶段，观察到体内免疫的激活，其在1,8±0.3和1,6±0.58g / L的IgM浓度的显着增加中表达，而不是1,02±对照中0.07克/升，P <0.01和IAA指数为2.4。在CIC的组合物中适度形式的峰值，含有IgM的大尺寸络合物占主导地位。活跃的免疫重组决定了疾病的有利结果，这些疾病的疾病已经证明，没有复发和形成无症状的疾病的形成。

严重的形式恶性疟原虫疟疾的特点是细胞免疫的数量和质量变化几乎相同，在中度流动的情况下，但在危机期间IRI显著减少(1.96 vs . 2.77, p <0.01)。体液免疫指标与健康儿童无差异，提示该类型疾病严重时M和G类抗体的产生较低。在疾病高峰期，CIC显著增加(2,43±0,2 vs. 0,84±0,04 g/l, p <0.001)，在中度形式下，含有IgM的免疫复合物中普遍存在大尺寸的免疫复合物。细胞体液保护因子明显抑制，CIC值高，需要免疫治疗。因此，研究发现，几乎在疾病的所有时期，促炎细胞因子显著增加，在康复后期有降低的趋势，但未达到控制值(p <0,05)(表)1）。

一个例外是IFN-的内容γ：在疾病的峰值中，它被发现在低水平（P <0.05）中，随着恢复期内的价值增加，这是一种主要因素，激活巨噬细胞和促进细胞内病原体的更有效的破坏。调查结果表明，对特定的抗贫血性免疫力进行了大量抑制恶性疟原虫疟疾。研究细胞因子的水平与疾病的严重程度相关:最高的利率被发现严重的热带疟疾,或许是由于单核细胞/巨噬细胞过度活动,负责监管促炎的组件的生产,以及活性自由基的释放。单核细胞-巨噬细胞的参与，接着是整个生物活性物质复合物的积极阐述，导致细胞和循环疾病，可追踪到中度和重度恶性疟原虫疟疾;它可能是严重贫血，脑损伤和非特异性炎症的病理链接之一。在考虑细胞因子在这些或其他干扰的发展中的作用时，必须考虑到它们的生物活性范围的多样性[6.那7.]。众所周知，IFN-γ，天然称为免疫干扰素，还具有抑制红细胞生殖细胞增殖的能力[3.]。特别令人兴趣的是研究由TH2细胞产生的促炎细胞因子拮抗剂-IL-4。这种细胞因子的浓度明显大于疾病所有时期的控制值;最高内容是在峰值期间恶性疟原虫疟疾（P <0.01），表明TH2型免疫调节机制的不平衡。Th2-途径免疫反应的优势决定了疾病早期阶段细胞介导的免疫力的抑制。此外，细胞细胞相互作用的不平衡和免疫调节性能的减少表明刺激自身充足的免疫应答作为对疟疾感染的反应恶性疟原虫．虽然复制了恶性疟原虫疟疾病原体活性必须是干扰素生产的电感，因此由于缺乏对各种刺激的有效免疫应答，包括促炎细胞因子，病原体本身及其代谢产物，它不会发生。这可能导致严重的课程发生严重并发症，并且这些细胞因子的浓度可能是其预测的预测因子。应该注意的是，免疫机制的不平衡短期，并且在恢复期间观察到Th1型免疫应答的统治性是由IFN-诱导的γ生产，以及较低水平的促炎细胞因子加剧心血管和自身免疫过程。增加IL-4的浓度具有补偿性，而不是活跃的逆价症状，以促进细胞因子，其意味着在炎症反应中的稳定性更稳定。这些鉴定的特征在一起表明了免疫细胞因子的过程的复杂性和多样性恶性疟原虫疟疾。

4.讨论

这恶性疟原虫疟疾的特点是抑郁T细胞免疫力，这取决于疟疾感染的严重程度。请注意，疾病的中度和严重形式的T淋巴细胞低水平，T助佣金的显着减少，T抑制剂的相对完整水平，以及体液免疫的抑制。这些变化在疾病的中等形式中最为明显;此外，它们伴随着具有杀伤细胞毒性活性的细胞功能活性的大幅增加。热带疟疾患者细胞和体液免疫的研究是评估感染严重程度的明显额外标准。细胞因子剖面的不平衡恶性疟原虫疟疾是疾病严重和复发形式的发展的重要致病因素，因为形成对寄生抗原的缺陷的免疫应答有助于不良结果。

与此同时，上述免疫状态指标和细胞因子谱在儿童中进行了研究P. Vivax.（平均严重程度-59患者，严重-21）。结果发现，与塔里斯疟疾中的免疫疾病性质相反恶性疟原虫疟疾，是由于IgM的组合物的高水平CIC，与外周血淋巴细胞的绝对数量的降低相结合。免疫反应不及时延长，反映免疫应答的充分性。TERTIAN疟疾的特征在于TH1-途径免疫应答的优势，这有助于最早消除来自身体的受感染的红细胞和病原体以及免疫应答机制的充分性。在恶性疟原虫如上所述，疟疾，免疫反应的Th2-途径在疾病的早期阶段，随着促论期的转换为淋巴细胞反应的Th1-特征（图2-7.）。观察到的TH1 / TH2细胞因子系统的持续失衡恶性疟原虫疟疾是严重，复杂的疾病过程的预测因子，因为形成对寄生抗原的不充分的免疫应答有助于发展不良结果。

患者细胞和体液免疫研究恶性疟原虫疟疾是评估传染过程严重程度的客观额外的标准。

5。结论

恶性疟原虫疟疾的特点是抑郁细胞和体液免疫力，其程度取决于病理过程的严重程度。请注意患有中度和严重形式的T淋巴细胞的低速率，以及T淋巴细胞助剂的显着降低，具有相对稳定的T淋巴细胞 - 抑制剂。疾病中等形式的最明显的变化伴随着具有杀伤细胞毒性活性和体液保护因子的激活的细胞功能活性的显着增加。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求可从相应的作者获得。

利益冲突

提交人声明他们没有关于本文的出版物的利益冲突。

作者的贡献

Nighina M. Khodzhaeva开发了协议的研究并写了一部分稿件。Alla M. Baranova参加了流行病学和临床诊断和数据分析。Anatoly K. Tokmalaev开发了该协议并写了一部分稿件。所有作者均认批准了最终手稿。

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